УДК 612.336

М.А. ХАНАФИНА¹, А.А. КАМАЛОВА^{1, 2}, И.Х. ВАЛЕЕВА¹

 ¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Детская республиканская клиническая больница МЗ РФ, г. Казань

Контактная информация:

Ханафина Марина Алексеевна — аспирант кафедры госпитальной педиатрии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел: +7-986-931-79-46, e-mail: marinaakhan@mail.ru

Поиск высокочувствительных и высокоспецифичных неинвазивных маркеров воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) представляет собой важную задачу в педиатрии. Антитела к интегрину αvβ6 (anti-αvβ6) являются перспективным диагностическим инструментом в ведении пациентов с язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК).

Цель исследования — определить клинико-диагностическую ценность anti-αvβ6-IgG у детей с первично диагностированным ВЗК.

Материал и методы. В исследование были включены 52 ребенка с впервые диагностированным ВЗК (34 ребенка с ЯК и 18 детей с БК). Контрольная группа была сопоставима по полу и возрасту и включала 21 условно-здорового ребенка. Anti-αvβ6-IgG определялись методом конкурентного иммуноферментного анализа ELISA Kit (BlueGene Biotech CO., LTD., Шанхай, Китай) в соответствии с протоколом производителя.

Результаты. Титры anti-αvβ6-IgG были значительно выше у пациентов с ВЗК по сравнению с контрольной группой с диагностической чувствительностью (Se) и специфичностью (Sp) 100 и 86,5% соответственно, р < 0,001. Anti-αvβ6-IgG статистически значимо дифференцировали ЯК и БК с Se 55,6% и Sp 85,3%, р = 0,008. Значения anti-αvβ6-IgG были достоверно выше у детей с более выраженным ректальным кровотечением и абдоминальной болью при ЯК, р < 0,001. Уровень anti-αvβ6-IgG коррелировал со степенью эндоскопической активности как при ЯК (ρ = 0,381, p = 0,004), так и при БК (r_xy = 0,595, p = 0,007) и с гистологической активностью при ЯК (ρ = 0,558. р <0,001).

Выводы. Anti-αvβ6-IgG представляет собой перспективный серологический биомаркер с высокой диагностической ценностью для выявления воспалительных заболеваний кишечника, обладающий высокой чувствительностью и специфичностью при скрининге ВЗК, высокой специфичностью при дифференциации язвенного колита и болезни Крона, а также значимыми корреляциями с клинико-эндоскопической и гистологической активностью язвенного колита.

Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, интегрин, anti-αvβ6-IgG.

 

М.А. KHANAFINA¹, А.А. KAMALOVA^1, 2, I.KH. VALEEVA¹

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²Children’s Republican Clinical Hospital, Kazan

Clinical value of integrin αvβ6 antibodies among children with inflammatory bowel disease

Contact details:

Khanafina M.A, post-graduate student of the Department of Hospital Pediatrics

Address: 49 Butlerov St., 420012 Kazan, Russian Federation, tel.: +7-986-931-79-46, e-mail: marinaakhan@mail.ru

The search for highly sensitive and highly specific noninvasive markers of inflammatory bowel disease (IBD) is an important problem in pediatric practice. Antibodies to αvβ6 integrin are a promising diagnostic tool in the management of patients with ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD).

The purpose — to determine the clinical diagnostic value of anti-αvβ6-IgG in children with newly diagnosed IBD.

Material and methods. The study included 52 children with newly diagnosed IBD (34 patients with UC and 18 children with CD). The control group was comparable by gender and age and included 21 apparently healthy children. Anti-αvβ6-IgG was determined using the competitive ELISA Kit (BlueGene Biotech CO., LTD., Shanghai, China) according to the manufacturer’s protocol.

Results. Anti-αvβ6-IgG titers were significantly higher in IBD patients compared to the control group with diagnostic sensitivity (Se) and specificity (Sp) of 100 and 86.5%, respectively, p < 0.001. Anti-αvβ6-IgG showed statistically significant differentiation of UC and CD with Se 55.6% and Sp 85.3%, p = 0.008. Anti-αvβ6-IgG values were reliably higher in children with more severe rectal bleeding and abdominal pain in UC, p < 0,001. The level of IgG antibodies to αvβ6 integrin correlated with the degree of endoscopic activity in both UC (p = 0.381, p = 0.004) and CD (r_xy = 0.595, p = 0.007), and with the histological activity in UC (p = 0.558. p < 0.001).

Conclusion. Anti-αvβ6-IgG is a promising serological biomarker with high diagnostic value for the detection of inflammatory bowel diseases, possessing high sensitivity and specificity in screening for IBD, high specificity in differentiating ulcerative colitis and Crohn’s disease, as well as significant correlations with the clinical, endoscopic and histological activity in ulcerative colitis.

Key words: inflammatory bowel diseases, ulcerative colitis, integrin, anti-αvβ6-IgG.

 

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) относятся к хроническим заболеваниям желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1, 2]. Распространенность ВЗК стремительно растет с каждым годом и является глобальной проблемой мирового здравоохранения [1–4]. Диагностика ВЗК основывается на совокупности клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных данных [1, 2]. Несмотря на клинические, эндоскопические и морфологические особенности ЯК и БК, нередко в педиатрической практике возникают трудности дифференциации данных заболеваний в связи с частым развитием у детей изолированного поражения толстой кишки при БК, что сопровождается схожей клинической симптоматикой с ЯК, а также неспецифичностью морфологических изменений в дебюте болезни [5–7]. Соответственно, у части пациентов диагноз остается неуточненным или меняется с течением заболевания, что является критичным с точки зрения назначения корректной терапии [2, 3, 8]. Это значительно ухудшает прогноз, повышает частоту рецидивов и необходимость повторных илеоколоноскопий [8]. Исследования последних лет показывают, что сывороточные маркеры являются перспективными биомаркерами ВЗК с точки зрения дифференциальной диагностики, мониторинга активности, прогнозирования течения заболевания и ответа на терапию [1, 3, 5, 9–11]. В настоящее время рутинно оцениваются антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) и антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA). ANCA традиционно считаются специфическими маркерами ЯК, ASCA — БК; поэтому данные показатели применяются в дифференциальной диагностике ВЗК [1]. Среди детей с ЯК положительные уровни ANCA встречаются в среднем в 60–75% случаев [6]. Процент ASCA-положительных детей с БК составляет около 50% [6, 12], при этом почти у 25% пациентов с БК с левосторонним колитом и с симптомами, сходными с ЯК, обнаруживаются повышенные уровни ANCA [5, 7]. По последним данным, ANCA и ASCA обладают низкой чувствительностью и прогностической ценностью и не отражают заживление слизистой оболочки [7–9, 13, 14]. Таким образом, поиск высокочувствительных и специфичных неинвазивных маркеров занимает важное место в исследовании ВЗК, особенно в педиатрической практике.

Этиология ВЗК достоверно не установлена. Одной из ведущих патогенетических теорий является нарушение регуляции иммунных реакций в ответ на экзогенные факторы, что приводит к хроническому рецидивирующему воспалению кишечника [4, 9, 15]. Как ЯК, так и БК характеризуются повреждением эпителиального барьера слизистой оболочки кишечника, в результате которого запускается каскад иммунологических реакций, приводящих к формированию стойкой воспалительной реакции. Учитывая наличие дефектов эпителиального барьера, можно предположить, что аутоантитела, направленные против некоторых молекул клеточной адгезии, могут иметь место в патогенезе ВЗК [9]. Интегрины — крупное семейство белковых гетеродимерных рецепторов клеточной стенки. Всего выделяют 24 различных видов интегринов, различающихся по структуре взаимодействия α- и β-субъединиц [16]. Интегрины участвуют в клеточной передаче сигналов, пролиферации и клеточной адгезии. Из всего семейства выделяют интегрин αvβ6 — он экспрессируется преимущественно в толстой кишке и играет важную роль в поддержании эпителиального барьера [10, 16]. Интегрин αvβ6 связывается с белками внеклеточного матрикса, такими как фибронектин, обеспечивая механическую поддержку, структуру, каркас и целостность тканей [10, 17]. Связывание аутоантител (anti-αvβ6) с интегрином αvβ6 блокирует его взаимодействие с фибронектином, что приводит к нарушению целостности эпителиального барьера и повышению кишечной проницаемости, индуцируя и/или усиливая повреждение слизистой оболочки. Кроме того, продемонстрирована высокая экспрессия интегрина αvβ6 в процессе эпителизации тканей [10], соответственно, anti-αvβ6 могут препятствовать нормальному заживлению поврежденной слизистой. Тем не менее вопрос, является ли образование антител первичным патогенетическим фактором или антитела образуются вторично в условиях деструкции эпителиальных клеток, остается открытым.

Последние исследования у взрослых пациентов показали, что анти-αvβ6-IgG являются перспективными серологическими маркерами язвенного колита [10, 17–19] и отражают как клиническую, так и эндоскопическую тяжесть заболевания [10, 11, 16]. Среди детей с ВЗК подобные исследования не проводились.

Цель исследования — определить клинико-диагностическую ценность anti-αvβ6-IgG у детей с первично диагностированным ВЗК.

Материал и методы

В исследование включены 34 ребенка с впервые диагностированным ЯК: 19 девочек (55,9%), 15 мальчиков (44,1%); Me возраста — 14 лет [11,50; 15,75] и 18 детей с дебютом БК: 8 девочек (44,4%), 10 мальчиков (55,6%); Ме возраста — 15 лет [14,00; 16,75]. Контрольную группу составил 21 условно-здоровый ребенок: 10 девочек (47,6%), 11 мальчиков (52,4%); Ме возраста — 15 лет [13,00; 16,00].

Локализация заболевания устанавливалась в соответствии с Парижской классификацией [8, 18]. Для определения тяжести применялись педиатрический индекс активности БК Pediatric Crohn’s Disease Activity Index (PCDAI) и педиатрический индекс активности язвенного колита Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) [6, 20]. Для оценки эндоскопической активности при ЯК использовался эндоскопический индекс активности ЯК Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS); в случае БК — простая эндоскопическая шкала для БК Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD). Гистологическая активность оценивалась согласно индексам Nancy (при БК и ЯК) и Geboes (при ЯК) [6, 20]. Среди детей с ЯК в дебюте преобладали тотальные формы с минимальной и умеренной эндоскопической активностью. БК в дебюте характеризовалась тяжелым течением у 2/3 детей и преимущественно была представлена воспалительной формой с развитием илеоколита (табл. 1).

Таблица 1. Клинические характеристики пациентов с ВЗК

Table 1. Clinical characteristics of patients with IBD

Критерий	Градации		n	%
Язвенный колит
Клиническая активность	минимальная		13	38,2
	умеренная		18	52,9
	высокая		3	8,8
Локализация	E2 — левосторонний колит		12	35,3
	Е4 — тотальный колит		22	64,7
Эндоскопическая активность	минимальная		23	67,6
	умеренная		9	26,5
	высокая		2	5,9
Болезнь Крона
Клиническая активность	легкая/среднетяжелая		6	33,3
	тяжелая		12	66,7
Локализация	L1 — терминальный илеит		5	27,7
	L3 — илеит и колит		13	72,3
Перианальные проявления			6	33,3
Форма		В1 — воспалительная	15	83,3
		В2 — стриктурирующая	2	11,1
		В3 — пенетрирующая	1	5,6
Эндоскопическая активность		минимальная	8	44,4
		умеренная	10	55,6

Среди внекишечных проявлений у пациентов с ЯК отмечались поражения гепатобилиарной системы (реактивный гепатит, первичный склерозирующий холангит) у 3 детей, суставов (синовиит коленных суставов) — у 1 ребенка, сочетанное поражение суставов и печени — у 2 детей. У детей с БК внекишечные проявления отмечались у 3 детей: поражение суставов (ювенильный спондилоартрит, полиартрит) — у 2 детей и поражение кожи (гангренозная пиодермия) — у 1 ребенка. Хирургическое вмешательство по поводу осложнений заболевания (стеноз илеоцекального угла) перенесли 3 ребенка с БК.

Титры anti-αvβ6-IgG определялись методом конкурентного иммуноферментного анализа ELISA Kit (BlueGene Biotech CO., LTD., Шанхай, Китай) в соответствии с протоколом производителя. Статистический анализ выполнен с использованием программного обеспечения StatTech 4.5.0 (Россия).

Количественные показатели оценивались на нормальность распределения с использованием теста Шапиро — Уилка. Для сравнения групп по количественным признакам применялся U-критерий Манна — Уитни (при ненормальном распределении). Сравнение долей в таблицах сопряженности проводилось по критерию χ². Дискриминационную способность количественных показателей оценивали методом ROC-анализа, а пороговое значение определяли по максимуму индекса Юдена. Статистическая значимость устанавливалась при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Титры anti-αvβ6-IgG были значительно выше у пациентов с ВЗК по сравнению с контрольной группой. Кроме того, среди пациентов с ВЗК anti-αvβ6-IgG дифференцировали ЯК и БК (табл. 2).

Таблица 2. Средние уровни anti-αvβ6-IgG у детей с ВЗК

Table 2. Average levels of anti-αvβ6-IgG in children with IBD

Диагноз	Me anti-αvβ6-IgG, нг/мл	Q1–Q3	р-значение
ВЗК1, n = 52	58,80	37,10–84,22	р1-4 < 0,001 р2-4 < 0,001 р2-3 = 0,008 р3-4 = 0,001
ЯК2, n = 34	65,55	48,85–86,70
БК3, n = 18	37,75	24,77–68,60
Контроль4, n = 21	19,00	14,00–23,70

Выявленные пороговые значения anti-αvβ6-IgG при соответствующих показателях чувствительности (Se) и специфичности (Sp) представлены в табл. 3.

Таблица 3. Диагностические характеристики anti-αvβ6-IgG у детей с ВЗК и контрольной группы

Table 3. Diagnostic characteristic of anti-αvβ6-IgG in children with IBD and the control group

Показатели	Se, %	Sp, %	Пороговое значение, нг/мл	AUC (95% ДИ)
ВЗК и контрольная группа	100	86,5	28,3	0,920 (0,859–0,982)
ЯК и БК	55,6	85,3	39,5	0,725 (0,586–0,863)
ЯК и контрольная группа	91,4	100	34,2	0,965 (0,918–1,000)
БК и контрольная группа	85,7	77,8	24,2	0,810 (0,669–0,950)

Полученные данные в целом сопоставимы с исследованием Kuwada и соавт., в котором Se и Sp anti-αvβ6-IgG при ЯК составила 92,0 и 94,8% соответственно (по сравнению с группой контроля) и исследованием Rydell и соавт., где Se составила 76,3%, а Sp — 79,0% (по сравнению с БК) [10, 11]. Различия в полученных результатах, возможно, можно объяснить спецификой методики и особенностями выборки — вышеперечисленные исследования проводились среди взрослых. Большинство работ подтверждают высокую чувствительность антиинтегриновых антител в диагностике ЯК, однако их специфичность значительно варьирует в случае использования пациентов с БК в качестве группы сравнения [18]. Таким образом, определение anti-αvβ6-IgG может быть полезно при первичной постановке диагноза и при дифференциальной диагностике ВЗК в сложных клинических случаях.

Значения anti-αvβ6-IgG были значительно выше у детей с выраженным ректальным кровотечением (более, чем в 50% количества стула) и абдоминальной болью, что подтверждается прямыми корреляционными связями (ρ = 0,805, ρ = 0,738, р < 0,001, соответственно) (табл. 4).

Таблица 4. Средние уровни anti-αvβ6-IgG у детей с ЯК в зависимости от выраженности ректального кровотечения и абдоминальной боли

Table 4. Average levels of anti-avb6-IgG in children with UC, depending on the severity of rectal bleeding and abdominal pain

Градации	Me anti-αvβ6-IgG, нг/мл	Q1–Q3	р-значение
Нет ректального кровотечения1, n = 5	36,80	24,00–39,50	р1-3 < 0,001 р2-3 = 0,001
Незначительное ректальное кровотечение2, n = 11	49,50	44,75–63,80
Значительное ректальное кровотечение3, n = 18	86,70	76,92–89,12
Нет боли4, n = 4	35,50	31,65–41,88	р4-6 < 0,001 Р5-6 = 0,001
Болью можно пренебречь5, n = 16	55,20	45,12–68,50
Сильная абдоминальная боль6, n = 14	87,00	84,22–89,28

Сравнительный анализ уровня anti-αvβ6-IgG в зависимости от клинических параметров пациентов с БК не выявил значимых различий, что согласуется с результатами исследования Rydell и соавт., проведенном среди взрослых пациентов с БК [10].

Предыдущие исследования показывают высокие титры anti-αvβ6-IgG у пациентов с активным ЯК по сравнению с пациентами в ремиссии [10, 11]. Нам не удалось провести аналогичный анализ, так как нашу выборку составили пациенты с первично диагностированным (активным) ЯК. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, насколько перспективен данный биомаркер для мониторинга рецидивов ЯК у детей.

Мы сравнили диагностическую ценность anti-αvβ6-IgG и традиционных серологических маркеров ВЗК: ANCA и ASCA. Se и Sp ANCA в диагностике ЯК составила 72,2 и 76,5% соответственно (AUC (95% ДИ )= 0,788 (0,666–0,911) p < 0,001) при 94,1 и 100% таковых у anti-αvβ6-IgG. Se и Sp ASCA IgA в диагностике БК составила 77,8 и 85,3% соответственно (AUC 95% ДИ = 0,846 (0,723–0,968) p < 0,001); ASCA IgG — 83,3 и 88,2% (AUC 95% ДИ = 0,888 (0,781–0,995) p < 0,001) при 85,7 и 77,8% таковых у anti-αvβ6-IgG. Таким образом, диагностическая эффективность anti-αvβ6-IgG превосходит таковую у ANCA; при БК — сопоставима с ASCA IgA и IgG, что согласуется с исследованием Livanos и соавт. на взрослых когортах [21]. Следовательно, аnti-αvβ6-IgG способны если не заменить существующие биомаркеры, то как минимум эффективно дополнять неинвазивную диагностику ВЗК [18].

Проведен сравнительный анализ уровня anti-αvβ6-IgG в зависимости от тяжести эндоскопического поражения при ЯК и БК по шкалам UCEIS и SES-CD соответственно. Значения anti-αvβ6-IgG были достоверно выше у пациентов с ЯК с умеренной и высокой эндоскопической активностью, чем у детей с минимальной активностью, что подтверждается выявленной корреляцией (ρ = 0,381, р = 0,004) (табл. 5). В группе БК высокие anti-αvβ6-IgG также были ассоциированы с эндоскопической активностью по шкале SES-CD (r_xy = 0,595, р = 0,009).

Таблица 5. Средние уровни anti-αvβ6-IgG у детей с ВЗК в зависимости от эндоскопической активности

Table 5. Average levels of anti-avb6-IgG in children with IBD depending on endoscopic activity

Диагноз	Градации	Me anti-αvβ6-IgG, нг/мл	Q1–Q3	р-значение
ЯК	Минимальная активность, n = 23	57,10	41,75–79,35	p = 0,004
	Умеренная/высокая активность, n = 11	87,20	71,55–89,60
БК	Минимальная активность, n = 8	25,35	16,93–33,75	p = 0,009
	Умеренная активность, n = 10	77,40	64,30–80,50

Наше исследование демонстрирует, что высокие уровни anti-αvβ6-IgG достоверно связаны с эндоскопической активностью ЯК и БК, что согласуется с результатами, описанными Kuwada и Rydell и соавт. [10, 11, 19]. При оценке взаимосвязи уровней anti-αvβ6-IgG и гистологической активности согласно индексу Geboes при ЯК была отмечена прямая связь заметной тесноты (ρ = 0,558, р < 0,001). Данные результаты косвенно подтверждают, что ингибирование интергина аутоантителами приводит к нарушению целостности слизистой оболочки.

Livanos и соавт. в результатах своего исследования описывают, что высокие значения anti-αvβ6-IgG являются фактором риска для интенсификации терапии и осложненного течения ЯК [21]. Мы оценили, являются ли высокие титры anti-αvβ6-IgG в дебюте ВЗК фактором риска для эскалации терапии. В ходе проспективного наблюдения (средний период с момента постановки диагноза составил 13,5 месяцев [7,75; 21,00]) мы не обнаружили статистически значимой разницы между значениями anti-αvβ6-IgG в зависимости от получаемой терапии у пациентов с ЯК и БК при динамическом наблюдении (табл. 6).

Таблица 6. Средние уровни anti-αvβ6-IgG у детей с ВЗК в зависимости от получаемой терапии в динамике

Table 6. Average levels of anti-avb6-IgG in children with IBD, depending on the therapy received

Терапия	Me anti-αvβ6-IgG, нг/мл	Q1–Q3	р-значение
Язвенный колит
АСК, n = 25	69,5	57,55–81,4	0,516
ГКС/ГИБТ, n = 9	74,8	67,8–82,7	0,651
Болезнь Крона
АСК, n = 6	33,85	14,17–51,77	0,883
ГКС, n = 8	32,16	15,91–40,81	0,838
ГИБТ, n = 4	39,3	21,13–71,93	0,555

Таким образом, в проведенном исследовании высокие показатели anti-αvβ6-IgG не показали себя в качестве предиктора эскалации терапии. Подобные результаты связаны, вероятно, с небольшой выборкой и малым периодом наблюдения. Следовательно, прогностическое значение антител IgG к интегрину αvβ6 требует дальнейших проспективных исследований на более крупных когортах.

Выводы

• Anti-αvβ6-IgG являются перспективными высокочувствительными и высокоспецифичными биомаркерами для скрининга и диагностики ВЗК.
• Anti-αvβ6-IgG обладают высокой специфичностью при дифференциации язвенного колита и болезни Крона, что позволяет их использовать в качестве инструмента дифференциальной диагностики.
• Значения anti-αvβ6-IgG статистически значимо коррелировали с гистологической и эндоскопической активностью язвенного колита и с эндоскопической активностью болезни Крона, что указывает на связь данного маркера с тяжестью воспаления.

Таким образом, anti-αvβ6-IgG представляют собой многофункциональный серологический маркер, потенциально полезный как для диагностики и дифференциальной диагностики ВЗК, так и для неинвазивной оценки активности заболевания, особенно при язвенном колите. Требуются дальнейшие исследования для уточнения прогностической значимости антител к интегрину αvβ6 и определения их роли в мониторинге ответа на терапию и прогнозировании течения заболевания.

Камалова А.А.

https://orcid.org/0000-0002-2957-680X

Ханафина М.А.

https://orcid.org/0009-0009-0814-0773

Валеева И.Х.

https://orcid.org/0000-0003-3707-6511

Литература

1. Авалуева Е.Б., Бакулин И.Г., Скалинская М.И. и др. Иммунологические маркеры сыворотки и плазмы крови в диагностике воспалительных заболеваний кишечника // Терапия, 2022, № 8 (7), С. 44–53. DOI: 18565/therapy.2022.7.44–53
2. Кручинина М.В., Светлова И.О., Осипенко М.Ф. и др. Жирные кислоты мембран эритроцитов и сыворотки крови для дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний кишечника // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2022, № 32 (4), С. 50–67. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-4-50-67
3. Sakurai T., Saruta M. Positioning and Usefulness of Biomarkers in Inflammatory Bowel Disease // Digestion, 2023, V. 1 (104), P. 30–41. DOI: 10.1159/000527846
4. Bu S., Cheng X., Chen M. и др. Ulcerative Colitis: Advances in Pathogenesis, Biomarkers, and Therapeutic Strategies // Pharmgenomics Pers. Med, 2025, V. 5 (18), P. 219–238. DOI: 10.2147/PGPM.S536459
5. Chen P., Zhou G., Lin J. и др. Serum Biomarkers for Inflammatory Bowel Disease // Front. Med. (Lausanne), 2020, № 22, P. 7–123. DOI: 10.3389/fmed.2020.00123
6. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Разумовский А.Ю. и др. Болезнь Крона у детей. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных. 2024. (доступ 22.01.2026), URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/682_2
7. Teixeira B., Gonçalves H.M.R., Martins-Lopes P. Gut Feeling: Biomarkers and Biosensors’ Potential in Revolutionizing Inflammatory Bowel Disease (IBD) Diagnosis and Prognosis-A Comprehensive Review // Biosensors (Basel), 2025, V. 8 (15), P. 513. DOI: 10.3390/bios15080513
8. Mestrovic A., Perkovic N., Bozic D. et al. Precision Medicine in Inflammatory Bowel Disease: A Spotlight on Emerging Molecular Biomarkers // Biomedicines, 2024, V. 7 (12). — P. 1520. DOI: 10.3390/biomedicines12071520
9. Andalucía C., Martínez-Prat L., Bentow C. et al. Clinical Validity of Anti-Proteinase 3 Antibodies in Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Short Meta-Analysis // Diagnostics (Basel), 2023, № 24, P. 3682. DOI: 10.3390/diagnostics13243682
10. Kuwada T., Shiokawa M., Kodama Y. et al. Identification of an Anti-Integrin αvβ6 Autoantibody in Patients with Ulcerative Colitis // Gastroenterology, 2021, V. 7 (160), P. 2383–2394.e21. DOI: 10.1053/j.gastro.2021.02.019
11. Rydell N., Ekoff H., Hellström P.M. et al. Measurement of Serum IgG Anti-Integrin αvβ6 Autoantibodies Is a Promising Tool in the Diagnosis of Ulcerative Colitis // J. Clin. Med, 2022, V. 7 (11), P. 1881. DOI: 10.3390/jcm11071881
12. Zhou W.P., Mu N. et al. Economic burden and factors associated with Crohn’s disease // Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2021, V. 3 (53), P. 555–559. DOI: 10.19723/j.issn.1671-167X.2021.03.019
13. Berger T.D., Lee H.M., Padmanaban L.R. et al. Clinical Features and Outcomes of Paediatric Patients With Isolated Colonic Crohn Disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr, 2022. — V. 2 (74), P. 258–266. DOI: 10.1097/MPG.0000000000003335
14. Yorulmaz E., Adalı G., Yorulmaz H. et al. The Correlation between New Serological Markers and Disease Phenotype and Activation in Inflammatory Bowel Disease // Middle East J. Dig. Dis, 2022, V. 3 (14), P. 294–303. DOI: 10.34172/mejdd.2022.286
15. Hashash J.G., Koutroumpakis F., Anderson A.M. et al. Elevated serum globulin fraction as a biomarker of multiyear disease severity in inflammatory bowel disease // Ann. Gastroenterol, 2022, V. 6 (35), P. 609–617. DOI: 10.20524/aog.2022.0748
16. Yokode M., Shiokawa M., Kawakami H. et al. Anti-integrin αvβ6 autoantibodies are a potential biomarker for ulcerative colitis-like immune checkpoint inhibitor-induced colitis // Br. J. Cancer, 2024, V. 9 (130), P. 1552–1560. DOI: 10.1038/s41416-024-02647-1
17. Yang J., Huang M.M.C., Liang M.M.J. et al. The diagnostic performance of serum αvβ6 autoantibodies for ulcerative colitis: A systematic review and meta-analysis // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol, 2024, V. 4 (48), P. 102. DOI: 10.1016/j.clinre.2024.102317
18. Nisar M., Awan A.R., Ahmad A. et al. Diagnostic accuracy of anti-integrin αvβ6 in ulcerative colitis: a diagnostic meta-analysis // J. Gastroenterol, 2025, № 61, P. 1–15. DOI: 10.1007/s00535-025-02319-8
19. Pertsinidou E., Salomon B., Bergemalm D. et al. Anti-integrin αvβ6 IgG antibody as a diagnostic and prognostic marker in ulcerative colitis: A cross-sectional and longitudinal study defining a specific disease phenotype // J. Crohns. Colitis, 2025, V. 5 (19), P. 62. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjaf062
20. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Разумовский А.Ю. и др. Язвенный колит у детей. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных. 2024 (доступ 22.01.2026), URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/391_3
21. Livanos A.E., Dunn A., Fischer J. et al. Anti-Integrin αvβ6 Autoantibodies Are a Novel Biomarker That Antedate Ulcerative Colitis // Gastroenterology, 2023, V. 4 (164), P. 619–629. DOI: 10.1053/j.gastro.2022.12.04

REFERENCES

1. Avaluyeva E.B., Bakulin I.G., Skalinskaya M.I. et al. Immunological markers of blood serum and plasma in the diagnosis of inflammatory bowel diseases. Terapiya, 2022, no. 8 (7), pp. 44–53 (in Russ.). DOI: 10.18565/therapy.2022.7.44–53
2. Kruchinina M.V., Svetlova I.O., Osipenko M.F. et al. Fatty acids of erythrocyte membranes and blood serum for the differential diagnosis of inflammatory bowel diseases. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2022, no. 32 (4), pp. 50–67 (in Russ.). DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-4-50-67
3. Sakurai T., Saruta M. Positioning and Usefulness of Biomarkers in Inflammatory Bowel Disease. Digestion, 2023, vol. 1 (104), pp. 30–41. DOI: 10.1159/000527846
4. Bu S., Cheng X., Chen M. et al. Ulcerative Colitis: Advances in Pathogenesis, Biomarkers, and Therapeutic Strategies. Pharmgenomics Pers. Med, 2025, vol. 5 (18), pp. 219–238. DOI: 10.2147/PGPM.S536459
5. Chen P., Zhou G., Lin J. et al. Serum Biomarkers for Inflammatory Bowel Disease. Front. Med. (Lausanne), 2020, no. 22, pp. 7–123. DOI: 10.3389/fmed.2020.00123
6. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Razumovskiy A.Yu. et al. Bolezn′ Krona u detey. Federal′nyye klinicheskiye rekomendatsii po vedeniyu bolnykh, 2024 [Crohn’s Disease in Children. Federal Clinical Guidelines for Patient Care, 2024], available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/682_2 (accessed on: 22.01.2026)
7. Teixeira B., Gonçalves H.M.R., Martins-Lopes P. Gut Feeling: Biomarkers and Biosensors’ Potential in Revolutionizing Inflammatory Bowel Disease (IBD) Diagnosis and Prognosis-A Comprehensive Review. Biosensors (Basel), 2025, vol. 8 (15), pp. 513. DOI: 10.3390/bios15080513
8. Mestrovic A., Perkovic N., Bozic D. et al. Precision Medicine in Inflammatory Bowel Disease: A Spotlight on Emerging Molecular Biomarkers. Biomedicines, 2024, vol. 7 (12), p. 1520. DOI: 10.3390/biomedicines12071520
9. Andalucía C., Martínez-Prat L., Bentow C. et al. Clinical Validity of Anti-Proteinase 3 Antibodies in Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Short Meta-Analysis. Diagnostics (Basel), 2023, no. 24, p. 3682. DOI: 10.3390/diagnostics13243682
10. Kuwada T., Shiokawa M., Kodama Y. et al. Identification of an Anti-Integrin αvβ6 Autoantibody in Patients with Ulcerative Colitis. Gastroenterology, 2021, vol. 7 (160), pp. 2383–2394.e21. DOI: 10.1053/j.gastro.2021.02.019
11. Rydell N., Ekoff H., Hellström P.M. et al. Measurement of Serum IgG Anti-Integrin αvβ6 Autoantibodies Is a Promising Tool in the Diagnosis of Ulcerative Colitis. J. Clin. Med, 2022, vol. 7 (11), p. 1881. DOI: 10.3390/jcm11071881
12. Zhou W.P., Mu N. et al. Economic burden and factors associated with Crohn’s disease. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2021, vol. 3 (53), pp. 555–559. DOI: 10.19723/j.issn.1671-167X.2021.03.019
13. Berger T.D., Lee H.M., Padmanaban L.R. et al. Clinical Features and Outcomes of Paediatric Patients With Isolated Colonic Crohn Disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr, 2022, vol. 2 (74), pp. 258–266. DOI: 10.1097/MPG.0000000000003335
14. Yorulmaz E., Adalı G., Yorulmaz H. et al. The Correlation between New Serological Markers and Disease Phenotype and Activation in Inflammatory Bowel Disease. Middle East J. Dig. Dis, 2022, vol. 3 (14), pp. 294–303. DOI: 10.34172/mejdd.2022.286
15. Hashash J.G., Koutroumpakis F., Anderson A.M. et al. Elevated serum globulin fraction as a biomarker of multiyear disease severity in inflammatory bowel disease. Ann. Gastroenterol, 2022, vol. 6 (35), pp. 609–617. DOI: 10.20524/aog.2022.0748
16. Yokode M., Shiokawa M., Kawakami H. et al. Anti-integrin αvβ6 autoantibodies are a potential biomarker for ulcerative colitis-like immune checkpoint inhibitor-induced colitis. Br. J. Cancer, 2024, vol. 9 (130), pp. 1552–1560. DOI: 10.1038/s41416-024-02647-1
17. Yang J., Huang M.M.C., Liang M.M.J. et al. The diagnostic performance of serum αvβ6 autoantibodies for ulcerative colitis: A systematic review and meta-analysis. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol, 2024, vol. 4 (48), p. 102. DOI: 10.1016/j.clinre.2024.102317
18. Nisar M., Awan A.R., Ahmad A. et al. Diagnostic accuracy of anti-integrin αvβ6 in ulcerative colitis: a diagnostic meta-analysis. J. Gastroenterol, 2025, no. 61, pp. 1–15. DOI: 10.1007/s00535-025-02319-8
19. Pertsinidou E., Salomon B., Bergemalm D. et al. Anti-integrin αvβ6 IgG antibody as a diagnostic and prognostic marker in ulcerative colitis: A cross-sectional and longitudinal study defining a specific disease phenotype. J. Crohns. Colitis, 2025, vol. 5 (19), p. 62. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjaf062
20. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Razumovskiy A.Yu. et al. Yazvennyy kolit u detey. Federal′nyye klinicheskiye rekomendatsii po vedeniyu bol′nykh, 2024 [Ulcerative colitis in children. Federal clinical guidelines for patient care. 2024], available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/391_3 (accessed on: 22.01.2026)
21. Livanos A.E., Dunn A., Fischer J. et al. Anti-Integrin αvβ6 Autoantibodies Are a Novel Biomarker That Antedate Ulcerative Colitis. Gastroenterology, 2023, vol. 4 (164), pp. 619–629. DOI: 10.1053/j.gastro.2022.12.04