УДК 616-006.444

Э.Р. САГИТОВА, Д.Ю.РЫЖКОВА, Н.М. АШРАФОВА

Оренбургский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Оренбург

Контактная информация:

Сагитова Эльвира Рафкатовна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры поликлинической терапии

Адрес: 460008, г. Оренбург, п. Ростоши, ул. Сиреневая, д. 3, тел. +7-912-354-53-81, e—mail: sagel.8181@mail.ru

В статье представлен случай Т-клеточного лимфобластного лейкоза (Т-ОЛЛ)  у пациентки в возрасте 54 лет, на фоне которого развился острый миелоидный лейкоз. Приведены основные методы лабораторного обследования. Интенсивная полихимиотерапия Т-ОЛЛ в 50% случаев вызывает длительную ремиссию среди взрослых. Лечение острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза заключается в назначении длительной интенсивной системной химиотерапии и интратекального введения химиопрепаратов. Однако, несмотря на значительные достижения в лечении больных с данной патологией, у 40 % больных возникает рецидив заболевания, а также возрастает риск развития вторичного лейкоза.

Ключевые слова: Т-клеточный лимфобластный лейкоз, клинический случай, острый миелоидный лейкоз, вторичный лейкоз, химиотерапия,переключение фенотипа.

 

E.R. SAGITOVA, D.YU. RYZHKOVA, N.M. ASHRAFOVA

Orenburg State Medical University, Orenburg, Russia

Clinical observation of acute myeloid leukemia in a woman in remission of acute lymphoblastic leukemia

 Contact:

Sagitova E.R. – Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor of the Department of Polyclinic Therapy

Address: 6 Sovetskaya St., 460000 Orenburg, tel. +7 (912) 354-53-81, e-mail: sagel.8181@mail.ru

The article presents a case of T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) in a patient aged 54 years, against which acute myeloid leukemia developed. The main methods of laboratory examination are given. Intensive polychemo-therapy of T-ALL in 50% of cases causes long-term remission in adults. Treatment of acute T-cell lymphoblastic leukemia consists in long-term intensive systemic chemotherapy and intrathecal administration of chemopreparations. However, despite significant achievements in treatment of patients with this pathology, relapse of the disease occurs in 40% of patients and the risk of secondary leukemia development increases.

Key words: T-cell lymphoblastic leukemia, clinical case, acute myeloid leukemia, secondary leukemia, chemotherapy, phenotype switching.

 

Введение. Большинство случаев острого лейкоза (ОЛ) принадлежит лимфоидному или миелоидному типу, которые проявляются типичными особенностями, основанными на морфологических, цитохимических и иммунофенотипических профилях бластных клеток [1].

Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) обусловлены онкогенной трансформацией клеток-предшественниц гемопоэза преимущественно лимфоидной направленности дифференцировки. ОЛЛ может встречаться у лиц любого возраста, при этом 60% ОЛЛ встречается у детей с пиком заболеваемости от 2 до 5 лет, а также у взрослых после 50 лет. На долю острого лимфобластного лейкоза приходится около 20% от острых лейкозов взрослых. Выделяют два варианта ОЛЛ: В-лимфобластный и Т-лимфобластный лейкоз [2].

Острый Т-клеточный лимфобластный лейкоз (Т-ОЛЛ) представляет собой редкое опухолевое заболе­вание системы крови, составляющий 20-25 % от всех острых лейкозов у взрослых [3].

Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) – группа неопластических миелопролиферативных заболеваний, связанные с мутацией в клетке-предшественнице гемопоэза, следствием которой становятся блок дифференцировки и бесконтрольная пролиферация незрелых миелоидных клеток. Заболеваемость ОМЛ в России составляет в среднем 3-5 случаев на 100 тысяч населения в год, однако она резко возрастает до 12-13 прецедентов среди пациентов старше 60 лет. По данным исследовательских групп по изучению ОЛ в ряде регионов России, медиана возраста диагностики ОМЛ составляет 53 года [4].

Вторичный острый миелолейкоз относится к ОМЛ, возникновение которого связано с предшествующими гематологическими нарушениями или с протоколом цитотоксического лечения. Такое состояние может развиться в латентном периоде после терапии первичного лейкоза. Известно, что пациенты с хромосомными аномалиями Т-клеток имеют более высокий риск развития вторичного ОМЛ, в результате лечения алкилирующими препаратами или после терапии ингибиторами топоизомеразы II [5].

Согласно литературным данным частота «вторичного» ОМЛ может достигать15% от всех случаев. С появлением новых видов лечения, таких как моноклональные антитела, таргетные и иммуносупрессивные препараты, структура ОМЛ может претерпевать изменения, поэтому все виды предшествующей терапии должны быть тщательно документированы у каждого пациента [6].

Лечение острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза требует длительной интенсивной системной химиотерапии и интратекального введения химиопрепаратов, что в свою очередь позволяет достичь полной ремиссии заболевания в 56-95 % случаев [7]. При этом показатели пятилетней общей выживаемости у взрослых составляют 56-65 %. Тем не менее, несмотря на значительные достижения в лечении больных Т-ОЛЛ, у 30-40 % больных возникает рецидив заболевания [8].

Причем популяция бластных клеток во время рецидива обычно относится к той же линии дифференцировки (лимфоидной или миелоидной), что и первоначально. Однако иногда возникает смена линейной принадлежности лейкоза, в результате чего бластные клетки в дебюте заболевания отвечают критериям одной линии дифференцировки, а в рецидиве – другой. Чаще всего имеет место переход из ОЛЛ в ОМЛ. Подобная смена линейной принадлежности чаще встречаются у детей. Однако в настоящей статье приведено описание взрослой пациентки с рецидивом ОЛЛ и переключением линейности [9].

Приводим клинический случай.

Пациентка, 54 лет, впервые обратилась к терапевту в поликлинику по месту жительства для прохождения диспансеризации по требованию работодателя. На момент осмотра предъявляла жалобы на слабость, головокружение, немотивированное повышение температуры тела и геморрагии на коже. Была направлена на консультацию к гематологу в связи с изменениями в общем анализе крови (ОАК) от 15.05.2021 г.: 3-х ростковая цитопения, в том числе критическая нейтропения до 0,38×10⁹/л; гемоглобин – 85 г/л, эритроциты – 2,34х10¹²/л, гематокрит – 24,7%, MCV – 105,6, МCH – 36,3, тромбоциты – 163х10⁹/л, лейкоциты – 2,09х10⁹/л, п/я-1%, с/я-2%, нейтрофилы – 3%, лимфоциты – 88%, СОЭ – 94 мм/час.

После дополнительного обследования гематологом был установлен диагноз: Острый лимфобластный лейкоз ТII из ранних Т-клеточных предшественников.

Предрасполагающим фактором развития острого лимфобластного лейкоза могла послужить профессиональная вредность – работа с химическими реагентами, а также наличие антител класса IgG к капсидному антигену вируса Эпштейна-Барр(хронический или перенесенный инфекционный мононуклеоз).

С 20.05.2021 г. пациентка была госпитализирована в гематологическое отделениеООКБ имени В.И. Войнова, где получила курс химиотерапии, которая привела к полной ремиссии (19.10.2021г.).

Результаты лабораторных анализов:

Миелограмма (19.07.2021 г.) – костный мозг содержит сниженное количество ядерных элементов, неравномерно распределен по препарату. 88,5% ядерного состава бластные клетки или атипичные лимфоциты. Реакция на МПО (миелопероксидазу) отрицательная в 100% клеток. Зернистый росток составляет 0,7, лимфоциты 5,7% ядерного состава. Красный росток составляет 3,8%. Мегакариоциты в препаратах единичные, отшнуровка тромбоцитов слабая.

Анализ крови на антитела к капсидному антигену вируса Эпштейна-Барр (20.07.2021 г.): IgG положительный 1:3200, IgM отрицательный.

Результаты иммунофенотипирования костного мозга лаборатории молекулярной биологии, иммунофенотипирования и патоморфологии ГАУЗ СО «ОДКБ» г. Екатеринбург (27.07.2021 г.): исследуемая область – 90,5% бластные клетки; фенотип опухолевых клеток: СD7+іCDЗ+СD2+СD13+СD15+СD45+НLА-DR+СDЗ4+СD117+СD99+, что соответствует ТII-клеточному острому лимфобластному лейкозу СD13+ СD117+СD15+ (ЕТР – лейкоз из ранних Т-клеточных предшественников).

Цитогенетическое исследование (28.07.2021 г.): проанализировано 11 клеток. Количество хромосом 46. В 100% клеток обнаружена транслокация t (2;14) q22; q31 и деления части длинного плеча 5 хромосомы. Перестройка генов TLX3, MLL, IGH не обнаружена. Делеция 6 хромосомы не обнаружена. В 95% клеток по 1 сигналу гена TLX3, что соответствует делеции 5 хромосомы.

1-ый курс индукции ремиссии с17.08.2021г. по 15.09.2021г.

Миелограмма (20.10.2021 г.) – костный мозг содержит увеличенное количество ядерных элементов равномерно распределен по препарату. Бластные клетки – 2,0%; зернистый росток – 66,6%; лимфоциты – 11,4%; красный росток – 22,0%; мегакариоцитарный росток функционирующий, отшнуровка тромбоцитов снижена, признаки дисмегакариоцитопоэза.

2-ой курс полихимиотерапии (ПХТ)–ранняя интенсификация цикл І с 22.10.2021г. по 19.11.2022г.

3-ий курс ПХТ – профилактика поражения ЦНС и промежуточная поддержка с 04.03.2022г. по 10.05.2022г.

4-ый курс ПХТ – поздняя интенсификация с 06.06.2022 г. – 8 недель.

Проточная цитометрия (11.10.2022 г.) – Определение минимальной остаточной болезни (МОБ) методом в лаборатории молекулярной биологии, иммунофенотипирования и патоморфологии ГАУЗ СО «ОДКБ» г. Екатеринбург: количество опухолевых бластов 0,000% от ядросодержащих клеток.

5-ый курс ПХТ– продолжительная поддерживающая терапия (28-дневные циклы до 24 месяцев) с 12.08.2022 г. по октябрь 2023 г.

10.10.2023г. пациентка обратилась к гематологу с целью рестадирования ОЛЛ с жалобами на ухудшение самочувствия, слабость, субфебрильную лихорадку.

Анализ клеток крови и костного мозга на иммунофенотипирование  – исследуемая область бластов 61,5%, фенотип опухолевых клеток соответствует второму острому лейкозу.

Больная была вновь госпитализирована в гематологическое отделение в плановом порядке с лечебной целью для инициации индукционной химиотерапии ИФТ-верифицированного второго острого лейкоза миелоидного варианта на фоне проведения поддерживающей химиотерапии острого лимфобластного лейкоза от 20.05.2021г. С момента верификации ОМЛ терапия ОЛЛ меркаптопурином и метотрексатом была прекращена.

ОАК (11.07.2023 г.): гемоглобин – 142 г/л, эритроциты – 5,03х10⁹/л, MCV – 83,70, MCH – 28,2, тромбоциты – 247, лейкоциты – 7,65, нейтрофилы – 48,0%, лимфоциты – 38,0%; моноциты – 8,0%; эозинофилы – 6,0%.

Миелограмма (11.07.2023 г.): костный мозг содержит уменьшенное количество ядерных элементов. Кроветворение по нормобластическому типу. Мегакариоцитарный росток функционирует слабо, отшнуровка тромбоцитов достаточная, слабые признаки дисмегакариоцитопоэза. Бластные клетки – 3,7%, гранулоцитарный росток – 57,4%, лимфоциты – 15,7%, эритроидный росток – 21,6%.

Проточная цитометрия (11.07.2023 г.) в лаборатории молекулярной биологии, иммунофенотипирования и патоморфологии ГАУЗ СО «ОДКБ» г. Екатеринбург: клеточность образца 42,5х10 9/л, количество проанализированных событий 1.000.000, количество опухолевых клеток 0,000% от ядросодержащих клеток.

Проведена химиотерапия(11.07.2023г.): однократно винкристин 2мг в/в болюсно+физиологический раствор 200 мл – без осложнений; меркаптопурин внутрь ежедневно по 100 мг. Симптоматическая терапия включала введение  препарата итилокт в дозе 600 мг внутривенно (в/в) капельно, цитофлавин в/в и прием эгилока.

Миелограмма(10.10.2023 г.) – костный мозг содержит обычное количество ядерных элементов. Встречается большое количество разрушенных клеток типа «голых ядер». Мегакариоциты в препарате не найдены. Бластные клетки 76,6%. Реакция на МПО отрицательная в 100% клеток; гранулоцитарный росток – 2,2% редуцирован; лимфоциты – 20,2%; эритроидный росток – 1%, редуцирован.

Иммунофенотипирование костного мозга(ИФТ забор 10.10.2023 г.) – исследуемая область бластов 61,5%, фенотип опухолевых клеток соответствует AML (второй острый лейкоз).

24.10.2023 г. пациентка госпитализирована в гематологическое отделение в плановом порядке с лечебной целью для инициации индукционной химиотерапии ИФТ-верифицированного второго острого лейкоза (миелоидный вариант) в ходе проведения поддерживающей химиотерапии по протоколу Larson\CALGB 8811 TII-клеточного острого лимфобластного лейкоза от 20.07.2021.Осложнения основного заболевания: Гематологическая токсичность 4 ст. с 25.08.2021 г по 02.09.2021 г. Энтеропатия средней степени тяжести (парез кишечника от 23.08.2021 г., дисбактериоз). Токсический гепатитумеренной степени активности с 06.09.2021 г. рецидивирующее течение с нарушением белков осинтетической функции в дебюте, с синдромом холестаза от 03.2023г. Фарингомикоз от 09.2021 г. Стероидный сахарный диабет от 02.09.2021 г., компенсация. Анемия хронического заболевания легкой степени от 20.10.2021г., компенсация. Полинейропатия, индуцированная винкристином, средней степени тяжести,  сенсорная форма от 10.2021 г., рецидивирующее течение. Миокардиодистрофия сложного генеза. Впервые возникший пароксизм фибрилляции предсердий, тахисистолическая форма 02.06.2022 г. Сопутствующие заболевания: Жировой стеатогепатит. ЖКБ. Хронический калькулезный холецистит, вне обострения. Хронический билиарнозависимый панкреатит, вне обострения. Хронический пиелонефрит, вне обострения. Киста правой почки. Хроническая лимфовенозная недостаточность, более выраженная справа, компенсация. Первичный остеоартрит коленных суставов, R-стадия 0-1 слева, ФНС I.

В настоящее время назначена следующая терапия в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ОМЛ по протоколу «7+3 – mito +  мидостаурин с 8 по 21 день»:цитарабин по 200мг/м2 = 380 мг/24 часа через дозатор ЛС – 7 дней под контролем лейкоцитов и тромбоцитов; митоксантрон по 10 мг/м2 №3; мидостаурин по 50 мг/2 раза в сутки с 8 по 21 день.27.10.2023 года пациентке была проведена спинномозговая пункция с интратекальным введением 4 мг дексона, 15 мг метотрексата и 30 мг цитарабина.

Состояние больной остается средней степени тяжести с наличием высокого риска дестабилизации в связи с большой опухолевой массой и развитием второго лейкоза. Женщина относится к группе с неблагоприятными прогностическими факторами.

Заключение. Острый лимфобластный лейкоз встречается в любом возрасте с пиком заболеваемости у взрослых после 50 лет. На долю ОЛЛ приходится почти 20% от острых лейкозов. Лечение ОЛЛ включает индукционную, консолидирующую и поддерживающую терапию, которая продолжается не менее 2 лет после установления диагноза. Вероятность достижения полной ремиссии составляет около 90%. Однако у некоторых больных после химиотерапии существует риск развития вторичного лейкоза. Возникновение острого миелоидного лейкоза на фоне ОЛЛ может быть связано либо с гематологическими нарушениями (смена линейной принадлежности лейкоза), либо с применением терапевтических препаратов, включая алкилирующие препараты и ингибиторы топоизомеразы II, либо с лучевой терапией. Помня об этом возможном побочном эффекте схемы лечения, врачи гематологи могут распознать более высокий риск вторичных лейкозов, если в индукционную химиотерапию ОЛЛ включены несколько алкилирующих агентов и ингибиторов топоизомеразы II.

Таким образом, улучшение результатов лечения вторичных лейкозов, в частности острого миелоидного лейкоза, должно продвигаться по пути уменьшения частоты их возникновения за счет рационализации терапии первичной опухоли, направленной на снижение кумулятивной дозы алкилирующих препаратов и ингибиторов топоизомеразы II, а также дальнейшего изучения иммунологических и молекулярно-биологических основ патогенеза лейкозов.

Сагитова Э.Р. 

 https://orcid.org/0000-0001-6492-0824

 Литература

1. Константинова, Т.С. Клинический случай острого лейкоза со смешанным фенотипом / Т.С. Константинова, Н.Н. Малков, Е.А. Партылова // Вестник гематологии. – 2019. — № 15 (3). – С. 29-31.

2. Клинические рекомендации «Острый лимфобластный лейкоз». Ассоциация содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга «Национальное гематологическое общество», Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России». Группа экспертов-разработчиков: Паровичникова Е.Н, Троицкая В.В., Гаврилина О.А. и др. [Электронный ресурс]. – 2020. – Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/05/oll.pdf – 510 с.

3. Васильева, А.Н. Молекулярно-генетические аномалии у больных Т-клеточными острыми лимфобластными лейкозами: обзор литературы / А.Н. Васильева, О.А. Алешина, Б.В. Бидерман, А.Б. Судариков // Онкогематология. – 2022. — № 17 (4). – С. 166-176. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-4-166-176

4. Ольховский, И.А. Молекулярно-генетические нарушения при острых лейкозах как основа разработки диагностических тестов (обзор литературы) / И.А. Ольховский, А.В. Комина, М.А. Столяр, А.С. Горбенко // Лабораторная служба. – 2020. — № 9(4). – С. 26‑45. DOI: 10.17116/labs2020904126

5. Wang, X. Acute myeloidleukemia secondary to acute B lymphoblastic leu-kemia treatedwith maintenance therapy in a child: A case report / X. Wang, D. Ding, Y. Liu // Cancer Reports. – 2022. — №5(11):e1717. DOI: 10.1002/cnr2.

6. Клинические рекомендации «Острые миелоидные лейкозы». Ассоциация содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга «Национальное гематологическое общество», Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России». Группа экспертов-разработчиков: Афанасьев Б.В., Баранова О.Ю., Бондаренко С.Н. и др. [Электронный ресурс]. – 2020. – Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/ostrye_mieloidnye_lejkozy.pdf; 95 с.

7. Гаврилина, О.А. Применение неларабина у взрослых больных с рефрактерным течением/рецидивом острого T-лимфобластного лейкоза/лимфомы: опыт одного центра / О.А. Гаврилина, Е.С. Котова, Е.Н. Паровичникова и др. // Гематология и трансфузиология. – 2019. — № 64 (4). – С. 382-395. DOI: 10.35754/0234-5730-2019-64-4-382-395

8. Marks, D.I. Management of adults with T-cell lymphoblastic leukemia / D.I. Marks, C. Rowntree // Blood. – 2017. -№ 129 (9). – С. 1134-42. DOI: 10.1182/blood-2016-07-692608

9. Зеркаленкова, Е.А. Смена линейной дифференцировки в рецидиве острого лейкоза с перестройкой гена MLL (KMT2A). Обзор литературы и описание случаев / Е.А. Зеркаленкова, О.И. Илларионова, А.Н. Казакова и др. // Онкогематология. – 2016. — № 11 (2). – С. 21-29. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-2-21-29

REFERENCES

1. Konstantinova T.S., Malkov N.N., Partylova E.A. Clinical case of acute leukemia with a mixed phenotype. Vestnik gematologii, 2019, no. 15 (3), pp. 29-31 (in Russ.).
2. Parovichnikova E.N, Troitskaya V.V., Gavrilina O.A. et al. Klinicheskie rekomendatsii “Ostryy limfoblastnyy leykoz”. Assotsiatsiya sodey-stviya razvitiyu gematologii i transplantologii kostnogo mozga «Natsional’noe gematologicheskoe obshchestvo», Obshcherossiyskiy natsional’nyy soyuz «Assotsiatsiya onkologov Rossii». Gruppa ekspertov-razrabotchikov, 2020 [Clinical recommendations “Acute lymphoblastic leukemia”. Association for Promoting the Development of Hematology and Bone Marrow Transplantation «National Hematological Society», All-Russian National Union «Association of Oncologists of Russia». Group of expert developers, 2020], 510 p., available at: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/05/oll.pdf
3. Vasil’eva A.N., Aleshina O.A., Biderman B.V., Sudarikov A.B. Molecular genetic abnormalities in patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia: a review of the literature. Onkogematologiya, 2022, no. 17 (4), pp. 166-176 (in Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-4-166-176
4. Ol’khovskiy I.A., Komina A.V., Stolyar M.A., Gorbenko A.S. Molecular genetic disorders in acute leukemia as the basis for the development of diagnostic tests (literature review). Laboratornaya sluzhba, 2020, no. 9(4), pp. 26‑45 (in Russ.). DOI: 10.17116/labs2020904126
5. Wang X., Ding D., Liu Y. Acute myeloidleukemia secondary to acute B lymphoblastic leu-kemia treat-edwith maintenance therapy in a child: A case report. Cancer Reports, 2022, no. 5(11):e1717 (in Russ.). DOI: 10.1002/cnr2.
6. Afanas’ev B.V., Baranova O.Yu., Bondarenko S.N. et al. Klinicheskie rekomendatsii “Ostrye mieloidnye leykozy”. Assotsiatsiya sodey-stviya razvitiyu gematologii i transplantologii kostnogo mozga «Natsional’noe gematologicheskoe obshchestvo», Obshcherossiyskiy natsional’nyy soyuz «Assotsiatsiya onkologov Rossii». Gruppa ekspertov-razrabotchikov [Clinical guidelines “Acute myeloid leukemia”. Association for Promoting the Development of Hematology and Bone Marrow Transplantation «National Hematological Society», All-Russian National Union «Association of Oncologists of Russia». Group of expert developers], 2020, 95 p., available at: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/ostrye_mieloidnye_lejkozy.pdf
7. Gavrilina O.A., Kotova E.S., Parovichnikova E.N. et al. The use of nelarabine in adult patients with refractory/relapsed acute T-lymphoblastic leukemia/lymphoma: experience from one center. Gematologiya i transfuziologiya, 2019, no. 64 (4), pp. 382-395 (in Russ.). DOI: 10.35754/0234-5730-2019-64-4-382-395
8. Marks D.I., Rowntree C. Management of adults with T-cell lymphoblastic leukemia. Blood, 2017, no. 129 (9), pp. 1134-42. DOI: 10.1182/blood-2016-07-692608
9. Zerkalenkova E.A., Illarionova O.I., Kazakova A.N. et al. Change of linear differentiation in relapsed acute leukemia with rearrangement of the MLL gene (KMT2A). Literature review and case descriptions. Onkogematologiya, 2016, no. 11 (2), pp. 21-29 (in Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-2-21-29