УДК 612.63

 Е.А. ГАФАРОВА¹, О.В. ДАНИЛОВА¹, В.Л. БАРЫШНИКОВА¹, Д.Г. ЛАТЫПОВА²

 ¹Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

²Городская клиническая больница № 2, г. Казань

Контактная информация:

Гафарова Елена Алековна — к.м.н, доцент кафедры акушерства и гинекологии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 36, тел.: +7-917-287-44-28, e—mail: eagafarova1976@mail.ru

 Долгое время диагноз «Муковисцидоз» являлся серьезным препятствием для реализации репродуктивных планов женщины. В случае наступления беременности ее течение всегда сопровождалось серьезными экстрагенитальными и акушерскими осложнениями, препятствующими пролонгированию беременности до доношенных сроков, несмотря на внедрение в практику современной антибиотикотерапии. Постепенно в мире накапливаются данные о безопасности непрерывного применения селективных модуляторов рецепторов муковисцидоза во время беременности, что позволяет с оптимизмом смотреть на планирование и реализацию репродуктивной функции у женщин с муковисцидозом. В статье представлен клинический случай ведения беременности в условиях женской консультации и положительного исхода у женщины с муковисцидозом, получавшей таргетную терапию модуляторами CFTR на протяжении всей беременности.

Ключевые слова: муковисцидоз, беременность, селективные модуляторы CFTR, осложнения беременности, селективные модуляторы рецепторов муковисцидоза.

 

E.A. GAFAROVA¹, O.V. DANILOVA¹, V.L. BARYSHNIKOVA¹, D.G. LATYPOVA² 

¹Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan

²City Clinical Hospital No. 2, Kazan

Clinical case of pregnancy management in a woman with cystic fibrosis on the background of targeted therapy with selective cystic fibrosis receptor modulators

 Contact details:

Gafarova E.A. — PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology

Address: 36 Butlerov St., 420015 Kazan, Russian Federation, tel.: +7-917-287-44-28, e-mail: eagafarova1976@mail.ru

For a long time, cystic fibrosis was a serious obstacle to the implementation of reproductive plans in women. In case of pregnancy, its course was always accompanied by serious extragenital and obstetric complications, preventing the prolongation of pregnancy to full term despite the introduction of modern antibiotic therapy. Gradually, data on the safety of continuous use of selective cystic fibrosis receptor modulators during pregnancy are being accumulated worldwide. This allows an optimistic view at the planning and implementation of reproductive function in women with cystic fibrosis. The article presents a clinical case of pregnancy management in a antenatal clinic and a positive outcome in a woman with cystic fibrosis receiving targeted therapy with CFTR modulators throughout pregnancy.

Key words: cystic fibrosis, pregnancy, pregnancy complications, selective cystic fibrosis receptor modulators.

 

Муковисцидоз (МВ) — частое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, поражающее все системы и органы организма, связано с мутацией в гене МВ, локализованном на 7-й хромосоме. У больных нарушается синтез, структура и функции белка трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR), в результате происходит дегидратация апикальной поверхности секреторного эпителия, секрет становится чрезмерно густым и вязким [1, 2]. Относительно недавно больные с МВ редко доживали до 25–30 лет. С появлением эффективной антибиотикотерапии продолжительность жизни увеличилась, но тяжелый багаж различной экстрагенитальной патологии, не поддающейся адекватной терапии, как правило препятствовал наступлению и вынашиванию беременности. В последнее время в практике стал накапливаться опыт пролонгирования беременности до больших сроков [3–5]. Однако все описанные случаи сопровождались тяжелыми осложнениями со стороны дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, мальабсорбцией, развитием муковисцидоз-зависимого сахарного диабета, что требовало досрочного родоразрешения, в том числе в экстренном порядке. Недавно в практику лечения больных с МВ внедрена таргетная терапия — модуляторы CFTR, которые были одобрены для пациентов с МВ (гомозиготы по F508del класса II, наличие хотя бы одной воротной мутации класса III и мутация IV класса с более легкой формой МВ). Большинство таргетных препаратов, используемых для лечения МВ, считаются безопасными при беременности и лактации, но в мире и Российской Федерации пока имеется недостаточно данных о ведении беременности у больных муковисцидозом на фоне терапии селективными модуляторами рецепторов муковисцидоза.

В июне 2023 г. в ЖК № 8 ГАУЗ «Клиническая больница № 2» г. Казани встала на учет по беременности на сроке 10–11 недель пациентка П., 31 год. Жалоб на момент первой явки нет. Масса тела 47 кг, рост 160 см, ИМТ 18,4 кг/м2. Из анамнеза установлено, что с 6 месяцев жизни страдает муковисцидозом. Наблюдается у профильных специалистов с диагнозом: «Муковисцидоз (F508del/F508del), тяжелое течение, хронический гнойно-обструктивный бронхит. Диффузные бронхоэктазы. Диффузный пневмосклероз. ДН 1-2 ст. инфицирование дыхательных путей синегнойной палочкой. Хронический панкреатит. Хроническая панкреатическая недостаточность. Сахарный диабет муковисцидоз-зависимый, целевой уровень HbA1c до 6,5%. Белково-энергетическая недостаточность. Полипозный риносинусит с полипами носа 2 степени с обеих сторон. Хронический аутоиммунный тиреоидит. Дегенеративная миопия». На протяжении жизни проходила стационарное лечение 1–3 раза в год в специализированных отделениях по поводу осложнений МВ. С 2016 г. из-за развившегося муковисцидоз-зависимого сахарного диабета получает инсулинотерапию, а также коррекцию функции щитовидной железы левотироксином на фоне субклинического гипотиреоза, аутоиммунного тиреоидита. С 2017 по 2023 г. женщина планировала беременность, но безуспешно. В 2021 г. были проведены консилиумы в ведущих акушерско-гинекологических центрах России для решения вопроса о методах преодоления первичного бесплодия и возможности использования ВРТ, вынесено совокупное решение, что проведение стандартной программы ЭКО, вынашивание беременности и роды противопоказаны в связи с экстрагенитальной патологией. Для реализации репродуктивной функции единственным возможным вариантом может быть попытка получения ооцита в естественном цикле, без анестезиологического пособия, оплодотворение ооцита спермой мужа, обязательное предимплантационное генетическое тестирование полученного эмбриона для исключения носительства гена муковисцидоза, перенос эмбриона суррогатной матери. Несмотря на заключение консилиума, пациентка настояла на самостоятельном вынашивании беременности. В рамках подготовки к процедуре ЭКО в 2021 г. была обследована, выявлен правосторонний гидросальпинкс, полип эндометрия, в цитологическом мазке дисплазия шейки матки тяжелой степени (HSIL), ВПЧ 16 типа. В условиях Республиканского клинического онкодиспансера (РКОД) выполнена диатермоконизация шейки матки с выскабливанием цервикального канала. Диагноз: «CIN III coli utery после диатермоэлектроэксцизии. Носитель ВПЧ 16 типа. Киста бартолиновой железы слева. Tis Nx M0 Стадия 0is». Морфологический тип: плоскоклеточный рак in situ. После лечения в РКОД противопоказаний к применению вспомогательных репродуктивных технологий не выявлено. В июле 2022 г. проведено лапароскопическое удаление правой маточной трубы, гистерорезекция полипа эндометрия (данные гистологического исследования не представлены). Обращает внимание, что иммуномодулирующей терапии в связи с выявленной ВПЧ 16 типа на этапе прегравидарной подготовки и перед ЭКО пациентка не получала, несмотря на негативное влияние вирусной инфекции в развитии нарушений репродуктивной функции, таких как хронический эндометрит, бесплодие, невынашивание беременности, повышенный риск самопроизвольных выкидышей, ИЦН, хорионамнионита, преждевременных родов [7]. Основное внимание в период подготовки к беременности уделялось симптоматической терапии экстрагенитальных очагов инфекции. С августа 2022 г. начала таргентую терапию препаратом трикафта (набор таблеток, содержащих ивакафтор, тезакафтор, элаксакафтор — селективные модуляторы белка CFTR), активного в отношении большого количества возможных мутаций гена муковисцидоза, на фоне которой произошло выраженное улучшение соматических показателей: прибавка веса на 8 кг, уменьшение кашля, улучшение респираторных функций, уменьшение потребности в антибиотикотерапии до 1 раза в год. Спустя 4 месяца сочетанного лечения после консультации и обследования в НИИ пульмонологии ФБМА г. Москва отмечены высокие показатели респираторной функции и удовлетворительное клиническое состояние пациентки, в связи с чем получено заключение об отсутствии противопоказаний к вынашиванию беременности. На этом фоне в апреле 2023 г. женщине была проведена процедура ЭКО, криопротокол, беременность наступила. Пренатальный скрининг 1 триместра выявил высокий риск преждевременных родов (1:40). Учитывая срок 12–13 недель, основной диагноз, отягощенный анамнез и высокий риск акушерских и перинатальных осложнений, пренатальный консилиум рекомендовал воздержаться от пролонгирования беременности, но в связи с категорическим отказом женщины от прерывания беременности решено продолжить таргетную терапию трикафта в прежней дозировке в течение всей беременности. Следует отметить, что на фоне приема трикафта во время беременности у пациентки практически полностью купирован кашель с мокротой, не было кровохаркания (до терапии был регулярный), не возникло потребности в системных антибиотиках, отмечено улучшение параметров функции внешнего дыхания (ФВД). Прирост в весе за время таргетной терапии, в том числе после наступления беременности, 15 кг в течение последнего года. На сроке 15 недель по рекомендации эндокринолога была установлена инсулиновая помпа для лучшей коррекции муковисцидоз-зависимого сахарного диабета. Кроме того, на протяжении всей беременности пациентка продолжила симптоматическую терапию, включающую постуральный дренаж, цикл активного дыхания, ЛФК, дыхательную гимнастику, использование флаттеров, дыхательных тренажеров, высококаллорийную диету до 3000 ккал/сут, в том числе за счет гиперкаллорийных смесей (целевая масса тела 55 кг), ингаляции (дорназа альфа, ипратерол / фенотерол, тобрамицин или колистин, будесонид / формотерол), ацетилцистеин, пищеварительные ферменты (микросферический кишечнорастворимый панкреатин), комплексные поливитамины (особенно жирорастворимые витамины А, Е, колекальциферол), фолиевую кислоту, кальция карбонат, препараты железа, урсодезоксихолевую кислоту. С целью профилактики преэклампсии назначена ацетилсалициловая кислота с 16 до 36 недель беременности, а для профилактики преждевременных родов — микронизированный прогестерон с 16 до 34 недели включительно.

Течение беременности не было гладким. Уже с начала первого триместра развилось несколько эпизодов угрозы прерывания беременности с частичной отслойкой хориона и образованием ретрохориальных гематом по данным УЗИ, потребовавших стационарного лечения. При этом анализы крови, мочи, микроскопическое и бактериологическое исследования отделяемого мочеполовых путей оставались в пределах нормы и не вызывали опасений. При очередном микроскопическом исследовании отделяемого мочеполовых путей на сроке 23–24 недели обнаружено повышение количества лейкоцитов в цервикальном канале до 30 в поле зрения при нормальном количестве эпителиальных клеток и палочковой микрофлоре, а по данным УЗИ выявлены признаки истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) (сомкнутая часть ш/м 10 мм, внутренний зев расширен до 16 мм, наружный зев закрыт). Проведена санация половых путей и установка акушерского пессария в условиях стационара. Развившиеся признаки ИЦН, сохраняющиеся признаки цервицита, несмотря на неоднократную санацию разрешенными во время беременности многокомпонентными препаратами местного действия, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (длительное первичное бесплодие, гидросальпинкс, дисплазия шейки матки, ВПЧ 16 типа) свидетельствовали об активности внутриматочной инфекции, протекавшей на фоне муковисцидоза, но недооцененной на этапе прегравидарной подготовки.

На сроке 31 неделя 6 дней по данным УЗИ появились начальные признаки диабетической фетопатии: тенденция к макросомии, небольшой двойной контур вокруг головки и тела плода, многоводие, хотя целевые показатели гликемии сохранялись вплоть до родов. Фетоплацентарный и маточно-плацентарный кровоток не нарушены, КТГ плода в пределах нормы. На сроке 35 недель беременности пульмонологи ФГБУ НИИ пульмонологии ФМБА России разрешили ведение родов через естественные родовые пути с учетом клинической стабильности соматического статуса, включая состояние органов дыхания, бронхолегочного процесса и респираторной функции. В 37 недель 0 дней произошли самопроизвольные срочные роды, осложнившиеся преждевременным разрывом плодных оболочек, разрывом промежности 1 степени. Родилась живая девочка с оценкой 7 баллов по Апгар на 1 минуте и 8 баллов на 5 минуте, массой тела 3160 гр. Исход родов оказался весьма благополучным как для матери, так и для плода. Преждевременный разрыв плодных оболочек стал дополнительным фактом, подтверждающим наличие инфекционно-воспалительного процесса в матке. Диабетическая фетопатия не подтвердилась, что отражает достаточную компенсацию углеводного обмена на фоне установленной во время беременности инсулиновой помпы.

Таким образом, беременность у женщин, страдающих муковисцидозом, безусловно, заслуживает особенного внимания команды врачей — акушеров-гинекологов, терапевтов, пульмонологов, эндокринологов, нужен коллегиальный подход на всех этапах, начиная с подготовки к зачатию и заканчивая родами и послеродовым периодом. Внедрение таргетной терапии модуляторами CFTR задолго до и на протяжении всей беременности в сочетании с симптоматической терапией практически нивелирует проявления муковисцидоза, позволяя пролонгировать беременность до доношенного срока без выраженных соматических проявлений. Особую актуальность у этих больных имеет вовремя недиагностированная инфекционно-воспалительная патология органов репродуктивной системы, в первую очередь хронический эндометрит, в том числе на фоне вирусной инфекции, которая приобретает большое значение в современных условия и зачастую становится главным триггером. Основная задача акушера-гинеколога женской консультации состоит в своевременном и полноценном гинекологическом обследовании женщин, страдающих муковисцидозом, санации таких очагов инфекции на этапе прегравидарной подготовки и во время беременности, что позволит улучшить исход родов даже у женщин с таким тяжелым заболеванием, как муковисцидоз.

Литература

1. Кондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Капранова Н.И., Национальный консенсус (2-е издание). Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. — М.: ООО «Компания БОРГЕС», 2018. — 356 с.
2. Mogayzel P.J., Naureckas E.T., Robinson K.A. Cystic fibrosis pulmonary guidelines // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2013. — V. 187. — P. 680–689.
3. Герасимова А.С., Челбаева Е.А., Демчук Е.А., Тарасеева Г.Н. Впервые диагностированный муковисцидоз у беременной женщины. // Туберкулез и болезни легких. — — T. 97, № 4. — С. 47–51.
4. Тетенева А.В., Чернявская Г.М., Беспалова И.Д., Скороходова Т.В., Кошавцева Ю.И., Радионов Д.И. и др. Клинические особенности течения муковисцидоза на фоне беременности и родов // Бюллетень сибирской медицины. — 2022. — Т. 21, № 4. — С. 205–211.
5. Евстратов А.А., Черемисин А.Е., Аббазов Р.Р., Сабирова Д.Р. Муковисцидоз — многогранная проблема. Обзор литературы и клинические примеры // Практическая медицина. — 2019. — Т. 17, № 6 (ч. 1). — С. 11–14.
6. Shteinberg M., Taylor-Cousar J.L., Durieu I., Cohen-Cymberknoh M. Fertility and pregnancy in cystic fibrosis // Chest. — 2021. — Vl. 160 (6). — P. 2051–2060.
7. Зефирова Т.П., Садыкова Д.А., Дзамуков Р.А., Толибова Г.Х., Гусев В.И., Евсегнеева И.В. Новый взгляд на причины репродуктивных неудач у женщин с хроническим эндометритом // Акушерство и гинекология. — 2024. — № 9. — С. 156–162.

REFERENCES

1. Kondrat’eva E.I., Kashirskaya N.Yu., Kapranova N.I. Natsional’nyy konsensus (2-e izdanie). Mukovistsidoz: opredelenie, diagnosticheskie kriterii, terapiya [National Consensus (2nd edition). Cystic fibrosis: definition, diagnostic criteria, therapy]. Moscow: OOO “Kompaniya BORGES”, 2018. 356 p.
2. Mogayzel P.J., Naureckas E.T., Robinson K.A. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2013, vol. 187, pp. 680–689.
3. Gerasimova A.S., Chelbaeva E.A., Demchuk E.A., Taraseeva G.N. Newly diagnosed cystic fibrosis in a pregnant woman. Tuberkulez i bolezni legkikh, 2019, vol. 97, no. 4, pp. 47–51 (in Russ.).
4. Teteneva A.V., Chernyavskaya G.M., Bespalova I.D., Skorokhodova T.V., Koshavtseva Yu.I., Radionov D.I. et al. Clinical features of the course of cystic fibrosis during pregnancy and childbirth. Byulleten’ sibirskoy meditsiny, 2022, vol. 21, no. 4, pp. 205–211 (in Russ.).
5. Evstratov A.A., Cheremisin A.E., Abbazov R.R., Sabirova D.R. Cystic fibrosis is a multifaceted problem. Literature review and clinical examples. Prakticheskaya meditsina, 2019, vol. 17, no. 6 (part 1), pp. 11–14 (in Russ.).
6. Shteinberg M., Taylor-Cousar J.L., Durieu I., Cohen-Cymberknoh M. Fertility and pregnancy in cystic fibrosis. Chest, 2021, vol. 160 (6), pp. 2051–2060.
7. Zefirova T.P., Sadykova D.A., Dzamukov R.A., Tolibova G.Kh., Gusev V.I., Evsegneeva I.V. A new look at the causes of reproductive failures in women with chronic endometritis. Akusherstvo i ginekologiya, 2024, no. 9, pp. 156–162 (in Russ.).