УДК 578.834.1:616.344-002-031.84

Д.Д. МУХАМЕТОВА¹, Е.С. БОДРЯГИНА¹, А.Х. ОДИНЦОВА², Л.М. КУПКЕНОВА¹, Д.Ф. ШАФИКОВА¹, Б.М. ФОНТЕНЕЛЛЕ¹, Д.И. АБДУЛГАНИЕВА^1, 2

¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

Контактная информация:

Мухаметова Диляра Дамировна — к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7 (843) 237-32-61, e-mail: muhdilyara@gmail.com

В статье представлено описание клинического случая течения новой коронавирусной инфекции у пациентки с БК. Дебют вирусной инфекции произошел на фоне тяжелого обострения БК, что привело к необходимости начала терапии инфликсимабом. Обсуждается сложность ведения пациентов с COVID-19 и с иммуновоспалительными заболеваниями.

Ключевые слова: болезнь Крона, COVID-19, инфликсимаб.

 

D.D. MUKHAMETOVA¹, E.S. BODRYAGINA¹, A.KH. ODINTSOVA², L.M. KUPKENOVA¹, D.F. SHAFIKOVA¹, B.M. FONTENELLE¹, D.I. ABDULGANIEVA^1, 2

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

2Republic Clinical Hospital, Kazan

 Clinical case of infliximab induction in a patient with Crohn’s disease and acute new coronavirus infection

 Contact details:

Mukhametova D.D. — PhD (medicine), Assistant Lecturer of the Department of Hospital Therapy

Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7 (843) 237-32-61, e-mail: muhdilyara@gmail.com

The article presents a clinical case of a new coronavirus infection in a patient with CD. The onset of the viral infection occurred during severe exacerbation of CD, what led to induction of infliximab therapy. The difficulty of managing patients with COVID-19 and immunoinflammatory diseases is discussed.

Key words: Crohn’s disease, COVID-19, infliximab.

 

SARS-CoV-2 — респираторный вирус, распространение которого привело к развитию глобальной пандемии, начавшейся в конце 2019 г. в китайской провинции Хубэй и получившей название «пандемия COVID-19». Данный вирус относится к РНК-содержащим. Основной путь передачи вируса — воздушно-капельный [1].

В патогенезе инфекции основную роль играет связывание S-белка с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 типа (АПФ-2) альвеолярных эпителиальных клеток хозяина. Это приводит к острому развитию респираторных симптомов (кашля, одышки), а также лихорадки, миалгии, слабости, а у части пациентов — к потере обоняния и вкуса.

Помимо поражения легких, вирус также проявляет тропность к рецепторам АПФ-2, расположенным в энтероцитах тонкой кишки, что может приводить также к фекально-оральному пути передачи инфекции и проявляться различными внелегочными симптомами, включая поражение кишечника [2].

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), представляют собой иммуноопосредованное рецидивирующее хроническое воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта. Наличие активного воспалительного процесса у пациентов с ВЗК является фактором риска развития COVID-19. Вероятной причиной высокого риска инфицирования пациентов с активным ВЗК рассматривается повышенная экспрессия колоноцитами рецепторов АПФ-2, обеспечивающая связывание SARS-CoV-2 с клетками-мишенями, являющимися «входными воротами» вируса. Также известно, что на фоне активной вирусной инфекции могут обостряться хронические воспалительные заболевания, в первую очередь за счет гипериммунного ответа и повышения провоспалительных цитокинов, что может привести к цитокиновому шторму [3].

Для индукции и поддержания ремиссии у пациентов с ВЗК, помимо базисной терапии, включающей глюкокортикостероиды, иммуносупрессоры и 5-аминосалициловую кислоту, применяются генно-инженерные биологические препараты, к которым относятся ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α). Данный вид лечения показывает достаточно высокую эффективность в достижении и поддержании ремиссии [4]. В литературе также отмечается определенная эффективность использования ФНО-α (инфликсимаба) при терапии новой коронавирусной инфекции, снижая риск неблагоприятных исходов заболевания [5].

Цель исследования — демонстрация клинического случая использования инфликсимаба для лечения тяжелого течения болезни Крона у пациента с активной COVID-19.

Пациентка М., 28 лет, поступила в гастроэнтерологическое отделение Республиканской клинической больницы (РКБ) г. Казани с жалобами на диарею до 20–30 раз в сутки, с примесью большого количества крови в стуле, сопровождающуюся болями в области ануса во время акта дефекации. Также пациентку беспокоили схваткообразные боли в правой и левой подвздошных областях, лихорадка до 39,0 °С, снижение аппетита и потеря веса на 6 кг за последние 2 недели.

Из анамнеза известно, что у пациентки с детства наблюдались периодические эпизоды диареи, которые контролировались определенным режимом питания. В возрасте 27 лет вновь появилась кишечная симптоматика, которую пациентка связывала с перенесенным стрессом: жидкий стул с примесью крови до 7–8 раз в сутки, боли в животе, повышение температуры до 38,0 ºС. Пациентка принимала противодиарейные препараты без клинического эффекта.

Через четыре недели после появления симптомов была проведена ректороманоскопия, на основании которой был выставлен диагноз язвенного колита. Пациентке была начата терапия месалазином в дозе 2,4 г/сут. На фоне лечения общее состояние пациентки улучшилось, нормализовался стул, купировались боли в животе. Через 4 месяца пациентка самостоятельно прекратила терапию, что привело к обострению заболевания, возобновлению симптомов, а также присоединились боли в суставах кистей.

В связи с этим пациентка была госпитализирована в отделение гастроэнтерологии РКБ, проведена колоноскопия, на которой выявлено поражение толстой кишки и терминального отдела подвздошной кишки, гистологическое исследование выявило наличие гранулем. На основании полученных данных диагноз язвенного колита был изменен на диагноз «Болезнь Крона, илеоколит, воспалительная стадия, с внекишечными проявлениями (артралгии)».

Пациентке был назначен преднизолон 50 мг/сут., на фоне данной терапии ее состояние ухудшилось: стул участился до 30 раз в сутки, повысилась температура тела до 39,0 ^ºС, появились тошнота, рвота. Была увеличена доза преднизолона до 60 мг/сут., добавлен азатиоприн 100 мг/сут. Однако несмотря на терапию, диарея с кровью и лихорадка сохранялись. Повторная ректоскопия выявила выраженное воспаление прямой кишки.

Тяжелое течение болезни Крона, молодой возраст и гормонорезистентность явились основанием к назначению инфликсимаба (ингибитор ФНО-α). В процессе подготовки к началу данной терапии у пациентки появились респираторные симптомы — сухой кашель, потеря обоняния и вкуса. Выполнен мазок из носоглотки, на основании положительного результата был верифицирован диагноз новой коронавирусной инфекции. Пациентка была переведена во временный инфекционный госпиталь РКБ.

Была выполнена компьютерная томография легких высокого разрешения (КТВР). Выявлена двусторонняя полисегментарная пневмония (рис. 1). При физическом осмотре пульс составил 80 уд/мин, артериальное давление — 116/74 мм рт. ст., Sp02 — 99%.

Рисунок 1. КТВР легких пациентки М. в первый день болезни. В нижней доле правого легкого полиморфный участок «матового стекла» объемом до 2%

Figure 1. HRCT of lungs of patient M. on the first day of the disease. A polymorphic «frosted glass» spot up to 2% in the lower lobe of the right lung

Лабораторно выявлена анемия (гемоглобин — 74 г/л, эритроциты — 2,79*10¹²/л), лейкоцитоз, повышение С-реактивного белка и фибриногена (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика лабораторных показателей пациентки М.

Figure 2. Dynamics of laboratory indicators of patient M.

Начато лечение эноксапарином натрия, ремдесивиром, барицитинибом, преднизолоном, проведено переливание эритроцитарной массы.

В течение двух дней после госпитализации сохранялась диарея до 20 раз в сутки с кровью, лихорадка, боли в животе, выраженная слабость. В связи с тяжелым течением болезни Крона было принято решение о проведении индукции инфликсимабом внутривенно в дозе 300 мг. Через три дня после введения инфликсимаба стул был 3 раза в сутки без патологических примесей, кашицеобразный, лихорадка была купирована.

На фоне введения ФНО-α отмечалась также положительная динамика течения COVID-19, купировалась дыхательная недостаточность и произошла КТ-верифицированная регрессия пневмонии (рис. 3).

Рисунок 3. КТВР легких пациентки М. в динамике на 8-й день болезни. Положительная динамика в виде уменьшения объема и интенсивности фокуса в нижней доле правого легкого

Figure 3. HRCT of lungs of patient M. on the 8^th day of the disease. positive dynamics expressed in decreased volume and intensity of the focus in the lower lobe of the right lung

Пациентка была выписана из временного инфекционного госпиталя РКБ после успешного излечения коронавирусной инфекции. Симптомы при выписке: стул до 7 раз в сутки, кашицеобразный, из них 3 раза ночью, с примесью крови около 1 чайной ложки, невыраженные боли в околопупочной области, боли в коленных суставах.

Терапия инфликсимабом была продолжена, после полной индукции по схеме 0-2-6 клинические симптомы — стул 6 раз в сутки, временами со сгустками крови. В данный момент пациентка находится на поддерживающей терапии инфликсимабом, достигнута клиническая ремиссия.

Обсуждение

Согласно данным литературы, к факторам риска тяжелого течения COVID-19 у пациентов с БК относят возраст старше 55 лет, прием системных ГКС, клинически активное ВЗК и коморбидность ≥ 1 [3]. Sperger J. и соавт. (2021) показали, что применение биологической терапии было связано с более низким риском неблагоприятных исходов COVID-19 [6], более легким течением инфекции у пациентов c ВЗК, находящихся на поддерживающей терапии инфликсимабом [7]. Также монотерапия ингибиторами ФНО-α была связана с более низким риском госпитализации или смерти, связанной с COVID-19, среди пациентов с БК [6, 8]. При этом отмена поддерживающей терапии инфликсимабом может привести к обострению ВЗК [9].

В литературе описаны случаи применения инфликсимаба для лечения COVID-19, при этом течение инфекции характеризовалось легкой тяжестью и низкой частотой летальных исходов [10]. Также имеются данные о применении инфликсимаба с целью индукции ремиссии язвенного колита у пациентки, находящейся в дебюте коронавирусной инфекции [11].

Данный клинический случай демонстрирует наличие нескольких факторов риска развития тяжелого течения COVID-19: на момент начала инфекции SARS-CoV-2 пациентка находилась на терапии преднизолоном в дозировке 60 мг/сут. и азатиоприном 100 мг/сут., у нее имелась тяжелая атака БК. Применение инфликсимаба было обосновано в первую очередь тяжестью БК, при этом на фоне биологической терапии также наблюдались регрессия поражения легких, быстрый положительный клинический ответ.

Таким образом, наблюдалась эффективность терапии ингибитором ФНО-α как в индукции ремиссии БК, так и в разрешении симптомов COVID-19.

Мухаметова Д.Д.

https://orcid.org/0000-0003-2102-0142.

Бодрягина Е.С.

https://orcid.org/0000-0002-9120-3588

Одинцова А.Х.

https://orcid.org/0000-0002-7148-8862.

Купкенова Л.М.

https://orcid.org/0000-0003-2874-9462.

Шафикова Д.Ф.

https://orcid.org/0000-0002-7366-9608.

Фонтенелле Б.М.

https://orcid.org/0000-0002-3120-8475

Абдулганиева Д.И.

https://orcid.org/0000-0001-7069-2725.

Литература

1. Aysha H.A., Ralley E.P., Clarissa A.R. et al. Review article: prevention, diagnosis and management of COVID‐19 in the IBD patient // Aliment Pharmacol Ther. — 2020 Jul. — Vol. 52 (1). — P. 54–72. DOI: 10.1111/apt.15779
2. Wu Y., Guo C., Tang L. et al. Prolonged presence of SARS-CoV-2 viral RNA in faecal samples // Lancet Gastroenterol Hepatol. — 2020 May. — Vol. 5 (5). — P. 434–435. DOI: 10.1016/S2468-1253(20)30083-2
3. Wetwittayakhlang P., Albader F., Golovics P.A., Hahn G.D., Bessissow T., Bitton A., Afif W., Wild G., Lakatos P.L. Clinical Outcomes of COVID-19 and Impact on Disease Course in Patients with Inflammatory Bowel Disease // Can J Gastroenterol Hepatol. — 2021 Nov 30. — Vol. 2021. 7591141. DOI: 10.1155/2021/7591141
4. Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Крона у взрослых (проект) // Колопроктология. — 2020. — № 19 (2). — С.8–38. DOI: 10.33878/2073-7556-2020-19-2-8-38
5. Abdullah A., Neurath M.F., Atreya R. Mild COVID-19 Symptoms in an Infliximab-Treated Ulcerative Colitis Patient: Can Ongoing Anti-TNF Therapy Protect against the Viral Hyperinflammatory Response and Avoid Aggravated Outcomes? // Visc Med. — 2020. — Vol. 36. — P. 338–342. DOI: 10.1159/000508740
6. Sperger J., Shah K.S., Lu M., Zhang X., Ungaro R.C., Brenner E.J., Agrawal M., Colombel J.F., Kappelman M.D., Kosorok M.R. Development and validation of multivariable prediction models for adverse COVID-19 outcomes in patients with IBD // BMJ Open. — 2021 Nov 12. — Vol. 11 (11). — P. e049740. DOI: 10.1136/bmjopen-2021-049740
7. Abdullah A., Neurath M.F., Atreya R. Mild COVID-19 Symptoms in an Infliximab-Treated Ulcerative Colitis Patient: Can Ongoing Anti-TNF Therapy Protect against the Viral Hyperinflammatory Response and Avoid Aggravated Outcomes? // Visc Med. — 2020 Aug. — Vol. 36 (4). — P. 338–342. DOI: 10.1159/000508740
8. Segal J.P., Moss A.C. Implications of recurrent SARS-CoV-2 outbreaks for IBD management // Frontline Gastroenterol. — 2020 Jun 24. — Vol. 12 (4). — P. 316–321. DOI: 10.1136/flgastro-2020-101531
9. Guo H., Tang J., Huang Z., Li B., Yang Q., Chao K., Gao X. P532 Delay of maintenance infliximab increases the risk of relapse in Crohn’s disease during the COVID-19 pandemic // J Crohns Colitis. — 2021 May 27. — Vol. 15 (Suppl 1). — P. S507. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab076.654
10. Melong Pianta Taleng C.M., Lauper K., Gilbert B., Cunningham T., Guemara R., Brulhart L., Dan D., Courvoisier D., Finckh A. Incidence of COVID-19 in patients treated with infliximab compared with patients treated with rituximab // RMD Open. — 2021 Dec. — Vol. 7 (3). — P. e001711. DOI: 10.1136/rmdopen-2021-001711
11. Alhalabi M., Eddin K.A., Ali F., Abbas A. SARS-CoV-2 (COVID-19) pneumonia patient treated with two doses of infliximab within 2 weeks for acute severe ulcerative colitis: A case report // Medicine (Baltimore). — 2022 Jan 28. — Vol. 101 (4). — P. e28722. DOI: 10.1097/MD.0000000000028722

REFERENCES

1. Aysha H.A., Ralley E.P., Clarissa A.R. et al. Review article: prevention, diagnosis and management of COVID‐19 in the IBD patient. Aliment Pharmacol Ther, 2020, Jul, vol. 52 (1), pp. 54–72. DOI: 10.1111/apt.15779
2. Wu Y., Guo C., Tang L. et al. Prolonged presence of SARS-CoV-2 viral RNA in faecal samples. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2020, May, vol. 5 (5), pp. 434–435. DOI: 10.1016/S2468-1253(20)30083-2
3. Wetwittayakhlang P., Albader F., Golovics P.A., Hahn G.D., Bessissow T., Bitton A., Afif W., Wild G., Lakatos P.L. Clinical Outcomes of COVID-19 and Impact on Disease Course in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Can J Gastroenterol Hepatol, 2021, Nov 30, vol. 2021. 7591141. DOI: 10.1155/2021/7591141
4. Clinical reference to diagnostics and the knowledge of the crown and foreign (Project). Koloproktologiya, 2020, no. 19 (2), pp. 8–38 (in Russ.). DOI: 10.33878/2073-7556-2020-19-2-8-38
5. Abdullah A., Neurath M.F., Atreya R. Mild COVID-19 Symptoms in an Infliximab-Treated Ulcerative Colitis Patient: Can Ongoing Anti-TNF Therapy Protect against the Viral Hyperinflammatory Response and Avoid Aggravated Outcomes? Visc Med, 2020, vol. 36, pp. 338–342. DOI: 10.1159/000508740
6. Sperger J., Shah K.S., Lu M., Zhang X., Ungaro R.C., Brenner E.J., Agrawal M., Colombel J.F., Kappelman M.D., Kosorok M.R. Development and validation of multivariable prediction models for adverse COVID-19 outcomes in patients with IBD. BMJ Open, 2021, Nov 12, vol. 11 (11), p. e049740. DOI: 10.1136/bmjopen-2021-049740
7. Abdullah A., Neurath M.F., Atreya R. Mild COVID-19 Symptoms in an Infliximab-Treated Ulcerative Colitis Patient: Can Ongoing Anti-TNF Therapy Protect against the Viral Hyperinflammatory Response and Avoid Aggravated Outcomes? Visc Med, 2020, Aug, vol. 36 (4), pp. 338–342. DOI: 10.1159/000508740
8. Segal J.P., Moss A.C. Implications of recurrent SARS-CoV-2 outbreaks for IBD management. Frontline Gastroenterol, 2020, Jun 24, vol. 12 (4), pp. 316–321. DOI: 10.1136/flgastro-2020-101531
9. Guo H., Tang J., Huang Z., Li B., Yang Q., Chao K., Gao X. P532 Delay of maintenance infliximab increases the risk of relapse in Crohn’s disease during the COVID-19 pandemic. J Crohns Colitis, 2021, May 27, vol. 15 (Suppl 1), p. S507. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab076.654
10. Melong Pianta Taleng C.M., Lauper K., Gilbert B., Cunningham T., Guemara R., Brulhart L., Dan D., Courvoisier D., Finckh A. Incidence of COVID-19 in patients treated with infliximab compared with patients treated with rituximab. RMD Open, 2021, Dec, vol. 7 (3), p. e001711. DOI: 10.1136/rmdopen-2021-001711
11. Alhalabi M., Eddin K.A., Ali F., Abbas A. SARS-CoV-2 (COVID-19) pneumonia patient treated with two doses of infliximab within 2 weeks for acute severe ulcerative colitis: A case report. Medicine (Baltimore), 2022, Jan 28, vol. 101 (4), p. e28722. DOI: 10.1097/MD.0000000000028722