УДК 612.33

Г.А. ГАРИНА¹, А.А. КАМАЛОВА^1, 2, И.Х. ВАЛЕЕВА¹, Г.М. ЯКУПОВА³, А.Р. ХАБИБУЛЛИНА²

 ¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

³Республиканская детская клиническая больница МЗ РБ, г. Уфа

Контактная информация:

Гарина Галина Алексеевна — аспирант кафедры госпитальной педиатрии

Адрес: г. Казань, ул. Бутлерова 49, тел.: +7-987-008-38-69, e-mail: galinagalina.gala@yandex.ru

 

Определение фекального кальгранулина является потенциальной альтернативой илеоколоноскопии при диагностике и мониторинге воспалительных заболеваний кишечника.

Цель исследования — изучить диагностическое значение фекального кальгранулина при болезни Крона и язвенном колите у детей.

Материал и методы. В исследование включены 118 больных с воспалительными заболеваниями кишечника и 30 условно здоровых детей. Средний возраст составил 14 лет (Q1–Q3 — 11–16). У всех детей определяли уровни фекального кальгранулина и кальпротектина методом ИФА (Cloud—clone Corp., США, единица измерения — пг/мл) в зависимости от показателей клинической, лабораторной, эндоскопической и гистологической активности заболевания.

Результаты. Показатели кальгранулина были статистически значимо выше при язвенном колите и болезни Крона, чем у детей из группы контроля. При сопоставлении концентрации кальгранулина в зависимости от клинической активности болезни Крона выявлено, что уровень биомаркера в активную стадию выше (Me — 275,40; Q1–Q3 — 217,91–413,87 пг/мл), чем в неактивную (Me — 67,36; 54,68–89,08 пг/мл), p ˂ 0,05. Также уровень кальгранулина был выше при эндоскопически активной форме БК (Me — 364,11; Q1–Q3 — 215,77–510,19 пг/мл), чем в эндоскопическую ремиссию (Me — 49,16; Q1–Q3 — 44,89–54,14пг/мл), p ˂ 0,05. Корреляционный анализ концентрации кальгранулина с лабораторными показателями не обнаружил статистически значимых связей.

Ключевые слова: кальгранулин, дети, воспалительные заболевания кишечника.

  

G.A. GARINA¹, A.A. KAMALOVA^1, 2, I.KH. VALEEVA¹, G.M. YAKUPOVA³, A.R. KHABIBULLINA²

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²Children’s Republican Clinical Hospital, Kazan

³Republican Children’s Clinical Hospital, Ufa

 Calgranulin (S100A12) in diagnosing inflammatory bowel diseases in children

 Contact details:

Garina G.A. — post-graduate student of the Department оf Hospital Pediatrics

Address: 49 Butlerov St., 420012 Kazan, Russian Federation, tel.: +7-987-008-38-69, e-mail: galinagalina.gala@yandex.ru

Determination of fecal calgranulin is a potential alternative to ileocolonoscopy in diagnosing and monitoring inflammatory bowel diseases (IBD).

The purpose was to study the diagnostic value of fecal calgranulin in Crohn’s disease and ulcerative colitis in children.

Material and methods. The study included 118 patients with inflammatory bowel diseases (IBD) and 30 conditionally healthy children. The average age was 14 years (Q1–Q3 — 11–16). In all children, the level of fecal calgranulin and calprotectin was determined by ELISA (Cloud-clone Corp., USA, unit of measurement — pg/ml), depending on the indicators of clinical, laboratory, endoscopic and histological activity of the disease.

Results. Calgranulin levels were statistically significantly higher in ulcerative colitis and Crohn’s disease than in children from the control group. When comparing the calgranulin concentration depending on the clinical activity of Crohn’s disease, it was found that the biomarker level was higher in the active stage (Me — 275.40; Q1–Q3 — 217.91–413.87 pg/ml) than in the inactive stage (Me — 67.36; 54.68–89.08 pg/ml), p ˂ 0.05. Also, the calgranulin level was higher in the endoscopically active form of Crohn’s disease (Me — 364.11; Q1–Q3 — 215.77–510.1 pg/ml) than in endoscopic remission (Me — 49.16; Q1–Q3 — 44.89–54.14 pg/ml), p ˂ 0.05. Correlation analysis of calgranulin concentration with laboratory parameters did not reveal statistically significant relationships.

Key words: calgranulin, children, inflammatory bowel diseases.

 

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) включают болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) [1]. ВЗК отличаются хроническим рецидивирующим течением. Эндоскопические методы обычно не используются для мониторинга заболевания в детском возрасте из-за их инвазивности и стоимости. В последнее время изучается диагностическое значение фекальных биомаркеров в мониторинге и прогнозировании рецидива ВЗК [2].

Фекальные биомаркеры привлекли большое внимание благодаря своей неинвазивности и экономической эффективности. Фекальные маркеры, используемые при ВЗК, являются биопродуктами, образующимися в результате воспалительных реакций в слизистой оболочке кишечника. Фекальный кальпротектин (ФКП) является наиболее изученным, однако он не лишен недостатков. Так, например, ФКП не обладает достаточной специфичностью и чувствительностью для прогнозирования рецидива ЯК и БК, что делает невозможным его использование в качестве альтернативы колоноскопии [3]. Также ФКП показывает относительно низкую эффективность при диагностике ВЗК, особенно при БК тонкокишечной локализации [4]. В связи с этим продолжается поиск фекальных биомаркеров, превышающих кальпротектин по своей эффективности. Одним из таких является кальгранулин. Так, например, в метаанализе B. Witarto кальгранулин показал себя как неинвазивный инструмент для диагностики рецидива ВЗК у детей с выдающейся точностью (специфичность 97%, AUC = 0,99) [5]. При сравнении фекального кальгранулина с кальпротектином были получены значительно более высокие показатели специфичности для прогнозирования рецидива ВЗК при отсутствии различий в чувствительности (специфичность 97% против 68,2%, AUC 0,99 против 0,95) [6].

В статье представлены результаты исследования фекального кальгранулина в качестве вспомогательного инструмента в диагностике ВЗК, его связи с показателями клинической, лабораторной, эндоскопической и гистологической активности заболевания.

Цель исследования — изучить диагностическое значение фекального кальгранулина при болезни Крона и язвенном колите у детей.

Материал и методы

С декабря 2022 г. по январь 2024 г. на базе Детской республиканской клинической больницы г. Казани были обследованы 148 человек, из которых 118 больных с ВЗК (мальчиков — 63, девочек — 55) и 30 здоровых детей (мальчиков — 14, девочек — 16). Средний возраст детей составил 14 лет (Q1–Q3 — 11–16), минимальный — 2 года, максимальный — 17 лет. Пациенты с ЯК составили 75,4% (n = 89), с БК — 24, 6% (n = 29).

Среди пациентов с ЯК наиболее распространенной была тотальная форма (E3) (n = 52, 58,4%); проктит встречался в 25,8% (E1) (n = 23), левосторонний колит в 15,8% (E2) (n = 14). Среди пациентов с БК наиболее часто поражались следующие отделы согласно «Парижской классификации»: L3 — илеит и колит (n = 11, 35,7%), L4 — верхние отделы (n = 8, 28,6%), p — перианальные изменения (n = 4, 14,3%), L1 — терминальный илеит (n = 4, 14,3%), L2 — изолированный колит (n = 2, 7,1%). 74,6% (n = 88) проводилась илеоколоноскопия с биопсией. У 22,1% (n = 26) были внекишечные проявления (табл. 1).

Таблица 1. Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника

Table 1. Extra-intestinal manifestations of inflammatory bowel diseases

Показатели	ЯК/БК
	Язвенный колит, абс. (%)	Болезнь Крона абс. (%)
Внекишечные проявления	12 (13,5)	14 (48)
Ауоимунный гепатит	0 (0,0)	2 (6,8)
Интерстициальная пневмония	1 (1,1)	0 (0,0)
Интерстициальный нефрит	1 (1,1)	0 (0,0)
Первичный склерозирующий холангит	4 (4,5)	2 (6,8)
Стоматит	1 (1,1)	5 (17,2)
Узловатая эритема	0 (0,0)	1 (3,4)
Артропатия	5 (5,6)	8 (27,5)
Свищи	2 (2,2)	2 (6,8)

Статистический анализ проводился с помощью программы StatTech v. 4.5.0 (Россия). Количественные показатели оценивались на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова — Смирнова. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. 95% доверительные интервалы для процентных долей рассчитывались по методу Клоппера — Пирсона. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна — Уитни. Направление и теснота корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивались с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального). Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Оценка показателей фекальных биомаркеров (кальпротектин, кальгранулин) проводилась с помощью наборов для ИФА (Cloud-clone Corp., США, единица измерения — пг/мл). Клиническая активность язвенного колита оценивалась с помощью индекса Pediatric ulcerative colitis activity index (PUCAI), болезни Крона — с помощью индекса Pediatric Crohn’s disease activity index (PCDAI) [7, 8].

Эндоскопическая активность оценивалась с помощью следующих индексов: для язвенного колита — индекс Мейо [7], а для болезни Крона — простой эндоскопический индекс SES-CD [9]. Для оценки гистологической активности использовались индексы Nancy для ЯК и индекса GEBOES для БК [10]. При проведении корреляционного анализа оценивались следующие лабораторные показатели: лейкоциты (абс.), моноциты (%), альбумин (г/л), общий белок (г/л) мочевина (ммоль/л), креатинин (ммоль/л); антитела к Saccharomyces cerevisiae IgA, IgG (абс.); титр антител к цитоплазме нейтрофилов (ANCA), IgG, IgA, IgM (г/л), СРБ (г/л), протромбиновое время, протромбиновый индекс, международное нормализованное отношение, фибриноген.

Результаты

Согласно проведенному анализу при сопоставлении концентрации кальгранулина в зависимости от наличия ВЗК были выявлены статистически значимые различия (табл. 2).

Таблица 2. Показатели кальгранулина, пг/мл у детей с ВЗК и контрольной группы

Table 2. Calgranulin levels, pg/ml in children with IBD and the control group

Группа	Кальгранулин, пг/мл			p
	Me	Q₁–Q₃	N
ВЗК	189,2	65,1–399,7	118	0,003
Контроль	107,3	54,6–165,3	30

Из табл. 3 видно, что у детей как с БК, так и ЯК показатели кальгранулина были статистически значимо выше, чем у детей из группы контроля. Статистически значимых различий показателей кальгранулина у детей с БК и ЯК не выявлено.

Таблица 3. Показатели кальгранулина, пг/мл, у детей с БК и ЯК

Table 3. Calgranulin levels, pg/ml in children with IBD and Crohn’s disease

Группы	Кальгранулин, пг/мл			p*
	Me	Q₁–Q₃	N
Контроль (1)	107,3	54,6–165,3	30	р1-2 < 0,001 р1-3 = 0,011
БК (2)	234,8	92,6–404,8	29
ЯК (3)	168,6	63,9–395,1	89

Примечание: * —  указано только р < 0.05.

Note: * — only р < 0.05 is indicated.

Пороговое значение кальгранулина, пг/мл, при БК в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 215,77. Таким образом, БК можно прогнозировать при значении кальгранулина выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 65,5 и 90,0% соответственно. Пороговое значение кальгранулина, пг/мл, при ЯК в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 255,89, то есть ЯК прогнозировался при значении кальгранулина выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 36,7 и 100,0% соответственно. Таким образом, чувствительность кальгранулина была выше при БК, а специфичность — для ЯК, хотя при БК специфичность также была достаточно высокой.

В активную фазу ЯК (аЯК), как и в фазе клинической ремиссии, показатели кальгранулина были выше, чем в группе контроля, но не различались между собой. В то же время при БК были установлены более высокие показатели кальгранулина в активную фазу заболевания (аБК), чем в период ремиссии (табл. 4).

Таблица 4. Показатели кальгранулина, пг/мл в зависимости от клинической активности ВЗК

Table 4. Calgranulin levels, pg/ml depending on the IBD clinical activity

Группы	Кальгранулин, пг/мл			p*
	Me	Q₁–Q₃	N
нЯК (1)	129,3	65,5–297,3	23	р1-5 = 0,030 p 2-5 = 0,025 р 3-5 < 0,001 p 3-4 = 0,013 p 4-5 < 0,001
аЯК (2)	189,2	63,0–425,1	66
нБК (3)	78,4	55,2–156,0	7
аБК (4)	275,4	217,9–413,8	22
Контроль (5)	107,3	54,6–165,3	30

Примечание: * — указано только р < 0.05.

Note: * — only р < 0.05 is indicated.

Пороговое значение кальгранулина в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 224,34 пг/мл. Таким образом, активную форму БК можно прогнозировать при значении кальгранулина выше данной величины или равной ей. Чувствительность и специфичность модели составили 72,7 и 85,7% соответственно.

Показатели кальгранулина были выше при эндоскопически активных БК и ЯК (табл. 5).

Таблица 5. Анализ кальгранулина, пг/мл в зависимости от эндоскопической активности ВЗК

Table 5. Calgranulin levels, pg/ml depending on the IBD endoscopic activity

Группы	Кальгранулин, пг/мл			p*
	Me	Q₁–Q₃	N
нБК (1)	49,1	44,8–54,1	5	p 2-5 < 0,001 p 4-5 = 0,001 р 2-1 = 0,003
аБК (2)	364,1	215,7–510,1	17
нЯК (3)	96,6	62,7–234,1	7
аЯК (4)	206,8	131,4–456,7	59
Контроль (5)	107,3	54,6–165,3	30

Примечание: * — указаны только р < 0.05.

Note: * — only р < 0.05 is indicated.

Пороговое значение кальгранулина в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 58,15 пг/мл. Эндоскопически активная форма БК прогнозировалась при значении кальгранулина выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 94,1% и 100,0% соответственно. Хотя по результатам корреляционного анализа выявлена заметная прямая связь по шкале Чеддока (ρ = 0,513; p = 0,043) между концентрацией кальгранулина и показателем гистологического индекса болезни Крона (GEBOES), при сопоставлении концентрации кальгранулина в зависимости от гистологической активности не были установлены статистически значимые различия как при БК, так и при ЯК.

Было проведено также сравнение кальгранулина с кальпротектином. Кальпротектин показал низкую чувствительность в прогнозировании клинической (53,8 и 66,3%) и эндоскопической активности (50,0 и 67,4%) БК; при сравнении показателя кальпротектина с эндоскопической и клинической активностью ЯК не были выявлены статистически значимые различия.

Обсуждение

Кальгранулин (S100A12) — специфический нейтрофильный белок, который повышается в активной фазе ВЗК [11]. Повышенный уровень S100A12 также выявляется в сыворотке и в образцах слизистой оболочки толстой кишки при ВЗК у детей [11].

Согласно результатам, показатель фекального кальгранулина статистически значимо выше у пациентов в активной фазе БК, тогда как значения биомаркера не различались в зависимости от клинической активности и эндоскопической ЯК. Показатели чувствительности и специфичности составили 72.7 и 85.7% для клинической активности при БК, что несколько ниже представленных другими исследователями. Так, например, Witarto B. с соавт. получили показатель специфичности 97% при прогнозировании активности ВЗК, что оценивается, как выдающаяся точность. Сравнение фекального кальгранулина с кальпротектином показало значительно более высокие показатели специфичности S100A12 для прогнозирования рецидива ВЗК, при отсутствии различий в чувствительности (специфичность 97% против 68,2%, AUC 0,99 против 0,95) [5]. Согласно исследованию Anke H. с соавт. (2018), кальгранулин обладает большей чувствительностью по сравнению с кальпротектином (97 и 71% соответственно) в определении риска рецидива ВЗК и может служить неинвазивным маркером для принятия решения о необходимости проведения илеоколоноскопии [12].

Однако в вышеназванных исследованиях авторы не разделяли пациентов на группы в зависимости от формы ВЗК, хотя по нашим результатам кальгранулин оказался более специфичным для БК, и не показал эффективность при ЯК. Помимо этого, в публикациях не была подробно указана информация о сравнении кальгранулина с показателями эндоскопической активности БК по причине отсутствия статистически значимых результатов. Еще одной потенциальной причиной различий с результатами других исследований является разница в единицах измерения.

В любом случае считаем полученные результаты многообещающими с перспективой использования фекального кальгранулина в качестве неинвазивного инструмента мониторинга болезни Крона.

Выводы

• Фекальный кальгранулин может использоваться в качестве неинвазивного инструмента выявления ВЗК.
• Фекальный кальгранулин возможно использовать в качестве неинвазивного показателя клинической и эндоскопической активности БК.
• Кальпротектин показал более низкие показатели чувствительности в прогнозировании клинической и эндоскопической активности БК и ЯК по сравнению с кальгранулином
• Необходимы дальнейшие исследования данного маркера при различной локализации БК и протяженности поражения при ЯК.

Гарина Г.А.

http://orcid.org/ 0000-0002-4333-8779

Литература

1. Liu F., Lee S.A., Riordan S.M., Zhang L., Zhu L. global studies of using fecal biomarkers in predicting relapse in inflammatory bowel disease // Front. Med. (Lausanne). — 2020. — Vol. 7. 580803. DOI: 10.3389/fmed.2020.580803
2. Lopez R.N., Leach S.T., Lemberg D.A., Duvoisin G., Gearry R.B., Day A.S. Fecal biomarkers in inflammatory bowel disease // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2017. — Vol. 32. — P. 577–582. DOI: 10.1111/jgh.13611
3. Laharie D., Mesli S., El Hajbi F., Chabrun E., Chanteloup E., Capdepont M. et al. Prediction of Crohn’s disease relapse with faecal calprotectin in infliximab responders: a prospective study // Aliment Pharmacol. Ther. — 2011. — Vol. 34. — P. 462–469. DOI: 10.1111/j.1365–2036.2011.04778.x
4. Kopylov U., Yung D.E., Engel T., Avni T., Battat R., Ben-Horin S. et al. Fecal calprotectin for the prediction of small-bowel Crohn’s disease by capsule endoscopy: a systematic review and meta-analysis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2016. — Vol. 28 (10). — P. 1137–1144. DOI: 10.1097/MEG.0000000000000692
5. Witarto B.S., Visuddho V., Witarto A.P., Sampurna M.T.A., Irzaldy A. Performance of fecal S100A12 as a novel non-invasive diagnostic biomarker for pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis // J. Pediatr. (Rio J). — 2023. — Vol. 99 (5). — P. 432–442. DOI: 10.1016/j.jped.2023.03.002
6. Heida A., van de Vijver E., van Ravenzwaaij D., van Biervliet S., Hummel T.Z., Yuksel Z. et al. CACATU consortium. Predicting inflammatory bowel disease in children with abdominal pain and diarrhoea: calgranulin-C versus calprotectin stool tests // Arch. Dis. Child.— 2018. — Vol. 103 (6). — P. 565– DOI: 10.1136/archdischild-2017-314081
7. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ по язвенному колиту у детей (ID 391). Утверждены Министерством здравоохранения РФ в 2023 г. Одобрены научно-практическим советом Минздрава РФ. — 2023. — С. 14–20.
8. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ Болезнь Крона 2023(ID 682). Утверждены Министерством здравоохранения РФ в 2023 г. Одобрены научно-практическим советом Минздрава РФ. — 2023. — С. 15.
9. Koutroumpakis E., Katsanos K.H. Implementation of the simple endoscopic activity score in crohn’s disease // Saudi J. Gastroenterol. — 2016. — Vol. 22 (3). — P. 183–191. DOI: 10.4103/1319-3767.182455
10. Vespa E., D’Amico F., Sollai M., Allocca M., Furfaro F., Zilli A. et al. Histological scores in patients with inflammatory bowel diseases: the state of the art // J. Clin. Med. — 2022. — Vol. 11 (4). — P. 939. DOI: 10.3390/jcm11040939
11. Leach S.T., Yang Z., Messina I. et al. Serum and mucosal S100 proteins, calprotectin (S100A8/S100A9) and S100A12, are elevated at diagnosis in children with inflammatory bowel disease // Scand. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 42. — P. 1321–1331. DOI: 10.1080/00365520701416709
12. Heida A., van de Vijver E., van Ravenzwaaij D., van Biervliet S., Hummel T.Z., Yuksel Z. et al. CACATU consortium. Predicting inflammatory bowel disease in children with abdominal pain and diarrhoea: calgranulin-C versus calprotectin stool tests // Arch. Dis. Child. — 2018. — Vol. 103 (6). — P. 565–571. DOI: 10.1136/archdischild-2017-314081

REFERENCES

1. Liu F., Lee S.A., Riordan S.M., Zhang L., Zhu L. global studies of using fecal biomarkers in predicting relapse in inflammatory bowel disease. Front. Med. (Lausanne), 2020, vol. 7. 580803. DOI: 10.3389/fmed.2020.580803
2. Lopez R.N., Leach S.T., Lemberg D.A., Duvoisin G., Gearry R.B., Day A.S. Fecal biomarkers in inflammatory bowel disease. J. Gastroenterol. Hepatol, 2017, vol. 32, pp. 577–582. DOI: 10.1111/jgh.13611
3. Laharie D., Mesli S., El Hajbi F., Chabrun E., Chanteloup E., Capdepont M. et al. Prediction of Crohn’s disease relapse with faecal calprotectin in infliximab responders: a prospective study. Aliment Pharmacol. Ther, 2011, vol. 34, pp. 462–469. DOI: 10.1111/j.1365–2036.2011.04778.x
4. Kopylov U., Yung D.E., Engel T., Avni T., Battat R., Ben-Horin S. et al. Fecal calprotectin for the prediction of small-bowel Crohn’s disease by capsule endoscopy: a systematic review and meta-analysis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol, 2016, vol. 28 (10), pp. 1137–1144. DOI: 10.1097/MEG.0000000000000692
5. Witarto B.S., Visuddho V., Witarto A.P., Sampurna M.T.A., Irzaldy A. Performance of fecal S100A12 as a novel non-invasive diagnostic biomarker for pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. J. Pediatr. (Rio J), 2023, vol. 99 (5), pp. 432–442. DOI: 10.1016/j.jped.2023.03.002
6. Heida A., van de Vijver E., van Ravenzwaaij D., van Biervliet S., Hummel T.Z., Yuksel Z. et al. CACATU consortium. Predicting inflammatory bowel disease in children with abdominal pain and diarrhoea: calgranulin-C versus calprotectin stool tests. Arch. Dis. Child, 2018, vol. 103 (6), pp. 565–571. DOI: 10.1136/archdischild-2017-314081
7. Klinicheskie rekomendatsii Ministerstva zdravookhraneniya RF po yazvennomu kolitu u detey (ID 391). Utverzhdeny Ministerstvom zdravookhraneniya RF v 2023 g. Odobreny nauchno-prakticheskim sovetom Minzdrava RF, 2023 [Clinical guidelines of the Ministry of Health of the Russian Federation on ulcerative colitis in children (ID 391). Approved by the Ministry of Health of the Russian Federation in 2023. Approved by the Scientific and Practical Council of the Ministry of Health of the Russian Federation, 2023]. Pp. 14–20.
8. Klinicheskie rekomendatsii Ministerstva zdravookhraneniya RF Bolezn’ Krona 2023(ID 682). Utverzhdeny Ministerstvom zdravookhraneniya RF v 2023 g. Odobreny nauchno-prakticheskim sovetom Minzdrava RF, 2023 [Clinical guidelines of the Ministry of Health of the Russian Federation Crohn’s disease 2023 (ID 682). Approved by the Ministry of Health of the Russian Federation in 2023. Approved by the Scientific and Practical Council of the Ministry of Health of the Russian Federation, 2023]. P. 15.
9. Koutroumpakis E., Katsanos K.H. Implementation of the simple endoscopic activity score in crohn’s disease. Saudi J. Gastroenterol, 2016, vol. 22 (3), pp. 183–191. DOI: 10.4103/1319-3767.182455
10. Vespa E., D’Amico F., Sollai M., Allocca M., Furfaro F., Zilli A. et al. Histological scores in patients with inflammatory bowel diseases: the state of the art. J. Clin. Med, 2022, vol. 11 (4), p. 939. DOI: 10.3390/jcm11040939
11. Leach S.T., Yang Z., Messina I. et al. Serum and mucosal S100 proteins, calprotectin (S100A8/S100A9) and S100A12, are elevated at diagnosis in children with inflammatory bowel disease. Scand. J. Gastroenterol, 2007, vol. 42, pp. 1321–1331. DOI: 10.1080/00365520701416709
12. Heida A., van de Vijver E., van Ravenzwaaij D., van Biervliet S., Hummel T.Z., Yuksel Z. et al. CACATU consortium. Predicting inflammatory bowel disease in children with abdominal pain and diarrhoea: calgranulin-C versus calprotectin stool tests. Arch. Dis. Child, 2018, vol. 103 (6), pp. 565–571. DOI: 10.1136/archdischild-2017-314081