УДК 591.151

  С.Л.  МОРОЗОВ^{1, 2}, В.В. ДЛИН¹

¹Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, г. Москва

²Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, г. Москва

Контактная информация:

Морозов Сергей Леонидович ― кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела наследственных и приобретенных болезней почек, доцент кафедры госпитальной педиатрии № 2 педиатрического факультета

Адрес:125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2, тел. +7-903-138-77-32, e-mail: mser@list.ru

В статье опубликованы данные о принципах стероидной терапии первичного нефротического синдрома у детей.   К сожалению, и по настоящее время современные руководства по лечению нефротического синдрома основаны на эмпирических рекомендациях, а среди врачей наблюдается большая вариабельность мнений  по вопросам  лечения нефротического синдрома, особенно рецидивов, и выбора иммуносупрессивной терапии. В статье приводятся данные о молекулярной основе действия стероидов при нефротическом синдроме и оцениваются перспективы персонализированного подхода к терапии.

Ключевые слова: дети, первичный нефротический синдром, глюкокортикостероиды, полиморфизмы, персонализированная терапия.

 

S.L. MOROZOV^{1, 2}, V.V. DLIN¹

¹Scientific-research Clinical Institute for Pediatrics named after Acad. Yu.E. Veltishchev, Moscow

²Russian Scientific-research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow

 On steroid therapy of primary nephrotic syndrome in children

 Contact:

Morozov S.L. ― PhD (medicine), Senior Researcher of the Department of Inherited and Acquired Kidney Diseases, Associate Professor of the Department of Hospital Pediatrics No. 2 of Pediatrics Faculty

Address: 2 Taldomskaya Str., 125412, Moscow, Russian Federation, tel. +7-903-138-77-32, e-mail: mser@list.ru

 The article presents data on steroid therapy of primary nephrotic syndrome in children. Unfortunately, to date, modern guidelines for the treatment of nephrotic syndrome are based on empirical recommendations, and among doctors there is great variability in the treatment of nephrotic syndrome, especially relapses and the choice of immunosuppressive therapy. The article provides data on the molecular basis of the steroids action in nephrotic syndrome and assesses the prospects for a personalized approach to therapy.

Key words: сhildren, primary nephrotic syndrome, glucocorticosteroids, polymorphisms, personalized therapy.

 

Одним из   наиболее частых гломерулярных заболеваний в детском возрасте является нефротический синдром (НС), распространенность которого составляет 1-7 случаев на 100 000 детского населения в год [1, 2]. Заболевание характеризуется классической триадой, включающей   протеинурию нефротического уровня, гипоальбуминемию и отеки. Уже более 60 лет глюкокортикоиды являются основными препаратами в лечении нефротического синдрома. Это, прежде всего, связано с высокой эффективностью стероидных препаратов, так как более 80% пациентов достигают ремиссии на терапии преднизолоном и только около 20% пациентов  не чувствительны к стандартной терапии стероидами [1]. Несмотря на высокую эффективность преднизолона, примерно 80% пациентов имеют рецидивы заболевания. В настоящее время рекомендации по лечению дебюта нефротического синдрома и рецидивов стероид-чувствительного НС стандартизированы и представлены в клинических рекомендациях [3].

Несмотря на эффективность схем терапии глюкокортикостероидами у детей, в клинической практике по настоящее время нет однозначного подхода среди врачей к ведению пациентов с нефротическим синдромом, особенно если это касается рецидивов заболевания и дальнейшего выбора иммуносупресивных препаратов. Зачастую это связано только с предпочтениями врача, а не с индивидуальными особенностями заболевания. По данным когортного исследования, проведенного в Нидерландах, продемонстрировано, что длительность стероидной терапии в дебюте заболевания не влияла на частоту последующих рецидивов. Такие же выводы получены и Британскими исследователями, которые также продемонстрировали отсутствие значимого эффекта длительной стероидной терапии дебюта нефротического синдрома [4, 5].

Было давно замечено, что течение нефротического синдрома у детей обладает выраженными индивидуальными различиями, которые проявляются в виде различной степени активности НС и широкого спектра побочных явлений стероидной терапии. В большинстве случаев морфологически нефротический синдром представлен поражением ножек подоцитов в виде их «распластывания», что ведет к нарушению фильтрационного барьера.

По настоящее время ведется активное обсуждение причин, приводящих к развитию заболевания,  которые  связаны, прежде всего, с   состоянием белков щелевой мембраны подоцитов, а именно выявление мутаций в генах, кодирующих эти белки, что позволило установить  ряд причин развития НС. Известно более 70 генов, мутации которых ассоциированы с развитием нефротического синдрома [6 – 8]. Кроме того, у ряда пациентов развитие заболевания обусловлено нарушением иммунной регуляции, что также может приводить к стероидрезистентному нефротическому синдрому [9, 10]. Наличие иммунных комплексов объясняет возникновение рецидивов нефротического синдрома в трансплантате [11].  Кроме того, в пользу дефектов иммунной системы говорит тот факт, что в роли триггеров, как начала, так и рецидивов нефротического синдрома, выступают инфекционные и аллергические факторы, а лечение глюкокортикоидами НС является эффективным.

Данные исследований последних десятилетий показали, что иммунный ответ на чужеродные и собственные антигены различны в зависимости   от активации Т-хелперов 1-го или 2-го типов (по какому пути пойдет иммунная реакция). В патогенезе нефротического синдрома учитывается  также и значимая роль B-лимфоцитов. Именно поэтому  в лечении НС стал применяться ритуксимаб, обеспечивающий полную деплецию CD-19 и, в большинстве случаев, приводящий к развитию стойкой ремиссии НС [12].

У подавляющего большинство детей с нефротическим синдромом в основе заболевания лежат минимальные изменения, которые проявляются «распластыванием» подоцитов, что не может объяснить в полной мере клиническую вариабельность пациентов. В последнее время большое внимание стали уделять  не только поиску моногенных форм заболевания, но и фармакогенетическим факторам, которые влияют на фармакокинетику и фармакодинамику иммуносупрессивных препаратов у конкретного пациента [6, 9, 13].

По данным различных авторов, генетические факторы, влияющие на индивидуальный фармакодинамический и фармакокинетический профиль, могут составлять от 20 до 95% вариабельности эффективности и развития нежелательных явлений  от препаратов, используемых для лечения нефротического синдрома [1, 6, 9, 14].

Изучение фармакокинетики, фармакодинамических и генетических аспектов иммуносупрессивных препаратов, используемых для лечения нефротического синдрома, а также возможность генотипирования пациентов до начала лечения, в перспективе позволит предотвратить возникновение множества нежелательных явлений, а активное развитие методов молекулярной диагностики заболеваний почек открывает большой раздел медицины, который можно назвать, как «молекулярная нефропатология». Дальнейшее изучение заболеваний почек с позиции молекулярной биологии позволит заново взглянуть на патогенез многих заболеваний и решить ряд проблем с позиций «персонализированной терапии», которая учитывает генетические особенности пациента [6].

Глюкокортикоиды (ГК) обладают выраженным противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. Эффекты ГК обусловлены как геномными, так и негеномными механизмами. Геномные механизмы опосредованы активной репликацией специфических генов, кодирующие анти- и провоспалительные белки. Особенностью является длительная трансляция и транскрипция мРНК, чем обусловлено медленное начало ответа. Если рассматривать негеномные механизмы, то они не влияют на экспрессию генов и имеют быстрое начало и сравнительно короткую продолжительность действия.

Рисунок 1. Молекулярные механизмы действия глюкокортикоидов

АР-1 ― белок-активатор 1; IκB ― ингибитор κB; IPO13 ― importin-13 (транспортный белок); NF-κB ― ядерный фактор κB; GRE (трансактивация).

Figure 1. Molecular mechanisms of glucocorticoids

АР-1 ― activator protein 1; IκB- κB inhibitor; IPO13 ― importin-13 (transporting protein); NF-κB ― κB nucleus factor; GRE (transactivation).

Как и все стероидные гормоны, глюкокортикостероиды представляют собой липофильные структуры, которые легко проникают через мембрану клетки и связываются  с рецепторами глюкокортикостероидов (GR) [15]. Все неактивные рецепторы связаны с белковым комплексом «шаперона», такая связь обеспечивает стабильность рецепторов и предотвращает проникновение GR через ядерную мембрану. Когда глюкокортикостероиды попадают в клетку, они связываются с GR в цитоплазме, образуя комплекс гормон/рецептор (GR/GC), далее он переносится в ядро клетки посредством специальных транспортных белков importin-13 (IPO13) [16]. В ядре комплекс GR/GC связывается с ДНК или взаимодействует с ко-активаторными комплексами. Противовоспалительное и иммуносупрессивное действие достигается за счет повышенной экспрессии противовоспалительных генов (трансактивация) и снижения экспрессии провоспалительных генов (трансрепрессия) [17]. Кроме того, комплекс GR/GC может, прямо или косвенно, взаимодействовать с провоспалительными факторами транскрипции, ядерным фактором κB (NF-κB) и белком-активатором 1 (AP-1) и, таким образом, снижать их активность [18] (рис. 1).

Негеномные механизмы в значительной  степени неизвестны, несомненно только то, что стероиды влияют на физико-химические свойства клеточных мембран напрямую или опосредовано посредством трансмембранных связей. Их эффекты приводят к угнетению воспалительной функции в клетках,  а также считается что белковые комплексы «шапероны», которые высвобождаются во время связи гормон/рецептор, играют роль сигнальных белков/молекул, отвечающих за быстрые реакции глюкокортикостероидов [14].

Одним из основных препаратов для лечения нефротического синдрома является преднизолон, который хорошо всасывается и имеет высокую биодоступность (99±8%) [19]. Следует  отметить особенность распределения преднизолона у пациентов с нефротическим синдромом. При поступлении в организм молекула преднизолона связывается с транскортином (т.е. кортикостероидсвязывающим глобулином) и с альбумином. В активной фазе НС у пациентов снижается уровень сывороточного альбумина и транскортина, что в итоге приводит к снижению связывания белков с преднизолоном, тем самым свободные молекулы удаляются из организма быстрее, что, в конечном итоге, приводит к уменьшению общей концентрации лекарственного средства (рис. 2) [20]. 

Рисунок 2. Несвязанные молекулы преднизолона у пациентов с нефротическим синдромом.

Figure 2. Unbound molecules of prednisolone in patients with nephritic syndrome

 

Внутриклеточный метаболизм контролируется ферментом 11β-гидроксистероиддегидрогеназой (11β-HSD), который обеспечивает связь молекулы преднизолона с глюкокортикоидными и минералокортикоидными рецепторами. Всего существуют два типа рецепторов 11β-HSD. Так, 11β-HSD-1 действует  как редуктаза, превращая преднизолон в активную форму, тогда как 11β-HSD-2 действует, главным образом, как оксидаза и превращает преднизолон в преднизон, тем самым защищая рецептор минералокортикоидов от захвата кортизолом и преднизолоном.  Считается, что выраженные минералокортикоидные эффекты будут зависеть от активности 11β-HSD-2.

Выведение из организма преднизолона в основном обеспечивается ферментативной системой печени цитохром P450. Однако, в отношении метаболизма преднизолона степень вовлечения специфических изоферментов цитохрома P450 (CYP) 3A еще полностью не выяснена. Однако показано, что совместное введение сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола   увеличивает общие и несвязанные концентрации преднизолона в плазме примерно на 50% из-за уменьшения его клиренса [21]. Такую особенность следует учитывать при использовании преднизолона совместно с индукторами ферментов, что приводит к увеличению клиренса и уменьшению периода полувыведению преднизолона [22]. Кроме ферментов печени показано, что преднизолон является субстратом Р-гликопротеина, являющегося АТФ-зависимым транспортером «Efflux» мембраны (энерго-зависимый транспортер, через мембраны клеток), который в большом количестве находится в тонкой кишке и почках.  Экспрессия P-гликопротеина в кишечном эпителии ограничивает всасывание лекарственных субстратов из желудочно-кишечного тракта. Следовательно, теоретически совместное введение ингибиторов Р-гликопротеина может увеличить абсорбцию глюкокортикоидов и пероральную биодоступность, что, в конечном итоге, может повлиять на распределение глюкокортикоидов, одним из таких ингибиторов является циклоспорин [23].

Исходя из метаболизма преднизолона для пациентов с нефротическим синдромом, были изучены различные схемы дозирования. Показано, что однократное разовое применение преднизолона в полной мере эффективно, как и его многократное использование, однако частота побочных эффектов, таких как ожирение, артериальная гипертензия, синдром Кушинга, при режиме дозирования один раз в день была  значительно меньше,   по сравнению с пациентами, получавшими  раздельные дозы, что связано с изменением активности 11β-HSD-2 в случае многократного ежедневного приема высоких доз стероидов [24].

Несмотря на то, что глюкокортикостероиды применяются при нефротическом синдроме уже более пятидесяти лет, механизмы его влияния у пациентов с нефротическим синдромом не совсем понятны. Ярким примером может служить высокая вариабельность эффективности и нежелательных явлений у пациентов с НС. Также не до конца изучены и молекулярные механизмы развития резистентности к стероидной терапии. В настоящее время существует ряд гипотез, объясняющих эти механизмы. Так, Xing и соавторы показали, что дексаметазон усиливает экспрессию нефрина, который является одним из ключевых компонентов щелевой диафрагмы клубочков. Исследование позволило предположить, что глюкокортикостероиды действуют непосредственно на подоциты  посредством стимуляции репарации с усилением процесса образования и активацией нефрина [25]. Кроме того, отростки подоцитов у основания состоят из корковых актиновых филаментов и актин-ассоциированных белков, которые обеспечивают динамическое поддержание и реорганизацию цитоскелета [26]. Исследования in vitro показали прямое влияние глюкокортикоидов на подоциты путем защиты культивируемых подоцитов посредством стабилизации актиновых филаментов и предотвращения апоптоза. Влияние на апоптоз и активацию нефрина оказалось зависимым от используемых доз глюкокортикоидов, что может служить объяснением наблюдаемых различий в вариабельности клинических реакций. Показано, что   экспрессия GR в клубочках была значительно выше при минимальных изменениях. Кроме того, у пациентов со стероидрезистентным нефротическим синдромом отмечалась, напротив, низкая экспрессия GR в клубочках и, следовательно, оценка экспрессии клубочковой GR во время диагностики может помочь в прогнозировании ответа на стероидную терапию.

Ряд исследований направлено на изучение генов, кодирующих рецепторы глюкокортикоидов. В настоящее время хорошо известно, что различные варианты сплайсинга и модификаций приводят к образованию различных полипептидов, в связи с чем рецептор глюкокортикоидов имеет несколько различных изоформ, таких как: GRα, GRβ, GRγ, GRA и GRP, из которых две последних, как полагают, связаны со стероидрезистентностью [27-28]. Приведенные данные показали, что преобладание изоформ рецепторов GRβ в результате избыточной экспрессии GRβ может приводить к нарушению баланса GRα/GRβ, что в итоге, является причиной развития гормонорезистентности у больных с нефротическим синдромом. Ярким примером является изучение экспрессии гена множественной лекарственной устойчивости MDR1 при стероид-резистентном нефротическом синдроме (СРНС). Изучение и прогнозирование лекарственной устойчивости у пациентов с нефротическим синдромом является особенно важным.

Поскольку механизм действия глюкокортикоидов включает многочисленные рецепторы, ферменты и белки, то имеется множество вариантов полиморфизма определяющих эффекты глюкокортикоидной терапии. В таблице 1 представлены лишь некоторые из них.

Таблица 1. Эффекты полиморфизмов генов, влияющих на глюкокортикоидные мишени у пациентов с нефротическим синдромом [29-33]

Table 1. Effects of gene polymorphisms influencing glucocorticoid targets in patients with nephritic syndrome [29–33]

Мишень	Ген	Механизм	Полиморфизм	Клиническая значимость
GR	NR3C1	Изменение формирования комплекса GR / GC	GR-9β + TthIII-1 rs6198 + rs10052957	Более высокая вероятность глюкокортикоидной зависимости
			GTA гаплотип rs33388 rs33389 Bcl-1	Более высокая чувствительность к глюкокортикоидам
			rs41423247	Более высокая частота   рецидивирующего нефротического синдрома
			rs6196 rs10052957 rs258751	Снижение риска резистентности к глюкокортикоидам
GR гетерокомплекс	FKBP5	Изменение активности  GR	rs4713916	Более высокая вероятность глюкокортикоидной зависимости
Противовоспалительные факторы	Промотор IL-4	Повышение продукция IL-4 у пациентов с нефротическим синдромом	rs2243250	Более высокая частота у пациентов с нефротическим синдромом
			rs1805010	Ассоциация со стероидрезистентным нефротическим синдромом
			rs1800795	Более низкая частота у пациентов с частым рецидивирующим нефротическим синдромом
	IL-6	Продукция IL-6 увеличивается у пациентов с стероидрезистентным нефротическим синдромом	rs1800795 rs1800795	Ассоциация с резистентностью к глюкокортикоидам
	IL-12Bpro1	Снижение продукции Ил-12	rs17860508	Ассоциация со стероидзависимым  нефротическим синдромом
	ФНО-α	Увеличенная транскрипция TNF, приводящая к увеличению синтеза TNF-α	rs1800629	Ассоциация с резистентностью к глюкокортикоидам
	MIF	Повышение уровня MIF в сыворотке вызывает провоспалительный ответ	rs755622	Ассоциация с резистентностью к глюкокортикоидам

Примечание: IL ― Интерлейкин 

FK506 (FKBP5) ― протеин     семейства  иммунофилиновых белков 

MIF ― фактор подавления миграции макрофагов

NR3C1 ― подсемейство ядерных рецепторов    

TNF-α ― фактор некроза опухолей альфа

Note: IL – Interleukin

FK506 (FKBP5) – protein of immunophyline family

MIF – macrophage migration inhibition factor

NR3C1- subfamily of nuclear receptors

TNF-α – alpha tumor necrosis factor

Оценивая опубликованные работы, можно сказать, что некоторые генетические полиморфизмы являются перспективными в прогнозировании ответа на стероидную терапию, особенно отмечаются те полиморфизмы, которые связаны с GR, что может в перспективе оцениваться в качестве маркеров резистентности к стероидной терапии. Также не следует забывать о нежелательных явлениях стероидной терапии, и изучение фармакогенентики с этих позиций является перспективным.

Подводя итог, можно с уверенностью говорить о том, что использование глюкокортикоидов обосновано при нефротическом синдроме у детей. К сожалению, и по настоящее время, современные руководства по лечению нефротического синдрома основаны на эмпирических рекомендациях, а среди врачей наблюдается большая вариабельность в лечении нефротического синдрома, особенно рецидивов и выбора иммуносупрессивной терапии. Поскольку крупномасштабные клинические испытания отсутствуют, решения о лечении часто основываются на предпочтениях или общей практике лечащего врача или руководящих принципах страны, а не на индивидуальных особенностях пациента. Фармакогенетика играет важную роль в разработке персонализированной медицины [6]. Несмотря на то, что данные о роли фармакогенетики у детей с нефротическим синдромом ограничены, ученые разных стран считают, что уже имеющиеся данные показывают значимую роль фармакогенетики в клинической практике и, в последствии, будут направлены на повышение эффективности и снижение частоты и выраженности нежелательных явлений терапии нефротического синдрома.

Морозов С.Л.   http://orcid.org/0000-0002-0942-0103

Длин В.В.   http://orcid.org/0000-0002-3050-7748

ЛИТЕРАТУРА

1. Schijvens A.M. et al. Pharmacology and pharmacogenetics of prednisone and prednisolone in patients with nephrotic syndrome // Pediatr. Nephrol. ― 2019. ― Vol. 34, № 3. ― P. 389-403.
2. El Bakkali L. et al. Nephrotic syndrome in The Netherlands: a population-based cohort study and a review of the literature // Pediatr. Nephrol. ― 2011. ― Vol. 26, №8. ― P. 1241-1246.
3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group (2012) KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis // Kidney Int Suppl. ―  №2. ― P. 139-274.
4. Teeninga N. et al. Extending prednisolone treatment does not reduce relapses in childhood nephrotic syndrome // J. Am. Soc. Nephrol. ― 2013. ― Vol. 24, № 1. ― P. 149-159.
5. Tarshish P. et al. Prognostic significance of the early course of minimal change nephrotic syndrome: report of the International Study of Kidney Disease in Children // J. Am. Soc. Nephrol. ― 1997. ― Vol. 8, № 5. P. ― 769-776.
6. Морозов С.Л., Длин В.В., Сухоруков В.С., Воронкова А.С. Молекулярная нефропатология: новые возможности диагностики заболеваний почек // Российский вестник перинатологии и педиатрии. ― 2017. ― Том. 62, № 3. ― С. 32-36.
7. Bierzynska A. et al. Genomic and clinical profiling of a national nephrotic syndrome cohort advocates a precision medicine approach to disease management // Kidney Int. ― 2017. ― Vol. 91, № 4. ― P. 937-947.
8. Приходина Л.С., Папиж С.В., Столяревич Е.С., Повилайтите П.Е., Шаталов П.А. Инфантильный нефротический синдром: клинико-морфологическая характеристика, генетическая гетерогенность, исходы. опыт одного центра // Нефрология и диализ. ― 2019. Том. 21, № 4. ― С. 234-242.
9. Морозов С.Л., Воронкова А.С., Длин В.В., Туркина Т.И., Сухоруков В.С. Анализ экспрессии генов по технологии ncounter nanostring в медицинских исследованиях: опыт использования у детей с нефротическим синдромом // Российский вестник перинатологии и педиатрии. ― 2019. ―Том. 64, № 1. ― С. 110-115.
10. Морозов С.Л. Особенности экспрессии генов иммунной системы при стероидрезистентном нефротическом синдроме // Российский вестник перинатологии и педиатрии. ― 2018. ― Том. 63, № 4. ― С. 221-222.
11. Bierzynska A., Saleem M. Recent advances in understanding and treating nephrotic syndrome // F1000Res. ― 2017. ― Vol. 6. ― P. 121.
12. Vivarelli M. et al. Minimal Change Disease // Clin J Am Soc Nephrol. ― 2017. ― Vol. 12, № 2. ― P. 332-345.
13. Weinshilboum R., Wang L. Pharmacogenomics: bench to bedside // Nat Rev Drug Discov. ― 2004. ― Vol. 3, № 9. ― P. 739-748.
14. Evans W.E., McLeod H.L. Pharmacogenomics—drug disposition, drug targets, and side effects // N. Engl. J. Med. ― 2003. ― Vol. 348, № 6. ―P. 538-549.
15. Ponec M. et al. Glucocorticoids: binding affinity and lipophilicity // J Pharm Sci. ― 1986. ― Vol. 75, № 10. ― P. 973-975.
16. Barnes P.J. Mechanisms and resistance in glucocorticoid control of inflammation // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. ― 2010. ― Vol. 120, № 2-3. ― P. 76-85.
17. Payne D.N., Adcock I.M. Molecular mechanisms of corticosteroid actions // Paediatr Respir Rev. ― 2001. ― Vol. 2, № 2. ― P. 145-150.
18. PubMed entry.
19. Czock D. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids // Clin Pharmacokinet. ―2005. ― Vol. 44, № 1. ― P. 61-98.
20. Teeninga N. et al. Population Pharmacokinetics of Prednisolone in Relation to Clinical Outcome in Children With Nephrotic Syndrome // Ther Drug Monit. ― 2016. ― Vol. 38, № 4. ― P. 534-545.
21. Zürcher R.M., Frey B.M., Frey F.J. Impact of ketoconazole on the metabolism of prednisolone // Clin. Pharmacol. Ther. ― 1989. ― Vol. 45, № 4. ― P. 366-372.
22. Bergmann T.K. et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of prednisolone and prednisone in solid organ transplantation // Clin Pharmacokinet. ― 2012. ― Vol. 51, № 11. ― P. 711-741.
23. Frey F.J. et al. Evidence that cyclosporine does not affect the metabolism of prednisolone after renal transplantation // Transplantation. ― 1987. Vol. 43, № 4. ― P. 494-498.
24. Ekka B.K., Bagga A., Srivastava R.N. Single-versus divided-dose prednisolone therapy for relapses of nephrotic syndrome // Pediatr. Nephrol. ― 1997. ― Vol. 11, № 5. ― P. 597-599.
25. Xing C.-Y. et al. Direct effects of dexamethasone on human podocytes // Kidney Int. ― 2006. ― Vol. 70, № 6. ― P. 1038-1045.
26. Wada T. et al. Dexamethasone prevents podocyte apoptosis induced by puromycin aminonucleoside: role of p53 and Bcl-2-related family proteins // J. Am. Soc. Nephrol. ― 2005. ― Vol. 16, № 9. ― P. 2615-2625.
27. Che R., Zhang A. Mechanisms of glucocorticoid resistance in idiopathic nephrotic syndrome // Kidney Blood Press. Res. ― 2013. ―Vol. 37, № 4-5. P. 360-378.
28. Duma D., Jewell C.M., Cidlowski J.A. Multiple glucocorticoid receptor isoforms and mechanisms of post-translational modification // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. ― 2006. ― Vol. 102, № 1-5. ― P. 11-21.
29. Teeninga N. et al. Genetic and in vivo determinants of glucocorticoid sensitivity in relation to clinical outcome of childhood nephrotic syndrome // Kidney Int. ― 2014. ― Vol. 85, № 6. ― P. 1444-1453.
30. Suvanto M. et al. Single Nucleotide Polymorphisms in Pediatric Idiopathic Nephrotic Syndrome // Int J Nephrol. ― 2016. ― Vol. 2016. ― P. 1417456.
31. Du N. et al. Association of single-nucleotide polymorphism in the FKBP5 gene with response to steroids in pediatric patients with primary nephrotic syndrome // Clin. Nephrol. ― 2017. ― Vol. 88, № 12. ― P. 338-343.
32. Jafar T. et al. Cytokine gene polymorphism in idiopathic nephrotic syndrome children // Indian J Clin Biochem. ― 2011. ― Vol. 26, № 3. ― P. 296-302.
33. Vivarelli M. et al. Association of the macrophage migration inhibitory factor ― 173*C allele with childhood nephrotic syndrome // Pediatr. Nephrol. ― 2008. ― Vol. 23, № 5. ― P. 743-748.

REFERENCES

1. Schijvens A.M. et al. Pharmacology and pharmacogenetics of prednisone and prednisolone in patients with nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol,2019, vol. 34, no. 3, pp. 389-403.
2. El Bakkali L. et al. Nephrotic syndrome in The Netherlands: a population-based cohort study and a review of the literature. Pediatr. Nephrol, 2011, vol. 26, no. 8, pp. 1241-1246.
3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group (2012) KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis. Kidney Int Suppl,  no. 2, pp. 139-274.
4. Teeninga N. et al. Extending prednisolone treatment does not reduce relapses in childhood nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol, 2013, vol. 24, no. 1, pp. 149-159.
5. Tarshish P. et al. Prognostic significance of the early course of minimal change nephrotic syndrome: report of the International Study of Kidney Disease in Children. J. Am. Soc. Nephrol, 1997, vol. 8, no. 5, pp, 769-776.
6. Morozov S.L., Dlin V.V., Sukhorukov V.S., Voronkova A.S. Molecular nephropathology: new possibilities for the diagnosis of kidney diseases. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2017, vol. 62, no. 3, pp. 32-36 (in Russ.).
7. Bierzynska A. et al. Genomic and clinical profiling of a national nephrotic syndrome cohort advocates a precision medicine approach to disease management. Kidney Int, 2017, vol. 91, no. 4, pp. 937-947.
8. Prikhodina L.S., Papizh S.V., Stolyarevich E.S., Povilaytite P.E., Shatalov P.A. Infantile nephrotic syndrome: clinical and morphological characteristics, genetic heterogeneity, outcomes. the experience of one center. Nefrologiya i dializ, 2019. vol. 21, no. 4, pp. 234-242 (in Russ.).
9. Morozov S.L., Voronkova A.S., Dlin V.V., Turkina T.I., Sukhorukov V.S. Analysis of gene expression using ncounter nanostring technology in medical research: experience of use in children with nephrotic syndrome. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2019, vol. 64, no. 1, pp. 110-115 (in Russ.).
10. Morozov S.L. Features of gene expression of the immune system in steroid-resistant nephrotic syndrome. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2018, vol. 63, no. 4, pp. 221-222 (in Russ.).
11. Bierzynska A., Saleem M. Recent advances in understanding and treating nephrotic syndrome. F1000Res, 2017, vol. 6, p. 121.
12. Vivarelli M. et al. Minimal Change Disease. Clin J Am Soc Nephrol, 2017, vol. 12, no. 2, pp. 332-345.
13. Weinshilboum R., Wang L. Pharmacogenomics: bench to bedside. Nat Rev Drug Discov, 2004, vol. 3, no. 9, pp. 739-748.
14. Evans W.E., McLeod H.L. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects. N. Engl. J. Med, 2003, vol. 348, no. 6, pp. 538-549.
15. Ponec M. et al. Glucocorticoids: binding affinity and lipophilicity. J Pharm Sci, 1986, vol. 75, no. 10, pp. 973-975.
16. Barnes P.J. Mechanisms and resistance in glucocorticoid control of inflammation. J. Steroid Biochem. Mol. Biol, 2010, vol. 120, no. 2-3, pp. 76-85.
17. Payne D.N., Adcock I.M. Molecular mechanisms of corticosteroid actions. Paediatr Respir Rev, 2001, vol. 2, no. 2, pp. 145-150.
18. PubMed entry.
19. Czock D. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. Clin Pharmacokinet, 2005, vol. 44, no. 1, pp. 61-98.
20. Teeninga N. et al. Population Pharmacokinetics of Prednisolone in Relation to Clinical Outcome in Children With Nephrotic Syndrome. Ther Drug Monit, 2016, vol. 38, no. 4, pp. 534-545.
21. Zürcher R.M., Frey B.M., Frey F.J. Impact of ketoconazole on the metabolism of prednisolone. Clin. Pharmacol. Ther, 1989, vol. 45, no. 4, pp. 366-372.
22. Bergmann T.K. et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of prednisolone and prednisone in solid organ transplantation. Clin Pharmacokinet, 2012, vol. 51, no. 11, pp. 711-741.
23. Frey F.J. et al. Evidence that cyclosporine does not affect the metabolism of prednisolone after renal transplantation. Transplantation, 1987, vol. 43, no. 4, pp. 494-498.
24. Ekka B.K., Bagga A., Srivastava R.N. Single-versus divided-dose prednisolone therapy for relapses of nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol, 1997, vol. 11, no. 5, pp. 597-599.
25. Xing C.-Y. et al. Direct effects of dexamethasone on human podocytes. Kidney Int, 2006, vol. 70, no. 6, pp. 1038-1045.
26. Wada T. et al. Dexamethasone prevents podocyte apoptosis induced by puromycin aminonucleoside: role of p53 and Bcl-2-related family proteins. J. Am. Soc. Nephrol, 2005, vol. 16, no. 9, pp. 2615-2625.
27. Che R., Zhang A. Mechanisms of glucocorticoid resistance in idiopathic nephrotic syndrome. Kidney Blood Press. Res, 2013, vol. 37, no. 4-5. pp. 360-378.
28. Duma D., Jewell C.M., Cidlowski J.A. Multiple glucocorticoid receptor isoforms and mechanisms of post-translational modification. J. Steroid Biochem. Mol. Biol, 2006, vol. 102, no. 1-5, pp. 11-21.
29. Teeninga N. et al. Genetic and in vivo determinants of glucocorticoid sensitivity in relation to clinical outcome of childhood nephrotic syndrome. Kidney Int, 2014, vol. 85, no. 6, pp. 1444-1453.
30. Suvanto M. et al. Single Nucleotide Polymorphisms in Pediatric Idiopathic Nephrotic Syndrome. Int J Nephrol, 2016, vol. 2016, pp. 1417456.
31. Du N. et al. Association of single-nucleotide polymorphism in the FKBP5 gene with response to steroids in pediatric patients with primary nephrotic syndrome. Clin. Nephrol, 2017, vol. 88, no. 12, pp. 338-343.
32. Jafar T. et al. Cytokine gene polymorphism in idiopathic nephrotic syndrome children. Indian J Clin Biochem, 2011, vol. 26, no. 3, pp. 296-302.
33. Vivarelli M. et al. Association of the macrophage migration inhibitory factor ― 173*C allele with childhood nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol, 2008, vol. 23, no. 5, pp. 743-748.