УДК 578.232

В.А. ПОЗДНЯК, С.В. ХАЛИУЛЛИНА, В.А. АНОХИН

Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

Контактная информация:

Поздняк Валерий Александрович — аспирант кафедры детских инфекций, ассистент кафедры детских инфекций

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-917-240-69-26, е-mail: valera.pozdnyak1996@gmail.com

В данном обзоре представлены современное состояние проблемы острых кишечных инфекций (ОКИ), историческая справка о роли кишечных инфекций в жизни человека в донаучную эпоху, основные этапы развития представлений о причинах и механизмах появления диарейного синдрома в различные исторические периоды. Дана характеристика актуальности широко распространенных ОКИ неустановленной этиологии на рубеже XIX–XX вв. Освещены ключевые вехи становления вирусологии и ее динамичного развития, история открытия и изучения наиболее актуальных вирусов, обуславливающих ОКИ вплоть до сегодняшнего дня — ротавирусов, норовирусов, аденовирусов, коронавирусов. В статье приведены данные об эволюции подходов к лечению инфекционных диарей с XIX в. до настоящего времени. В XX в. произошло коренное переосмысление терапевтической стратегии при острых кишечных инфекциях, крупные фундаментальные исследования позволили понять патогенетические особенности формирования кишечного синдрома и сопутствующих электролитных нарушений, что сделало возможным формулировку принципов адекватной пероральной и парентеральной регидратации, в некоторых случаях — разработать эффективную специфическую профилактику.

Ключевые слова: инфекционная диарея, острые кишечные инфекции, история, вирусные инфекции.

V.A. POZDNYAK, S.V. KHALIULLINA, V.A. ANOKHIN

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

 History of studying acute intestinal infections of viral etiology

 Contact details:

Pozdnyak V.A. — post-graduate student at the Department of Childhood Infections, Assistant Lecturer of the Department of Childhood Infections

Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-917-240-69-26, e-mail: valera.pozdnyak1996@gmail.com

The review presents the current state of the problem of acute intestinal infections (AII), the historical background of the role of intestinal infections in human life in the pre-scientific era, the main stages of understanding the causes and mechanisms of diarrheal syndrome at various historical periods. The characteristic is given of the relevance of widespread acute intestinal infections of unknown etiology at the turn of the 19^th–20^th centuries. The milestones of virology foundation and dynamic development are highlighted, as well as the history of the discovery and study of the most relevant viruses that cause acute intestinal infections up to the present day – rotaviruses, noroviruses, adenoviruses, coronaviruses. This article presents evolution stages of infectious diarrhea management from the 19^th century to the present. In the 20^th century, therapeutic strategy for acute intestinal infections was generally improved, major fundamental studies made it possible to understand the pathogenetic features of the intestinal syndrome and electrolyte disorders during diarrhea, which allowed physicians to proclaim the principles of adequate oral and parenteral rehydration and in some cases to develop effective specific prevention.

Key words: infectious diarrhea, acute intestinal infections, history, viral infections.

 Острые кишечные инфекции (ОКИ) — группа инфекционных заболеваний, основной клинической характеристикой которых являются симптомы поражения желудочно-кишечного тракта. В литературе используют и другие названия этой патологии: инфекционные диареи, диарейный синдром, инфекционные энтериты, гастроэнтериты или колиты и т. д. Под термином «диарея», согласно определению ВОЗ, понимают учащенное (обычно более 2–3 раз в сутки) опорожнение кишечника с выделением жидких или кашицеобразных испражнений [1]. С точки зрения инфекционной патологии это полиэтиологичная группа заболеваний, имеющих в качестве причинного фактора микроб, тропный к клеткам желудочно-кишечного тракта (чаще это вирусы и бактерии), и проявляющихся нарушением процессов всасывания (секреции) в кишечнике с развитием диареи, рвоты, интоксикации, а в ряде случаев и обезвоживания.

Вирусные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в структуре ОКИ установленной этиологии, составляющие более 60%, — самый частый вариант инфекционных диарей [2]. Они остаются одной из ведущих причин детской заболеваемости и смертности во всем мире. До 1970-х гг. методы диагностики кишечных инфекций были ограничены и позволяли обнаруживать только бактерии и простейшие. Процент лабораторного подтверждения причины кишечной инфекции в данной ситуации был сравнительно небольшим (обычно в пределах 30–40). Большую часть составляли так называемые КИНЭ (кишечные инфекции неустановленной этиологии). Еще в 40-е гг. ХХ в. ряд исследователей выдвинули гипотезу о том, что в большинстве случаев причиной КИНЭ могут быть вирусы. В 1972 г. при исследовании образцов стула с помощью электронной микроскопии был выявлен возбудитель Норфолк (норовирус), ставший причиной ряда вспышек гастроэнтерита у взрослых [3]. В 1973 г. тот же метод был использован для обнаружения ротавирусов — главной на сегодня причины диареи у детей. С тех пор знания об этих и других открытых впоследствии возбудителях значимо расширились [1].

По данным Всемирной организации гастроэнтерологов (WGO), диарея остается второй причиной заболеваемости и смертности детей младше 5 лет (8%) после пневмонии (16%) [4]. В Российской Федерации регистрируемая заболеваемость острыми кишечными инфекциями в течение последнего десятилетия находилась на уровне 530–600 случаев на 100 тыс. населения. Наибольшие показатели заболеваемости в России были в группах детей 1–2 лет (890,49 на 100 тыс. населения) и до года (593,48 на 100 тыс.) [5].

История изучения проблемы уходит своими корнями в древние времена. Уже тогда человечество пыталось дать ответы на вопросы о происхождении и причинах остро возникшей диареи, изучались возможности эффективной терапии. Тот же интерес сохраняется и сегодня. И интерес обоснован эпидемиологией этой группы болезней, разнообразием клинической симптоматики, возможностью неблагоприятных исходов, высокими материальными затратами [6].

Развитие представлений о диареях в донаучную эпоху

Само понятие «диарея» происходит от греческого διάρροια, что можно перевести как «истекание», «течь сквозь».

Люди эпохи палеолита, по-видимому, мало страдали от инфекционных диарей. Это предположение основано на известных фактах, характеризующих устройство жизни охотников-собирателей: сравнительно небольшой размер общин с малой «плотностью» населения и в тоже время высокая мобильность, требовавшая постоянного обновления запасов воды и продуктов питания. Хотя отдельные бактериальные зоонозы, гельминтозы, паразитозы, протекавшие с поражением желудочно-кишечного тракта, встречались, но в целом вряд ли они представляли реальной угрозы населению.

По мере того, как изменялся образ жизни людей, и охотники-собиратели уступали место земледельцам неолита, эпидемиологические предпосылки распространения кишечных инфекций становились все более значимыми. Люди постепенно «оседали» на определенных территориях, появлялись крупные населенные пункты, а это, в свою очередь, способствовало формированию новой экологической ниши для целого ряда патогенных микробов, способных вызвать серьезные вспышки различных инфекционных болезней. Впервые в истории человечества численность и плотность популяции стала достаточной для поддержания общего уровня спорадической заболеваемости, в том числе и кишечными инфекциями. Фермер эпохи неолита в некотором роде стал более уязвимым к инфекционным диареям, чем его предок — охотник-собиратель. Зависимость от ограниченной зерновой диеты приводила к белковому и микроэлементному дефициту, факторам, способствующим распространению, развитию тяжелых форм и хронизации кишечных инфекций. Кроме того, одомашнивание животных значительно увеличивало риски распространения возбудителей зоонозных инфекций, многие из которых в ходе эволюции превратились в устойчивые патогены человека [7].

По мере того, как небольшие поселения превращались в города, стремительно развивалась торговля, впервые стало возможным эпидемическое распространение болезней из одного географического региона в другой. Появление цивилизации, организованной жизни в крупных городах сформировали условия для создания письменных источников — стали появляться первые трактаты о болезнях.

Поначалу это были разрозненные описания, без четких указаний на возможные причины, полноценного описания клиники, исходов и т. д. К примеру, во времена Гиппократа считали, что развитие диареи у грудных детей тесно связано с погодой, отлучением от груди матери, прорезыванием зубов. Причина возникновения такой версии вполне объяснима с позиций современной эпидемиологии — пиковая заболеваемость гастроэнтеритом вирусной этиологии как тогда, так и сейчас приходится на возраст от 1 до 3 лет. Интересно, что эпизоды жидкого стула, возникавшие летом, часто называли «летней диареей», считали, что она вызывается летней жарой. В холодное время года гастроэнтерит носил название «болезнь зимней рвоты» [6].

Гиппократ одним из первых дал четкое клиническое описание стула с примесью крови и слизи, который предположительно наблюдался при дизентерии. Он связывал вспышки заболевания с непригодной питьевой водой.

Геродот, описывая эпоху греко-персидских войн в V в. до н. э., коротко упоминает вспышку острой диареи (предположительно дизентерии) среди войск Ксеркса, царя Персии, во время их отступления после катастрофического поражения персидского флота при Саламине. Римский военный историк и теоретик IV в. н. э. Флавий Вегеций в трактате Deremilitari, дошедшем до нашего времени, пишет: «Не позволяйте войску употреблять воду нездоровую или болотистую, так как питье дурной воды, точно так же, как яд, вызывает болезни у людей». В следующие столетия бактериальная дизентерия и брюшной тиф продолжали сокращать численность европейских армий во время крестовых походов.

До XVI в. причины развития диарей активно изучались. Понятно, что большинство версий оказывались неправильными. К примеру, достаточно устойчивым было мнение о том, что диарея напрямую связана с внезапными изменениями в диете. Столетие спустя причиной летней диареи стали считать заражение пищи мухами, а зимнюю диарею — сочетанием холода, повышенной влажности и отсутствием подходящей еды и одежды. Эпоха Возрождения полностью перевернула отношение к этой группе заболеваний. Ученые того времени делают грандиозные открытия, начинается бурное развитие медицинский науки и врачевания. Профессор Падуанского университета Джанфранко Фракасторо предположил, что главной причиной развития болезней являются мельчайшие частицы — «семена»; выделил три пути передачи: контакты с больным, передача «заразы» по воздуху и через зараженные предметы. Фракасторо ввел термины «инфекция» и «дезинфекция». Следующим открытием этого века стало изобретение микроскопа и появление возможности исследовать различные биологические жидкости и ткани при многократном увеличении. Нидерландский натуралист Антониван Левенгук в 1681 г. впервые осмотрел стул больного диареей. Он впервые обнаружил лямблии в кале. С этого времени начался отсчет истории изучения этиологии отдельных возбудителей кишечных инфекций [6].

Вирусы — основная причина острых кишечных инфекций

Толчком для развития вирусологии послужили работы отечественного ученого Дмитрия Иосифовича Ивановского. 12 февраля 1892 г. он сообщил об открытии возбудителя «табачной мозаики», сделанном на Одесской бактериологической станции, которой тогда руководил Н.Ф. Гамалея. Вплоть до середины 1930-х гг. заражение и последующая фильтрация суспензии органов и тканей животного — методология, разработанная Д.И. Ивановским, была практически единственным способом исследования роли вирусов в инфекционной патологии человека. Метод Ивановского позволял доказать вирусную природу инфекционного заболевания, однако не давал ясного представления о природе вирусов как микроорганизмов [8, 9].

Дальнейшее развитие вирусологии связано с исследованиями П. Руа (1911), Э. Гудпасчера и Э. Вудрафф (1931), Ф. Бёрнета (1933), которые заложили основы культивирования вирусов в эмбрионах кур, что в дальнейшем позволило перейти к использованию и других тканевых моделей. Появление электронной микроскопии (1932) означало появление возможности детально изучить морфологию и организацию вирусных частиц. После того, как были открыты микоплазмы, также проходящие через фильтры, к вирусам перестали применять прилагательное «фильтрующиеся» [8, 9].

Впервые о вирусной природе гастроэнтеритов в 1929 г. упоминает американский педиатр австро-венгерского происхождения Дж. Захорски [10]. Он описал «болезнь зимней рвоты» (hyperemesis hemis), возникавшую в основном у младенцев и детей раннего возраста, находящихся на искусственном вскармливании, предположив, что причиной может быть вирусная инфекция. В 1943 г. Я. Лайт и Х. Ходс смоделировали диарею у телят, заражая их фекальными фильтратами детей с диареей. Однако выделить возбудитель на культуре клеток не удавалось еще долгие годы [11, 12].

На протяжении всего XIX и первой половины XX вв. гастроэнтерит неизвестной этиологии в детском возрасте оставался чрезвычайно актуальной проблемой. В 1900 г. уровень смертности детей в возрасте 6–18 месяцев в Нью-Йорке составлял 5603 на 100 тыс. человек. С марта 1942 г. по апрель 1943 г. 109 из 216 детей, поступивших в больницу Вест-Миддлсекс в Лондоне, умерли от тяжелой диареи неустановленной этиологии. Несмотря на постепенное осознание необходимости возмещения потерь жидкости и электролитов, таких как натрий и калий, смертность от острого гастроэнтерита среди детей все еще находилась на чрезвычайно высоком уровне, например, в Финляндии в 1947 г. 27% случаев детских смертей приходились на инфекционные диареи [13].

История открытия норовирусной инфекции

В 1965 г. доктор Алан Феррис опубликовал ретроспективное исследование, включавшее анализ данных пациентов, поступивших в госпиталь Фэрфилд (Мельбурн, Австралия) с диагнозом «острый гастроэнтерит». Результаты были сгруппированы в зависимости от даты поступления, возраста пациентов, обнаружения возбудителя. В летние месяцы у большинства пациентов с гастроэнтеритом в фекалиях обнаруживали Salmonella sp. Или Shigella sp., но общая заболеваемость была выше зимой. Кроме того, было совершенно очевидным, что пики заболеваемости кишечными инфекциями у детей до 5 лет приходятся на зимние месяцы — и именно в этот период в большинстве случаев идентифицировать возбудителя не удавалось. Так, по данным этого исследования (1962–1964), уточнить этиологию заболевания не удалось у 81% детей младше 5 месяцев, у 78% пациентов до 2 лет и у 76% — до 5 лет. Таким образом, неудачи с верификацией этиологии диагноза в зимние месяцы, позволяли с высокой вероятностью подозревать некий иной, неизвестный к тому времени, инфекционный агент. Аналогичные данные о зимних эпидемиях гастроэнтерита без установленной причины были получены в Сиднее и Торонто, Канада [14].

В 1968 г. произошла вспышка инфекционного заболевания в начальной школе города Норфолк (штат Вирджиния, США), затронувшая 50% учащихся, которая в конечном итоге поспособствовала выявлению одного из вирусов, ответственных за развитие гастроэнтерита у детей. Заболевание сопровождалось тошнотой, диареей, субфебрильной лихорадкой. Среди первично заболевших 98% жаловались на тошноту, 92% — на рвоту и около половины — на спазмы в животе, вялость, диарею и лихорадку. Возникновение вторичных случаев в 32% контактных семей позволило оценить, что инкубационный период не превышал 48 ч. Заболевание продолжалось около 24 ч, во всех случаях наступало полное выздоровление [3]. Во время вспышки болезни в Норфолке возбудитель идентифицировать не удалось, однако впоследствии пероральное введение фильтратов, приготовленных из ректальных мазков от больных людей, здоровым взрослым мужчинам-добровольцам привело к появлению симптомов сначала у 2 из 3 наблюдаемых, а затем еще у 7 из 9 добровольцев. Клиника соответствовала симптомам, наблюдавшимся у детей в Норфолке [15].

Хотя вспышка и последовавшие за ней исследования на добровольцах дали точную картину клинических проявлений норовирусной инфекции, возбудитель инфекции был все еще неизвестен. Вирусный агент Норфолк (норовирус) был впервые обнаружен с помощью иммуноэлектронной микроскопии только в 1972 г. Норовирусы человека являются основной причиной эпидемического гастроэнтерита во всех возрастных группах и связаны с крупными вспышками кишечных инфекций внутри больниц, домов престарелых, на круизных лайнерах и в вооруженных силах. По некоторым оценкам, ежегодно норовирусы являются причиной 64 тыс. случаев острых кишечных инфекций, требующих госпитализации, 900 тыс. амбулаторных обращений в экономически развитых странах и около 200 тыс. случаев смерти детей до 5 лет в развивающихся странах [15].

История открытия ротавирусной инфекции

В 1972 г. под руководством доктора Раджа Таунли в Королевской детской больнице (RCH) в Мельбурне был инициирован проект, целью которого стала оценка морфологии двенадцатиперстной кишки и активности дисахаридаз в пристеночном пространстве у детей с острым гастроэнтеритом. Содержимое кишечника планировали в процессе биопсии аспирировать для анализа микробной флоры в верхних отделах тонкой кишки. Запланированный проект должен был помочь установить причины столь распространенного, тяжелого и нередко опасного для жизни заболевания неизвестной этиологии [16].

Результаты исследования показали наличие активного воспалительного процесса в верхнем отделе тонкой кишки, связанного с атрофией ворсинок. У трети пациентов наблюдалась гистологическая картина поражения тонкого кишечника, схожая с целиакией. При этом желудок и прямая кишка имели минимальные изменения. Посевы образцов кала с целью обнаружения аэробных и анаэробных бактерий, а также исследования на культурах клеток не выявили известных бактериальных или вирусных кишечных патогенов у большинства детей [17, 18]. Однако это исследование впервые позволило сделать предположение о механизме формирования диареи при большинстве вирусных инфекций. В основе появления диареи лежал осмотический механизм, реализуемый вследствие дисахаридазной, а у грудных детей, в первую очередь, лактазной недостаточности. Эти данные дали возможность сформировать представление о принципах патогенетической терапии кишечной инфекции, которые остаются актуальными и на сегодняшний день [12].

В мае 1973 г. в рамках еще одного совместного проекта с помощью электронной микроскопии были исследованы ультратонкие срезы слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки детей с острым гастроэнтеритом. Большое число вирусных частиц было идентифицировано в эпителиальных клетках, выстилающих просветную поверхность ворсинок. Вирус был отнесен к семейству реовирусов, схожих с вирусами, которые уже вызывали диарею у новорожденных мышей и телят. Вирус выделялся в количестве ≥ 10¹⁰ частиц на миллилитр с жидким стулом и мог быть идентифицирован путем электронной микроскопии в виде частиц размером 70 нм. Годом ранее, в 1972 г., Капикян и соавт. сообщили о визуализации небольшой (27 нм) частицы в экстрактах фекалий взрослых добровольцев, которые принимали внутрь фекальные фильтраты взрослых с острым небактериальным гастроэнтеритом. Этот вирус, впоследствии идентифицированный как калицивирус (вирус Норфолк), явно отличался от вируса, идентифицированного у детей раннего возраста.

Вирус размером 70 нм первоначально упоминался под несколькими названиями: реовирусоподобный, орбивирусоподобный, дуовирус, вирус «детского гастроэнтерита» или «новый» вирус. Колесообразная структура, наблюдаемая при электронной микроскопии, стала причиной, по которой новому инфекционному агенту было присвоено название — ротавирус (rota — «колесо» на латыни) [15]. Роль ротавируса как причины тяжелой острой диареи была установлена в ходе 12-месячного обследования детей в возрасте до 5 лет, госпитализированных в отделение кишечных инфекций детской больницы в Мельбурне. В 1974–1975 гг. ротавирусы были обнаружены в образцах стула у 52% госпитализированных с диагнозом «острый гастроэнтерит» и стали причиной 73% госпитализаций в зимний период. Одним из важных последствий этого исследования стала успешная инициатива, возглавляемая Раджем Таунли, в результате которой из стандартной рутинной схемы лечения гастроэнтерита были исключены антибактериальные средства [12].

Результаты исследования в Мельбурне были быстро подтверждены аналогичными работами в Бирмингеме (Великобритания), Торонто (Канада), и Вашингтоне (США). В то же время ряд исследований продемонстрировали, что ротавирусы являются причиной тяжелой диареи у детей раннего возраста в Сингапуре, Папуа-Новой Гвинее, Индии, Индонезии и Японии. 13-месячное совместное исследование, проведенное детскими стационарами Джакарты (Индонезия) и Королевской детской больницей (RCH, Мельбурн, Австралия). выявило, что ротавирусы вызывают тяжелую диарею у 37% детей раннего возраста, госпитализированных по поводу острого гастроэнтерита. Наибольшее число больных наблюдалось среди детей в возрасте младше 12 месяцев [19].

В настоящее время ротавирусы ответственны за более чем 500 тыс. случаев смерти детей до 3 лет во всем мире ежегодно. Смертность, связанная с ротавирусной инфекцией, наиболее высока в Юго-Восточной Азии и странах Африки к югу от Сахары [20].

Открытие аденовирусов и коронавирусов, их роль в формировании поражения ЖКТ

Ротавирусная и норовирусная инфекции вплоть до настоящего времени являются ведущей инфекционной причиной гастроэнтерита у детей [21]. Однако ряд других вирусов, большинство из которых изначально считались только респираторными, как оказалось. способны вызывать поражения также и желудочно-кишечного тракта. В их числе аденовирусы, коронавирусы и некоторые другие. В рамках данного обзора мы остановимся на наиболее актуальных из них.

Аденовирусы — первые респираторные вирусы человека, выделенные на культуре клеток. Появление и развитие в 1930–1950-х гг. способов и методов культивирования in vitro на синтетических средах различных клеток органов, тканей человека и животных, в которых вирусы могли размножаться, вызывая цитопатический эффект, открыли широкие перспективы для развития вирусологии. К 1956 г. было идентифицировано большое количество биологически сходных, но антигенно различных штаммов вирусов, которым было решено дать групповое название «аденовирусы». В литературе описано не менее 120 вирусов, поражающих млекопитающих, птиц, рептилий, амфибий и рыб. Дальнейшее изучение аденовирусов, открытие их новых серотипов позволило установить, что эти вирусы вызывают не только респираторные заболевания, но и диарею, мезаденит, геморрагический цистит и другие заболевания. Только патогенных для людей известно более 50 серотипов. Они вызывают широкий спектр заболеваний: от легких вариантов респираторных инфекций у детей до угрожающих жизни полиорганных заболеваний у людей с ослабленным иммунитетом [22].

Аденовирусы являются одними из основных возбудителей острого гастроэнтерита у детей грудного и раннего возраста во всем мире. В 1953 г. команда исследователей Уоллеса Роу и Роберта Хюбнера впервые выделила аденовирусы при изучении роста полиовирусов в лимфоидной ткани [23]. Аденовирусная инфекция на сегодняшний день встречается во всем мире без определенной сезонности. Дети раннего возраста, из организованных коллективов (детские сады, интернаты, школы), наряду с людьми с ослабленным иммунитетом, являются наиболее уязвимыми группами для аденовирусной инфекции. Кишечные аденовирусы подгруппы F, серотипов 40 и 41 признаны одной из причин острого гастроэнтерита [24]. Чаще их наблюдают в закрытых коллективах. Ранние исследования у детей касались преимущественно внебольничных случаев заболевания, но в последние годы изучается возможность внутрибольничного заражения «кишечными» вариантами вируса. Важно, что пациенты с ослабленным иммунитетом могут быть инфицированы сразу несколькими серотипами и выделять вирус довольно длительное время. Исследование, проведенное в Австрии с 2008 по 2013 гг. с целью «пролить свет» на роль латентных инфекций, показало, что у 31% детей с персистирующей аденовирусной инфекцией в патологический процесс был активно вовлечен терминальный отдел подвздошной кишки. Лимфоциты кишечника, преимущественно в его собственной пластинке, считались основным резервуаром персистенции, эпителий — зоной максимальной пролиферации [22].

Коронавирусы были описаны первоначально как вирусы, актуальные в первую очередь для животных. Так, вирус инфекционного бронхита птиц (IBV), обнаруженный в 1937 г., стал первым из них. Спустя 12 лет, в 1949 г., был выделен вирус мышиного гепатита (MHV, Bailey и соавт., 1949). Первым выделенным человеческим коронавирусом стал HCoV-229E (Human Corona Virus-229E), обнаруженный в ходе исследования респираторных заболеваний у студентов-медиков в Чикагском университете. Буквенно-числовая приставка была присвоена в связи с тем, что вирус был выделен из образца соответствующего номера (229E) одного из студентов (Hamre & Procknow, 1966). Впоследствии, в 1965 г., от больных ОРВИ были выделены вирусы В814 и HCoV-OC43, а в 1967 г. — HCoV-HKU1 [25, 26].

И HCoV-OC43, и HCoV-HKU1 принадлежат к линии А рода β-коронавирусов, которые были открыты в 1967 и 2005 гг. соответственно. Исследования показали, что HCoV-OC43 тесно связан с линией A рода β-коронавирусов, особенно с коронавирусом крупного рогатого скота (BCoV). HCoV-OC43 обычно вызывает легкие респираторные симптомы, но у пациентов с ослабленным иммунитетом может приводить к тяжелой инфекции нижних дыхательных путей (пневмонии), равно как и HCoV-HKU1, иногда с летальным исходом. Впоследствии стало ясно, что вышеупомянутые серотипы коронавируса человека вызывают различные варианты поражения ЖКТ. Примерно у 25–38% пациентов, инфицированных указанными вариантами коронавирусов, развиваются желудочно-кишечные симптомы. Во всем мире коронавирусы приобретают наибольшее распространение в неудовлетворительных санитарных условиях [27].

В конце 2019 г. в Китае были зарегистрированы случаи неизвестного ранее заболевания, которое протекало с клинической картиной тяжелой пневмонии и выраженными признаками дыхательной недостаточности. Впоследствии вспышку связали с появлением нового варианта коронавируса, и 11 февраля 2020 г. эксперты Всемирной организации здравоохранения дали название инфекционному заболеванию — COVID-19 (CОrona VIrus Disease 2019). Одновременно с этими событиями Международный комитет по таксономии вирусов присвоил официальное название возбудителю — SARS-CoV-2. В январе 2020 г. была объявлена чрезвычайная ситуация в области общественного здравоохранения, имеющая международное значение, которая 11 марта 2020 г. расширила свой статус до пандемии. Как и большинство ранее наблюдавшихся коронавирусных инфекций, COVID-19 в начале его распространения рассматривали исключительно как острое респираторное заболевание. Однако по мере накопления данных стало очевидным, что для клинических признаков COVID-19 типичны также изменения других органов, в том числе кишечника [28].

Экспрессия рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (AПФ2) на поверхности клеток слизистой оболочки ЖКТ — мишеней для COVID-19, идентификация генетического материала SARS-CoV-2 в эпителии желудка, тонкого и толстого отделов кишечника, длительное выделение вируса с фекалиями у заболевших подтвердили активное вовлечение желудочно-кишечного тракта в патологический процесс. Еще одним подтверждением «заинтересованности» ЖКТ у больных COVID-19 стали результаты эпидемиологических исследований, продемонстрировавших реальность распространения вируса с муниципальными сточными водами. Кроме того, при исследовании образцов кала больных в 67% случаев обнаруживалась РНК SARS-CoV-2; длительное выделение генетического материала вируса с калом было зарегистрировано как у реконвалесцентов манифестных форм COVID-19, так и у бессимптомных носителей. По-видимому, ЖКТ может служить своеобразным резервуаром возбудителя, который играет немаловажную роль в широком распространении инфекции в ходе пандемии [28].

Эволюция подходов к лечению инфекционных диарей

Методы лечения гастроэнтерита в начале XIX в. представляли собой применение различных вариантов рвотных и слабительных средств (тартрат сурьмы и калия, хлорид ртути, касторовое масло), прием опия, бренди и горячих ванн [29]. В 1870-х гг. было высказано предположение, что лечение диареи должно включать касторовое масло с последующим отказом от твердой пищи и переходом к привычному питанию по мере улучшения состояния больного. В 1890-х гг. средства лечения диареи включали ароматический мел, большие дозы висмута и клизмы для очистки толстой кишки. Врачи того времени рассматривали диарею как защитную реакцию организма, и методы лечения были направлены на помощь организму избавиться от вредных веществ и токсинов. Таким образом, обычными методами лечения стали промывание желудка через зонд или пероральный прием большого объема жидкости, что приводило к вынужденной рвоте и более частой дефекации («промывание» толстой кишки). Клизмы с мыльным раствором, за которыми сразу же следовало пероральное введение касторового масла, позиционировались как «мягкое очищение» кишечника. Тепло часто прикладывали локально к животу, а атропин вводили в виде инъекций, чтобы облегчить спазмы. Каждому пациенту было рекомендовано оставаться в постели на протяжении всего приступа спазма в животе и не есть в течение первых 24 ч. По мере уменьшения симптомов диареи сначала перорально каждые 3 ч в течение одного дня давали разбавленный в воде яичный белок, после чего по мере нормализации стула переходили на обычную диету. Пациенту также рекомендовалось пить как можно больше воды, чтобы разбавить всосавшиеся ядовитые вещества и восполнить потерю жидкости через кишечник [30].

Опиаты использовались в качестве противодиарейных средств при более тяжелых случаях в XIX в. Смесь мела с опием — один из примеров применения опий содержащих средств для лечения диареи, использовавшихся в этот период (мел выступал в качестве энтеросорбента).

В период между 1825 и 1834 гг. Дьюис, Стивенс и Латта первыми предложили использовать растворы солей и воды, вводимых парентерально или перорально, при лечении гастроэнтерита [31–33]. К тому времени уже было известно, что обезвоживание — серьезное и опасное для жизни осложнение диареи, и большинство практикующих врачей предписывали пациентам принимать большое количество жидкости [30].

В начале 1940-х гг. в Йельском университете были проведены исследования в области физиологии электролитов, необходимых для разработки эффективной патогенетической терапии обезвоживания. Растворы электролитов, включая калий, хлорид натрия и глюкозу, стали вводить для возмещения потерь в связи диареей.

В 1950-х гг. Р.Б. Фишер и Д.С. Парсонс, два ведущих специалиста в области углеводного обмена из Оксфордского университета, в ходе исследований обнаружили некоторые механизмы транспорта глюкозы в кишечнике крыс. Второе важное научное открытие, лежащее в основе разработки эффективной пероральной регидратационной терапии, произошло в начале 1960-х гг., когда два физиолога, Риклис и Квастель, продемонстрировали, что активное всасывание глюкозы в кишечнике морской свинки зависит от присутствия ионов натрия. Вдохновленные этой находкой, Шульц и Залуски в 1964 г. впервые открыли механизм ко-транспорта глюкозы и натрия, который лежит в основе разработки современных принципов пероральной регидратации [34].

Современная история пероральной регидратации началась в конце 1960-х — начале 1970-х гг., когда впервые была предложена концепция секреторной диареи. Исследования Майкла Филда с соавт. показали, что ц-АМФ стимулирует кишечную секрецию так же, как и холерный токсин и термостабильный токсин, продуцируемый энтеротоксигенными эшерихиями. Когда гипотеза существования секреторной диареи стала общепризнанной концепцией, стала понятна физиологическая роль перорально вводимых растворов глюкозы и электролитов. Под эгидой ВОЗ была определена необходимая и физиологически обоснованная концентрация глюкозы, натрия, калия и бикарбоната натрия. Раствор ВОЗ содержал 20 г/л углеводов, 90 ммоль/л натрия, 20 ммоль/л калия, его осмолярность составляла 310 мОсм/л. Было показано, что предложенный раствор снижает уровень смертности от диарейных заболеваний, наблюдаемых в развивающихся странах. Признание важности пероральной регидратации для лечения различных форм диареи стало одним из главных научных достижений в медицине XX в.

Позднее стандартный раствор ВОЗ был усовершенствован. Новый раствор со сниженной осмолярностью, одобренный ВОЗ, содержал 13,5 г/л углеводов, 75 ммоль/л натрия, 20 ммоль/л калия с осмоляльностью 245 мОсм/л [35]. Эффективность нового раствора с пониженной осмолярностью была обусловлена преобладанием у детей вирусной этиологии гастроэнтеритов, для которых ведущим механизмом формирования диареи выступает не секреторный, а осмотический компонент.

Выводы

В Российской Федерации активно внедряется вакцинация против ротавирусной инфекции, хотя усилия по специфической профилактике этого заболевания объективно недостаточны. По данным официальной статистики, охват вакцинацией целевой когорты в целом по стране как в 2020 г. (3,68%), так и в 2021 г. (6,23%) оставался крайне низким для оказания влияния на регистрируемые параметры заболеваемости [5].

К сожалению, острые инфекционные диареи продолжают оставаться серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира, в особенности в развивающихся странах. Однако благодаря многочисленным исследованиям механизмов поражения ЖКТ стало ясно, что относительно доступные средства (например, растворы для пероральной регидратации, энтеросорбенты, мероприятия по коррекции диеты) и относительно несложные меры общественной гигиены могут в значительной степени предотвратить или уменьшить масштабы вспышек инфекционных диарей, которые происходят и по сей день [35].

Работа выполнена при финансовой поддержке ФГБОУ ВО Казанский ГМУ МЗ РФ (Грант № 2/22-1 от 1.08.2022).

Конфликт интересов: авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

Поздняк В.А.

https://orcid.org/0000-0002-7853-3312

Халиуллина С.В.

https://orcid.org/0000-0001-7763-5512;

Анохин В.А.

https://orcid.org/0000-0003-1050-9081

 Литература

1. Ивашкин В.Т. Гастроэнтерология. Национальное руководство / под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 464 с.
2. Ющук Н.Д. Инфекционные болезни. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. — 848 с.
3. Robilotti E., Deresinski S., Pinsky B.A. Norovirus // Clinical microbiology reviews. — 2015. — Vol. 28 (1). — P. 134–164.
4. Walker C.L.F. et al. Global burden of childhood pneumonia and diarrhea // Lancet. — 2013. — Vol. 381 (9875). — P. 1405–1416.
5. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2021 г.: Государственный доклад. — М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2022. — 340 с.
6. Lim M.L., Wallace M.R. Infectious diarrhea in history // Infectious disease clinics of North America. — Vol. 18 (2). — P. 61–74.
7. Porter R. The greatest benefit to mankind: a medical history of humanity. — New York: WW Norton, 1997. — 872 p.
8. Поздеев О.К. Медицинская микробиология: учебное пособие / под ред. В.И. Покровского. — 4-е изд., испр. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 768 с.
9. Ершов Ф.И. История вирусологии от Д.И. Ивановского до наших дней. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. — 280 с.
10. Zahorsky J. Hyperemesis hiemsis or the winter vomiting disease // Arch. Pediatr. — 1929. — Vol. 45. — P. 391–395.
11. Cramblett H.G., Azimi P., Haynes R.E. The etiology of infectious diarrhea in infancy with special reference to Enteropathogenic E. coli // Annals of the New York Academy of Sciences. — 1971. — Vol. 28. — P. 80–92.
12. Bishop R. Discovery of rotavirus: Implications for child health // Journal of gastroenterology and hepatology. — 2009. — Vol. 24 (3). — P. 81–85.
13. Ylppö A. Memorandum on children’s diarrhea in Finland // WHO Committee for Finland. — 1949. — 6 p.
14. LeBaron C.W. et al. Viral agents of gastroenteritis. Public health importance and outbreak management // Morbidity and mortality weekly report. Recommendations and reports. — 1990. — Vol. 39 (5). — P. 1–24.
15. Dolin R. et al. Transmission of Acute Infectious Nonbacterial Gastroenteritis to Volunteers by Oral Administration of Stool Filtrates // The Journal of Infectious Diseases. — 1971. — Vol. 123 (3). — P. 307–312.
16. Wilhelmi I., Roman E., Sánchez-Fauquier A. Viruses causing gastroenteritis // Clinical Microbiology and Infectious Diseases. — 2003. — Vol. 9 (4). — P. 247–262.
17. Townley R.R., Barnes G.L. Intestinal biopsy in childhood // Archives of disease in childhood. — 1973. — Vol. 48. — P. 480–482.
18. Barnes G.L., Townley R.R. Duodenal mucosal damage in 31 infants with gastroenteritis // Archives of disease in childhood. — 1973. — Vol. 48. — P. 343–349.
19. Davidson G.P., Barnes G.L. Structural and functional abnormalities of the small intestine in infant and young children with rotavirus enteritis // Acta Paediatrica. — 1979. — Vol. 68. — P. 181–186.
20. Soenarto Y. et al. Acute diarrhea and rotavirus infection in newborn babies and children in Yogyakarta, Indonesia, from June 1978 to June 1979 //Journal of clinical microbiology. — 1981. — Vol. 14 (2). — P. 123–129.
21. Pediatric ROTavirus European CommitTee (PROTECT). The paediatric burden of rotavirus disease in Europe // Epidemiology and infection. — 2006. — Vol. 134 (5). — P. 908–916.
22. Dennehy P. Rotavirus Infection: A Disease of the Past? // Infectious disease clinics of North America. — 2015. — Vol. 29 (4). — P. 617–635.
23. Khanal S., Ghimire P., Dhamoon A.S. The Repertoire of Adenovirus in Human Disease: The Innocuous to the Deadly // Biomedicines. —– Vol. 6 (1). — P. 30–42.
24. Rowe W.P. et al. Isolation of a cytopathogenic agent from human adenoids undergoing spontaneous degeneration in tissue culture // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. — 1953. — Vol. 84 (3). — P. 570–573.
25. Hart C.A., Cunliffe N.A., Nakagomi O. Diarrhoea caused by viruses // Manson’s Tropical Diseases. — 2009. — P. 815–824.
26. Hamre D.A., Procknow J.J. New virus isolated from the human respiratory tract // Proceedings of the society for experimental biology and medicine. — 1966. — Vol. 121 (1). — P. 190–193.
27. Mulabbi E.N., Tweyongyere R., Byarugaba D.K. The history of the emergence and transmission of human coronaviruses // The Onderstepoort journal of veterinary research. — 2021. — Vol. 88 (1). — P. 18–26.
28. Luo X. et al. Coronaviruses and gastrointestinal diseases // Military Medical Research. — 2020. — Vol. 7 (49). — P. 20–26.
29. Поздняк В.А., Халиуллина С.В., Анохин В.А. Поражение желудочно-кишечного тракта у детей с COVID-19: от патогенеза до клинических проявлений // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2022. — Т. 67, № 5. — С. 123–129.
30. Evans P.R. A hundred years of children’s hospitals: the centenary of the Evelina Hospital for Sick Children // Proceedings of the Royal Society of Medicine. — 1970. — Vol. 63 (1). — P. 44–46.
31. McMahan Z.H., DuPont H.L. Review article: the history of acute infectious diarrhoea management — from poorly focused empiricism to fluid therapy and modern pharmacotherapy // Alimentary pharmacology & therapeutics. — 2007. — Vol. 25 (7). — P. 759–769.
32. Kramer B., Kanof A. Diarrhea in children: a historical review // The Journal of Pediatrics. — 1960. — Vol. 57 (5). — P. 769–783.
33. Passmore R. On putting two and two together: osmosis and cholera // Chronicle (Royal College of Physicians of Edinburgh). — 1986. — Vol. 16 (4). — P. 168–180.
34. Daly W.J., DuPont H.L. The controversial and short-lived early use of rehydration therapy for cholera // Clinical infectious diseases. — 2008. — Vol. 47 (10). — P. 1315–1319.
35. Ruxin J.N. Magic bullet: the history of oral rehydration therapy // Medical history. — 1994. — Vol. 38 (4). — P. 363–397.
36. WHO Recommendations on the Treatment of diarrhoea: a manual for physicians and other senior health workers. 4th rev. — Geneva: World Health Organization, 2005. — Annex 1. — P. 50.

REFERENCES

1. Ivashkin V.T. Gastroenterologiya. Natsional’noe rukovodstvo [Gastroenterology. National leadership]. Moscow: GEOTAR-Media, 2018. 464 p.
2. Yushchuk N.D. Infektsionnye bolezni. Natsional’noe rukovodstvo. Kratkoe izdanie [Infectious diseases. National leadership. Brief edition]. Moscow: GEOTAR-Media, 2022. 848 p.
3. Robilotti E., Deresinski S., Pinsky B.A. Norovirus. Clinical microbiology reviews, 2015, vol. 28 (1), pp. 134–164.
4. Walker C.L.F. et al. Global burden of childhood pneumonia and diarrhea. Lancet, 2013, vol. 381 (9875), pp. 1405–1416.
5. O sostoyanii sanitarno-epidemiologicheskogo blagopoluchiya naseleniya v Rossiyskoy Federatsii v 2021 g.: Gosudarstvennyy doklad [On the state of sanitary and epidemiological well-being of the population in the Russian Federation in 2021: State report]. Moscow: Federal’naya sluzhba po nadzoru v sfere zashchity prav potrebiteley i blagopoluchiya cheloveka, 2022. 340 p.
6. Lim M.L., Wallace M.R. Infectious diarrhea in history. Infectious disease clinics of North America, vol. 18 (2), pp. 61–74.
7. Porter R. The greatest benefit to mankind: a medical history of humanity. New York: WW Norton, 1997. 872 p.
8. Pozdeev O.K. Meditsinskaya mikrobiologiya: uchebnoe posobie. 4-e izd., ispr. [Medical microbiology: textbook. 4th ed., rev.]. Moscow: GEOTAR-Media, 2010. 768 p.
9. Ershov F.I. Istoriya virusologii ot D.I. Ivanovskogo do nashikh dney [History of Virology from D.I. Ivanovsky to the present day]. Moscow: GEOTAR-Media, 2020. 280 p.
10. Zahorsky J. Hyperemesis hiemsis or the winter vomiting disease. Arch. Pediatr, 1929, vol. 45, pp. 391–395.
11. Cramblett H.G., Azimi P., Haynes R.E. The etiology of infectious diarrhea in infancy with special reference to Enteropathogenic E. coli. Annals of the New York Academy of Sciences, 1971, vol. 28, pp. 80–92.
12. Bishop R. Discovery of rotavirus: Implications for child health. Journal of gastroenterology and hepatology, 2009, vol. 24 (3), pp. 81–85.
13. Ylppö A. Memorandum on children’s diarrhea in Finland. WHO Committee for Finland, 1949. 6 p.
14. LeBaron C.W. et al. Viral agents of gastroenteritis. Public health importance and outbreak management. Morbidity and mortality weekly report. Recommendations and reports, 1990, vol. 39 (5), pp. 1–24.
15. Dolin R. et al. Transmission of Acute Infectious Nonbacterial Gastroenteritis to Volunteers by Oral Administration of Stool Filtrates. The Journal of Infectious Diseases, 1971, vol. 123 (3), pp. 307–312.
16. Wilhelmi I., Roman E., Sánchez-Fauquier A. Viruses causing gastroenteritis. Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 2003, vol. 9 (4), pp. 247–262.
17. Townley R.R., Barnes G.L. Intestinal biopsy in childhood. Archives of disease in childhood, 1973, vol. 48, pp. 480–482.
18. Barnes G.L., Townley R.R. Duodenal mucosal damage in 31 infants with gastroenteritis. Archives of disease in childhood, 1973, vol. 48, pp. 343–349.
19. Davidson G.P., Barnes G.L. Structural and functional abnormalities of the small intestine in infant and young children with rotavirus enteritis. Acta Paediatrica, 1979, vol. 68, pp. 181–186.
20. Soenarto Y. et al. Acute diarrhea and rotavirus infection in newborn babies and children in Yogyakarta, Indonesia, from June 1978 to June 1979. Journal of clinical microbiology, 1981, vol. 14 (2), pp. 123–129.
21. Pediatric ROTavirus European CommitTee (PROTECT). The paediatric burden of rotavirus disease in Europe. Epidemiology and infection, 2006, vol. 134 (5), pp. 908–916.
22. Dennehy P. Rotavirus Infection: A Disease of the Past? Infectious disease clinics of North America, 2015, vol. 29 (4), pp. 617–635.
23. Khanal S., Ghimire P., Dhamoon A.S. The Repertoire of Adenovirus in Human Disease: The Innocuous to the Deadly. Biomedicines, vol. 6 (1), pp. 30–42.
24. Rowe W.P. et al. Isolation of a cytopathogenic agent from human adenoids undergoing spontaneous degeneration in tissue culture. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1953, vol. 84 (3), pp. 570–573.
25. Hart C.A., Cunliffe N.A., Nakagomi O. Diarrhoea caused by viruses. Manson’s Tropical Diseases, 2009, pp. 815–824.
26. Hamre D.A., Procknow J.J. New virus isolated from the human respiratory tract. Proceedings of the society for experimental biology and medicine, 1966, vol. 121 (1), pp. 190–193.
27. Mulabbi E.N., Tweyongyere R., Byarugaba D.K. The history of the emergence and transmission of human coronaviruses. The Onderstepoort journal of veterinary research, 2021, vol. 88 (1), pp. 18–26.
28. Luo X. et al. Coronaviruses and gastrointestinal diseases. Military Medical Research, 2020, vol. 7 (49), pp. 20–26.
29. Pozdnyak V.A., Khaliullina S.V., Anokhin V.A. Lesions of the gastrointestinal tract in children with COVID-19: from pathogenesis to clinical manifestations. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2022, vol. 67, no. 5, pp. 123–129 (in Russ.).
30. Evans P.R. A hundred years of children’s hospitals: the centenary of the Evelina Hospital for Sick Children. Proceedings of the Royal Society of Medicine, 1970, vol. 63 (1), pp. 44–46.
31. McMahan Z.H., DuPont H.L. Review article: the history of acute infectious diarrhoea management — from poorly focused empiricism to fluid therapy and modern pharmacotherapy. Alimentary pharmacology & therapeutics, 2007, vol. 25 (7), pp. 759–769.
32. Kramer B., Kanof A. Diarrhea in children: a historical review. The Journal of Pediatrics, 1960, vol. 57 (5), pp. 769–783.
33. Passmore R. On putting two and two together: osmosis and cholera. Chronicle (Royal College of Physicians of Edinburgh), 1986, vol. 16 (4), pp. 168–180.
34. Daly W.J., DuPont H.L. The controversial and short-lived early use of rehydration therapy for cholera. Clinical infectious diseases, 2008, vol. 47 (10), pp. 1315–1319.
35. Ruxin J.N. Magic bullet: the history of oral rehydration therapy. Medical history, 1994, vol. 38 (4), pp. 363–397.
36. WHO Recommendations on the Treatment of diarrhoea: a manual for physicians and other senior health workers. 4th rev. Geneva: World Health Organization, 2005. Annex 1. P. 50.