УДК 618.39

Р.И. ШАРИПОВА, М.Е. ЖЕЛЕЗОВА, Д.Б. ШАКИРЗЯНОВА

Казанский (Приволжский) Федеральный университет, г. Казань

Контактная информация:

Шарипова Резеда Ильнуровна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии Института фундаментальной медицины и биологии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Карла Маркса, 74, тел.: +7 (843) 236-34-51, e-mail: rezedusha@mail.ru

Проблема истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) не теряет своей актуальности в современном акушерстве, поскольку предупреждение преждевременных родов (ПР) является важной задачей в работе практикующего врача. До сегодняшнего дня этиология истмико-цервикальной недостаточности по-прежнему до конца не определена. В этой статье суммируются потенциальные факторы риска, связанные с ИЦН, которые могут быть полезны для современной практики и будущих исследований, рассматриваются современные аспекты путей возникновения и реализации истмико-цервикальной недостаточности, новые стратегии и предпосылки в методах эффективной профилактики и лечения ИЦН. Перспективными являются возрастающие данные метагеномных исследований, в частности нарушения состава микробиоты репродуктивного тракта женщины, приводящие к акушерским осложнениям — ИЦН и ПР, а также обнадеживающие стратегии коррекции дисбиотических состояний.

Ключевые слова: истмико-цервикальная недостаточность, невынашивание беременности, преждевременные роды.

 

R.I. SHARIPOVA, M.E. ZHELEZOVA, D.B. SHAKIRZYANOVA

 Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan

 Cervical insufficiency: modern concepts in solving the «old» problem

 Contact details:

Sharipova R.I. — PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology

Address: 74 Karl Marks St., 420012 Kazan, Russian Federation, tel.: +7 (843) 236-34-51, e-mail: rezedusha@mail.ru

 The problem of cervical insufficiency continues to be relevant in modern obstetrics, as prevention of preterm birth is important in the work of a practicing physician. Today, the etiology of cervical insufficiency is still not determined. The article summarizes potential risk factors associated with cervical insufficiency that may be useful for current practice and future research. The authors consider the modern aspects of occurrence and implementation of cervical insufficiency, new strategies and prerequisites in methods of effective prevention and treatment of this pathology. The growing data from metagenomic studies are promising; in particular, violations of the female reproductive tract microbiota, leading to obstetric complications — cervical insufficiency and preterm birth, as well as encouraging strategies for correcting dysbiotic conditions.

Key words: cervical insufficiency, miscarriage, preterm birth.

 

Первое упоминание несостоятельности шейки матки как этиологического фактора самопроизвольного прерывания беременности датируется 1948 г. С тех пор опубликовано множество научных работ, посвященных изучению этиологии, вопросам диагностики, профилактики и лечения данного осложнения беременности [1].

Согласно Российским клиническим рекомендациям истмико-цервикальной недостаточностью (ИЦН) считается укорочение длины шейки матки до 25 мм и менее и/или расширение цервикального канала до 10 мм и более на всем протяжении до 37 недель беременности [2]. Данные отечественных клинических рекомендаций отличаются от зарубежных руководств, в которых крайней временной точкой определения несостоятельности шейки матки является 24 недели беременности [3]. Это видится более логичным, поскольку предлагаемые на сегодняшний день стратегии лекарственной или хирургической коррекции, в том числе и отечественным протоколом, наиболее эффективны именно до этого срока [4].

ИЦН часто остается недооцененной из-за отсутствия четкой клинической картины, что представляет определенные трудности для своевременной диагностики и лечения.

ИЦН наблюдается в 0,2–2% общей популяции беременных женщин и у 15,5–42,7% женщин, страдающих невынашиванием беременности [1]. Сроки прерывания беременности у пациенток с истмико-цервикальной недостаточностью, по данным литературы, варьируют от 10 до 28 недель, чаще всего в 16–20 недель [5]. Считается, что укорочение шейки матки и анамнестические данные, включающие преждевременные роды во время предыдущей беременности, — это те факторы риска, которые служат предиктором ПР.

В данной статье рассматриваются современные представления об этиологии, диагностике и лечении ИЦН, основанные на результатах актуальных данных зарубежных и российских исследований.

Истмико-цервикальная недостаточность — полиэтиологичное состояние. Условно причины ИЦН можно разделить на структурные и функциональные. Шейка матки — фиброзно-мышечный орган, который меняется и перестраивается во время беременности и родов. Во время беременности шейка матки матери претерпевает сложный процесс ремоделирования, включающий синхронизированные биохимические каскады, взаимодействия между внеклеточными и клеточными компартментами и инфильтрацию цервикальной стромы воспалительными клетками. Любое нарушение этих процессов или структурной целостности самой шейки матки может привести к раннему созреванию шейки матки, цервикальной недостаточности и преждевременным родам или выкидышу [6].

Зарубежные исследователи среди ключевых факторов риска цервикальной несостоятельности выделяют генетические причины, а также предшествующие вмешательства на шейке матки, в частности приводя такую классификацию причин ИЦН [7]:

• врожденные нарушения синтеза коллагена (например, синдром Элерса — Данлоса);
• предшествующая конусная биопсия (особенно при удалении ≥ 1,7–2,0 см шейки матки) или трахелэктомия;
• предшествующие глубокие разрывы шейки (как правило, при самопроизвольных или оперативных родах);
• предшествующие избыточные или слишком быстрые инструментальные расширения цервикального канала (в настоящее время встречаются редко);
• Мюллеровы аномалии (например, двурогая матка или внутриматочная перегородка);
• ≥ 2 выкидышей во 2 триместре в анамнезе.

Российские ученые к наиболее значимым причинам относят осложненное течение настоящей беременности, отягощенный акушерский анамнез, в частности неразвивающаяся беременность, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды. Кроме того, существуют ряд экстрагенитальных заболеваний, достоверно увеличивающих риск прерывания беременности. В частности, каждая третья женщина с самопроизвольным выкидышем страдает анемией, 12,2% имеют заболевания ЖКТ, а индекс массы тела (ИМТ) > 25 в 3 раза увеличивает риск истмико-цервикальной недостаточности [8].

Отечественные авторы считают, что в основе неполноценности внутреннего зева могут лежать 4 фактора [1]:

1. Травма шейки матки в анамнезе (посттравматическая ИЦН): повреждение шейки матки при родах (разрывы, не восстановленные хирургическим путём, оперативные роды через естественные родовые пути); инвазивные методы лечения патологии шейки матки (конизация, ампутация шейки матки); искусственные аборты, прерывания беременности на поздних сроках.
2. Врожденная ИЦН, связанная с нарушениями пропорциональных соотношений между мышечной и соединительной тканями. Учитывая тот факт, что в шейке, в отличие от дна матки, преобладает соединительная ткань, а именно коллагеновые волокна, которые имеют непосредственно значение в механизме размягчения, укорочения, сглаживания и раскрытия шейки матки в родах, в последнее время нарушение ее состоятельности рассматривается с точки зрения дифференцированной дисплазии соединительной ткани.
3. Функциональные нарушения (функциональная ИЦН), связанные с эндокринными нарушениями, гиперандрогенией, повышенным содержанием релаксина в крови (при многоплодной беременности, индукции овуляции гонадотропинами).
4. Повышенная нагрузка на шейку матки (многоводие, многоплодие, крупный плод). Наряду с основными факторами выделяют также возраст более 30 лет, избыточную массу тела и ожирение, синдром поликистозных яичников, экстракорпоральное оплодотворение [1, 9].

Огромное внимание уделяется генетическим аспектам ИЦН. В исследовании 2023 г. была выявлена связь между полиморфизмами специфических генов и риском развития ИЦН. Tsoi et al. рассмотрели роль коллагена и других соединительных тканей в формировании предрасположенности к ИЦН, что открывает новые возможности для лечения и профилактики [10]. В генетическом исследовании отечественных авторов 2020 г. у женщин с истмико-цервикальной недостаточностью были выявлены 12 генов, которые прямым образом оказывают влияние на возниконовение истмико-цервикальной недостаточности, это гены, отвечающие за дефекты соединительной ткани. Кроме этого, были выделены гены, которые способны косвенно влиять на возникновение ИЦН [11].

Однако на сегодняшний день и российские, и зарубежные авторы имеют абсолютный консенсус в отношении роли инфекционно-воспалительного фактора как ведущей причины развития истмико-цервикальной недостаточности, фактора риска ПР и преждевременных родов без предшествующей ИЦН.

С внедрением метагеномных исследований в научном сообществе стала совершенно очевидна роль микробиома в организме человека, который может меняться при нарушении равновесия с иммунной системой. На сегодняшний день доказано существование различных микробных сообществ в организме, включая влагалище, матку, маточные трубы, цервикальный канал, плаценту [12]. Дисбаланс в составе микробиоты (любого органа) с преобладанием определенного патогена приводит к нарушению функционирования органов и систем, в основе которого лежит развитие воспалительного ответа.

Нарушение микрофлоры влагалища является причиной не только воспалительных заболеваний репродуктивной системы, но и осложнений беременности [13]. Среди наиболее частых дисбиотических состояний, ассоциированных с целым рядом акушерских и перинатальных осложнений, выделяют бактериальный вагиноз (БВ). На долю БВ приходится от 1/3 до 1/2 всех вульвовагинальных инфекций. При бактериальном вагинозе высока вероятность невынашивания беременности, преждевременных родов, хориоамнионита, внутриутробного инфицирования плода, послеродовых гнойно-септических осложнений, а также синдрома потери плода [14, 15]. В исследовании зарубежных коллег было показано, что 61% пациенток с истмико-цервикальной недостаточностью имели аномальную бактериальную колонизацию в верхних отделах влагалища, и наиболее распространенным патогеном была Escherichia coli (33,3%) [16]. В группе с положительным вагинальным E. coli наблюдался более высокий уровень предшествующих преждевременных родов и ранний гестационный возраст, при котором была диагностирована истмико-цервикальная недостаточность, чем в группе с отрицательным результатом. Кроме того, колонизация влагалища E. coli была связана с неблагоприятными неонатальными исходами, такими как доказанный ранний неонатальный сепсис и некротизирующий энтероколит, а также сочеталась с более высокой частотой изменений в плаценте с развитием микроабсцессов [16].

В другом отечественном ислледовании было выявлено значимое снижение распространенности Lactobacillus spp. (c абсолютным и относительным уменьшением их количества) у беременных с вульвовагинитом и ИЦН во втором триместре беременности в посевах из цервикального канала. При этом повышение pH влагалища было ассоциировано с изменением качественного соотношения лактобацилл: помимо Lactobacillus crispatus, Lactobacillus jensenii, также наблюдались Lactobacillus gasseri, Lactobacillus paracasei. Кроме того, в 27,5% случаев у беременных с pH влагалища > 4,5 были выявлены патогены Staphylococcus haemolyticus [17].

Зарубежные авторы также связывают воспаление с микробной инвазией в эндоцервиксе и усилением экспрессии белков иммунных контрольных точек, контролирующих иммунные реакции, с ИЦН и ПР. Так, выявление Moraxella osloensis при исследовании микробиома эндоцервикса у беременных женщин с ИЦН наряду с повышенным уровнем цитокина, относящегося к группе СС-хемокинов (CC motif ligand 2), было ассоциировано с преждевременными родами [18].

Долгушина В.Ф. и соавт. считают, что роль иммунологических исследований в прогнозировании возникновения ИЦН так же важна, как и микробиологические исследования [19]. В данной работе исследованы иммунологические предикторы преждевременных родов при истмико-цервикальной недостаточности. У пациенток с ИЦН иммунологическое исследование проводилось на момент постановки данного диагноза. У участниц без ИЦН забор цервикальной слизи осуществлялся на сроках 18–20 недель после получения результатов цервикометрии. В группе женщин с преждевременными родами среднее количество лейкоцитов и нейтрофильных внеклеточных ловушек, лизосомальная активность нейтрофилов, уровни макрофагального воспалительного белка-1β (MIP1β) и белка BOX1 группы белков высокой подвижности (HMGB1) в цервикальной слизи были статистически значимо выше, чем у женщин со своевременными родами и без ИЦН. Изучена прогностическая ценность данных маркеров в отношении преждевременных родов у женщин с ИЦН. Установлено, что количество нейтрофильных внеклеточных ловушек > 18%, уровни MIP1β > 13,5 пг/мл и HMGB1 > 10 нг/мл в цервикальной слизи можно рассматривать как предикторы преждевременных родов у пациенток с ИЦН. При этом индекс HMGB1 обладает наибольшей чувствительностью (78,3%) и специфичностью (80%) как прогностический маркер преждевременных родов при ИЦН. Предложенный подход к прогнозированию преждевременных родов при ИЦН является неинвазивным и может применяться в рутинной клинической практике акушеров-гинекологов [19]. С этим согласны многие авторы: более 75% выкидышей происходят из-за иммунологических нарушений, особенно в группах беременных с вирусной и бактериальной контаминацией влагалища и шейки матки. Наиболее важные иммунопатологические изменения, сопровождающие отторжение беременности, связаны в первую очередь с местными иммунными процессами и нарушением активности цитокинов, которые, в свою очередь, могут влиять на структуру коллагеновых волокон и состояние внеклеточного матрикса тканей шейки матки [20].

Есть данные, что инфекция амниотической жидкости является ключевым фактором исходов беременности и послеоперационных осложнений [21]. В исследовании с определением частоты и клинической значимости интраамниотического воспаления у 52 пациенток с острой истмико-цервикальной недостаточностью (раскрытие шейки матки соответствовало 1,5 см или более) внутриамниотическое воспаление было выявлено в 81% случаев, у 8% женщин была положительная культура амниотической жидкости с внутриамниотическим воспалением [21]. Наряду с зарубежными авторами, отечественные также подчеркивают связь ИЦН с интраамниальной инфекцией — в 80% наблюдений и указывают на нарушение барьерной функции цервикальной слизи при расширении и укорочении шейки матки [15]. Другие отечественные авторы выявили, что наличие цервицита и вагинита у каждой второй беременной с ИЦН (55%) осложняется внутриматочной инфекцией и в 63% случаев приводит к преждевременным родам. При этом у новорожденных в 10 раз наблюдаются признаки ВУИ [23].

Таким образом, роль восходящей инфекции сложно переоценить. Так, в исследовательской работе отечественных коллег рассмотрена связь высокой частоты воспалительных изменений плаценты при ИЦН с восходящей инфекцией в результате нарушения барьерной функции шейки матки [23]. В ходе исследования частота выявления воспалительных изменений в плаценте при ИЦН составила 71%. В структуре воспалительных изменений последа у пациенток с ИЦН преобладало поражение плодных оболочек, что может указывать на преимущественно восходящий путь распространения инфекции при данной патологии. Повреждение пуповины при ИЦН может происходить как при тотальном воспалении всех структур плаценты, так и непосредственно через плодные оболочки, без вовлечения в процесс хориона [23]. Из этого следует, что состояние микробиома может оказывать влияние не только на шейку матки, но и на плаценту, плодные оболочки, пуповину. Однако авторы не исключают, что преждевременное ремоделирование шейки матки может быть вторичным вследствие уже имеющегося воспалительного процесса. Кроме того, считается доказаннным, что предшествующий беременности инфекционно-воспалительный процесс в полости матки сам может выступать патогенетическим фактором ИЦН [15]. В этом случае можно предположить наличие внутриматочной инфекции с воспалительным ответом, еще до наступления беременности. Вследствие персистирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом следует думать о хроническом эндометрите у таких женщин, что подтверждается данными литературы: с высокой частотой наблюдается невынашивание беременности, ИЦН, ПР у женщин с хроническим эндометритом [24]. Кроме того, особенности течения (бессимптомное или малосимптомное) хронического эндометрита на сегодняшний день часто остаются незамеченными женщиной или врачом на предгравидарном этапе, что приводит к замкнутому кругу на этапе беременности с реализацией не только акушерской, но и перинатальной патологии.

Таким образом, возникающие во время беременности нарушения в составе микробиоты генитального тракта с преобладанием определенных возбудителей наряду со снижением иммунного ответа приводят к реализации инфекционно-воспалительного ответа с дальнейшими клиническими проявлениями, включающими прерывание беременности, ИЦН, ПР и другие акушерские осложнения. С другой стороны, персистенция микробных возбудителей в полости матки до наступления беременности, проявляющаяся чаще всего хроническим эндометритом, приводит к бесплодию, при наступлении же беременности — к репродуктивным потерям, в частности к ИЦН на ранних сроках беременности, ранним ПР.

Диагностика истмико-цервикальной недостаточности основывается на клинико-анамнестических, инструментальных и лабораторных данных [2]. По данным современных исследований, истмико-цервикальную недостаточность в ряде случаев можно спрогнозировать вне беременности, однако точных тестов для определения ИЦН вне беременности на данный момент не существует. Истмико-цервикальная недостаточность — это тот диагноз, который часто устанавливается ретроспективно, на основании анамнеза — предшествующих потерях беременности во 2 и 3 триместрах [1].

Многочисленные исследования и практика показывают, что от качественного сбора анамнеза зависит дальнейшая тактика. Диагностика начинается с оценки жалоб и анамнеза [2].

1. Гинекологический и акушерский анамнез:

–          все медицинское сообщество сошлось на мнении, что важным фактором риска является наличие предыдущих преждевременных родов или выкидышей, особенно если они произошли на сроке менее 34 недель. Это может свидетельствовать о предрасположенности к ИЦН [2];

–          наличие операций на шейке матки, таких как конизация шейки матки, также увеличивает риск ИЦН [1];

–          история воспалительных заболеваний органов малого таза и хирургических вмешательств может повлиять на состояние шейки матки и увеличить риск ИЦН [2];

–          включение данных о количестве беременностей, спонтанных выкидышах и потерях беременности, преждевременных родах помогает оценить общие риски и определить подходящие меры для текущей беременности [25].

2. Наследственный фактор:

–          исследования показывают, что генетическая предрасположенность может играть роль в возникновении ИЦН. Женщины, имеющие родственниц с аналогичными проблемами, могут быть отнесены к группе более высокого риска.

3. Социальные факторы:

–          курение и употребление алкоголя ассоциируются с повышенным риском преждевременных родов. Это также отмечается в обзорах, таких как статья в Obstetrics & Gynecology, где подчеркивается необходимость оценки образа жизни [26].

Есть исследования, в которых доказана связь возникновения ИЦН и расовой, этнической пренадлежности. Так, в крупном ретроспективном исследовании Hayley E. Miller, Jonathan A. Mayo et al. описано сравнение частоты возникновения ИЦН у разных народностей: по сравнению с белокожими, чернокожие люди имели более высокие шансы на возникновение истмико-цервикальной недостаточности, эти же женщины, у кого была выявлена ИЦН, имели более высокие показатели наложения серкляжа и преждевременных родов. Другая группа показала, что у индийских людей были самые высокие показатели ИЦН, с наложением швов на шейку матки, но без увеличения частоты преждевременных родов; у людей из Юго-Восточной Азии были самые высокие показатели преждевременных родов [27].

4. Оценка симптомов:

–          оценка текущих симптомов, таких как вагинальные выделения, боль или давление в области таза, может помочь выявить прогрессирование ИЦН. Это важно для назначения более тщательного наблюдения [2].

Ультразвуковое исследование шейки матки является основным и самым доступным инструментом для выявления диагноза ИЦН.

Трансвагинальная цервикометрия является методом выбора в диагностике ИЦН [2]. Многочисленные профессиональные руководства рекомендуют, чтобы беременные с предыдущими спонтанными преждевременными родами проходили скрининг с измерением длины шейки матки во втором триместре [4, 28]. Скрининг обычно проводится с помощью трансвагинальной сонографии каждые 1–2 недели между 16 и 24 неделями беременности. Некоторые врачи также оценивают длину шейки матки в первом триместре, как правило, между 11 и 14 неделями беременности. Укороченная шейка матки обычно определяется как длина шейки матки менее 25 мм у пациенток, проходящих серийное скрининговое ультразвуковое исследование.

К современным перспективным методам диагностики ИЦН можно отнести цервикальную эластографию, которая является эффективным инструментом для скрининга цервикальной недостаточности на ранних сроках беременности. Hua Jiang et al. исследовали возможности цервикальной эластографии и пришли к следующим выводам: скорость деформации внутреннего зева шейки матки является ценным индикатором для скрининга истмико-цервикальной недостаточности и имеет более высокую клиническую эффективность для скрининга этого состояния по сравнению с длиной шейки матки и индексом кровотока в маточной артерии. В ходе исследования было обнаружено, что на ранних сроках беременности показатели скорости деформации шейки матки в области внутреннего и наружного зева были значительно выше, а перфузия шейки матки имела худшие показатели в группе с развившейся впоследствии истмико-цервикальной недостаточностью, чем в группе с нормальной беременностью [29].

В качестве дополнительных инструментов обследования предлагается определять наличие цервикальных биомаркеров, таких как фетальный фибронектин [2], а также фосфорилированный белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста и плацентарный альфа-1 микроглобулин.

В качестве лечения ИЦН на сегодняшний день предусмотрены нехирургические и хирургические методы коррекции, к которым относятся акушерский пессарий или серкляж в сочетании с вагинальными препаратами прогестерона [2].

Согласно клиническим рекомендациям, при длине шейки матки 15 мм и менее рекомендовано наложение швов на шейку матки (серкляж), при этом рекомендовано назначение антибактериальной терапии в течение 5–7 дней с целью предотвращения инфекционно-воспалительных осложнений (протокол). Однако ряд других авторов не рассматривает серкляж в качестве предпочтительной терапии при совсем короткой шейке матки. Romero R. et al. [30] склоняются к консервативному лечению беременных женщин с ИЦН, предлагая проведение адекватного курса антибактериальной терапии. По данным авторов, при исследовании амниотической жидкости у беременных с ИЦН стерильное внутриамниотическое воспаление встречалось чаще, чем внутриамниотическая инфекция (положительные бактериологические посевы на микробную флору). Понятие «стерильное внутриамниотическое воспаление» подразумевает под собой воспалительную реакцию в амниотической жидкости без участия микробных агентов. По данным авторов, при внутриамниотическом воспалении повышается концентрация матриксной металлопротеиназы-8 в амниотической жидкости > 23 нг/мл, а также концентрация интерлейкина-6 >  2,6 нг/мл, фетального фибронектина, в материнской крови — С-реактивного белка [31].

При наличии сладжа в амниотической жидкости (гиперэхогенной или зернистой взвеси в непосредственной близости от внутреннего зева) по данным трасвагинального УЗИ следует думать о микробной инвазии амниотической полости с развитием воспалительного ответа, что и приводит к образованию сладжа. При этом, чем короче длина шейки матки, тем выше вероятность образования сладжа в амниотической жидкости, и, следовательно, внутриамниотическая инфекция с воспалением сама по себе является предиктором короткой шейки матки. В таких случаях авторы предлагают и доказывают эффективность антибактериальной терапии [30]. В статье авторы указывают на исследование с применением антибактериальной терапии препаратами цефтриаксон, кларитромицин, метронидазол у женщин с ИЦН во втором триместре беременности с внутриамниотической инфекцией и воспалением. После проведенного лечения у 75% женщин произошло разрешение внутриамниотического инфекционного / воспалительного процесса, в 59% случаев регистрировался успех лечения, то есть купирование внутриамниотической инфекции / воспаления или роды на сроке 34 недель и более. Кроме того, у трех пациенток с пролабирующим плодным пузырем, получавших антибактериальную терапию без наложения швов на шейку матки, наблюдались биохимические признаки успешного лечения внутриамниотического воспаления (динамика снижения ИЛ-6), а также отсутствие пролабирования плодного пузыря после лечения. Так же, как и при ИЦН, в исследовании Yoon B.H. et al. была установлена положительная роль антибактериальной терапии (схема цефтриаксон, кларитромицин, метронидазол) у женщин с угрозой ПР (с интактными плодными оболочками) и внутриамниотической инфекцией / воспалением [32]. У 79% пациенток с угрозой преждевременных родов и интактными плодными оболочками, доказанной внутриамниотической инфекцией / воспалением после проведения антибактериальной терапии и повторного амниоцентеза наблюдалось устранение маркеров инфекции / воспаления (результаты бактериологического исследования, ПЦР амниотической жидкости при инфекции; лейкоцитоз, тест на матриксную металлопротеиназу-8, уровень ИЛ-6 — при воспалении), у 32% женщин без повторного амниоцентеза после антибиотикотерапии роды произошли в доношенный срок, что расценивалось успешным лечением.

Эффективность и необходимость антибактериальной терапии у женщин с ИЦН подчеркивается еще и тем, что при длине шейки матки до 15 мм восприимчивость к препаратам прогестерона может снижаться, вероятно, на фоне доминирующего внутриамниотического воспаления. Так, в исследовании Fonseca E.B. et al. было показано действие вагинального прогестерона у женщин с разным укорочением шейки матки: наблюдалось снижение частоты спонтанных преждевременных родов менее 34 недель беременности всего на 25% при длине шейки матки 6–10 мм, а при длине шейки матки 11–15 мм — на 75% [33].

Уменьшение применения хирургических методов лечения ИЦН описывают и отечественные авторы. По данным Белоцерковцевой Л.Д. и соавт. (2024), при изменении методов коррекции ИЦН, включающих увеличение частоты применения акушерского пессария и только гестагенов при снижении частоты использования серкляжа, наблюдались улучшения в течении и исходах беременности: сохранилось число срочных родов, число хориоамнионитов снизилось более чем в 4 раза, ПРПО — в 2 раза [34].

Поиск новых эффективных методов лечения и профилактики ИЦН требует дальнейшего внимательного изучения. Ввиду применения на сегодняшний день современных молекулярных методов микробиологической диагностики, связанных с изучением микробиома человека, перспективным видятся дальнейшие исследования в области изучения и становления оптимальных равновесных соотношений микробиоты какого-либо органа, а также правильное применение пробиотиков для восстановления нарушенного микробиома в сочетании с антибактериальной терапией или без нее. Учитывая общее мнение многих современных ученых о влиянии состояния вагинального микробиома на развитие ИЦН, следует сказать о важности подготовки этого микробиома к предстоящей беременности, чтобы минимизировать риски возникновения ИЦН, особенно у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом. Научным прорывом считается и метод трансплантации здорового микробиома от донора к рецепиенту для лечения бактериального вагиноза и рецидивирующих вагинитов. Коллеги из Израиля впервые успешно применили, описали данный метод и показали высокую его эффективность после трансплантации здорового микробиома от донора к рецепиенту, то есть переноса цервиковагинальных выделений от здорового донора с доминирующим вагинальным микробиомом Lactobacillus реципиенту с бактериальным вагинозом, наблюдалось выздоровление с восстановлением вагинального микробиома с преобладанием Lactobacillus [35]. Также интересны данные об удачном случае с трансплантацией здорового микробиома от донора женщине с отягощенным акушерским анамнезом (2 преждевременных родов, 1 самопроизвольный выкидыш на позднем сроке) и рецидивирующим, длительно текущим бактериальным вагинозом — при исследовании влагалищной микробиоты был выявлен тяжелый дисбиоз с преобладанием Gardnerella spp. (91,3%), далее пациентке была проведена трансплантация вагинального микробиома от здорового донора без предварительной антибиотикотерапии [36]. Благодаря проведенной трансплантации в течение нескольких месяцев в микрофлоре стали доминировать штаммы Lactobacillus (как и у донора). Через полгода пациентка забеременела естественным путем и родила здорового ребенка путем операции кесарева сечения. Очевидно, что данные требуют дополнительного подтверждения в клинических исследованиях, но уже можно сделать предварительный вывод, что трансплантация влагалищного микробиома может использоваться как полноценный метод лечения тяжелой формы дисбиоза влагалища.

Кроме того, учитывая, что с каждым днем классификация типов микробных сообществ расширяется, следует ожидать, что в ближайшем будущем мы будем располагать новыми данными в отношении других микробиомов, в том числе вирусных и грибковых, роль которых пока остается не до конца изученной ввиду технических особенностей метагеномного анализа.

Выводы

Опираясь на данные отечественной и мировой литературы, касающиеся вопросов истмико-цервикальной недостаточности, можно сделать вывод, что данная проблема остается сложной задачей для большинства практикующих врачей, поскольку частота ни истмико-цервикальной недостаточности, ни преждевременных родов не имеет четкую тенденцию к снижению. Однако практически во всех актуальных исследованиях есть четкие указания на доказанные факторы риска развития данной патологии, этиологию, а также особенности строения шейки матки. Поэтому элементарный учет данных факторов и правильно собранный анамнез у пациенток при постановке на учет в ЖК уже позволит врачу вовремя задуматься о соответствующих профилактических мерах в виде динамического контроля длины шейки матки (цервикометрии) и дотации препаратов прогестерона вовремя или заблаговременно, что, к сожалению, не всегда встречается на этапе женской консультации и приводит к дальнейшим печальным последствиям уже в условиях роддома.

Шарипова Р.И.

https://orcid.org/ 0000-0002-9119-559X

Железова М.Е.

https://orcid.org/0000-0002-2006-0110

Шакирзянова Д.Б.

https://orcid.org/0009-0007-6668-0554

Литература

1. Мамедалиева Н.М., Ким В.Д., Мустафазаде А.Т. и др. Истмико-цервикальная недостаточность: современные аспекты диагностики и тактики ведения. — Алматы: Vestnik KazNMU, 2018. — № 2. — С. 10–13.
2. Российское общество акушер-гинекологов. Клинические рекомендации. Истмико-цервикальная недостаточность, требующая предоставления медицинской помощи матери. — М., 2024.
3. Coutinho C.M., Sotiriadis A., Odibo A. et al. ISUOG Practice Guidelines: role of ultrasound in the prediction of spontaneous preterm birth // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 2022. — V. 60. — P. 435–456. DOI: 10.1002/uog.26020
4. ACOG Practice Bulletin No. 142: Cerclage for the management of cervical insufficiency // Obstet. Gynecol. — 2014. — V. 123 (2 Pt 1). — P. 372–379.
5. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспанцеризация). — СПб.: Невский диалект, 2000. — 271 с.
6. Thakur , Jenkins S.M., Mahajan K. Cervical Insufficiency. — StatPearls Publishing LLC, 2024.
7. Dulay A.T. Cervical incompetence. — Main Line Health System, Mar 2024.— URL: https://www.msdmanuals.com/professional/gynecology-and-obstetrics/antenatal-complications/cervical-insufficiency
8. Раченкова Т.В., Дударева Ю.А., Гурьева В.А. Истмико-цервикальная недостаточность: поиск дополнительных предикторов и возможности прогнозирования // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. — 2024. — Т. 12, № 2. — С. 34.
9. Кулаков В.И.,Мурашко Л.Е. Преждевременные роды. — М.: Медицина, 2002. — 172 с.
10. Tsoi T.H. Genetic predispositions in cervical incompetence: Implications for management. — Human Genetics, 2023.
11. Volozonoka L., Rots , Kempa I. et al. Genetic landscape of preterm birth due to cervical insufficiency: Comprehensive gene analysis and patient next-generation sequencing data interpretation. — 2020. — URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7098624/
12. Younes J.A., Lievens E., Hummelen R. et al. Women and their microbes: the unexpected friendship // Trends Microbiol. — 2018. — V. 26 (1). — P. 16–32.
13. Saraf V.S., Sheikh S.A., Ahmad A. et al. Vaginal microbiome: normalcy vs dysbiosis // Arch. — 2021. — V. 203 (7). — P. 3793–3802.
14. Barrientos-Durán A., Fuentes-López A., de Salazar A. et al. Reviewing the composition of vaginal microbiota: inclusion of nutrition and probiotic factors in the maintenance of eubiosis // — 2020. — V. 12 (2). — P. 419.
15. Тихомирова Е.В., Кручинина Е.В., Царькова А.В., и др. Нормализация микробиоты влагалища при истмико-цервикальной недостаточности // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2022. — Т. 22, № 3. — С. 87–92.
16. Yun-sun Choi, Yejin Kim, Sir-yeon Hong et al. Cho abnormal vaginal flora in cervical incompetence patients — the impact of Escherichia coli // Reprod. Sci. (Thousand Oaks, Calif.). — 2023. — V. 30 (24).
17. Спиридонова Н.В., Каганова М.А., Девятова А.А. и др. Особенности микробиоты цервикального канала во втором триместре беременности при истмико-цервикальной недостаточности с клиникой вульвовагинита в зависимости от ph влагалищного содержимого // Доктор.Ру. — 2021. — № 6. — С. 12–19.
18. Seri Jeong, Won Kyong Cho, Yeonhwa Jo et al. Immune-checkpoint proteins, cytokines, and microbiome impact on patients with cervical insufficiency and preterm birth // Front. — 2023. — URL: https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1228647/full
19. Долгушина В.Ф., Алиханова Е.С., Курносенко И.В. и др. Иммунологические предикторы преждевременных родов при истмико-цервикальной недостаточности // Доктор.Ру. — 2024. — Т. 23, № 2. — С. 12–18. DOI: 10.31550/1727-2378-2024-23-2-12-18
20. Al-Memar M., Bobdiwala S., Fourie H. et al. The association between vaginal bacterial composition and miscarriage: a nested casecontrol study // — 2020. — V. 127 (2). — P. 264–274.
21. Lee S.E., Romero R., Park Ch.-W. et al. The frequency and significance of intraamniotic inflammation in patients with cervical insufficiency // Obstet. Gynecol. Surv.— 2008. — V. 63 (11). — P. 681–
22. Долгушина В.Ф., Алиханова Е.С., Курносенко И.В. и др. Истмико-цервикальная недостаточность, ассоциированная с цервиковагинальными инфекциями: особенности течения беременности и перинатальные исходы // Уральский медицинский журнал. — 2021. — Т. 20, № 1.
23. Долгушина В.Ф., Алиханова Е.С., Асташкина М.В. и др. Воспалительные изменения в плаценте при истмико-цервикальной недостаточности // Уральский медицинский журнал. — 2021. — № 3. — С. 33–37.
24. Vitagliano A., Saccardi C., Litta P.S., Noventa M. Chronic endometritis. Really so relevant in repeated IVF failure? // Am. J. Reprod. Immunol. — 2017. — 78 (6). — P. 119–122.
25. Luthy D.A. et al. Cervical insufficiency and premature labor: a review // Am. J. Obstet. — 2011.
26. Cleveland R., Gertner J. The impact of maternal lifestyle factors on the perinatal outcome // Obstet. — 2016.
27. Miller H.E., Mayo J.A., Reddy R.A., Leonard S.A., Lee H.C., Suharwardy S., Lyell D.J. Racial and ethnic disparities in cervical insufficiency, cervical cerclage, and preterm birth // J. Womens Health (Larchmt). — 2024. — URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38923943/
28. Shennan A.H., Story L., Royal College of obstetricians, gynaecologists. cervical cerclage: Green-top Guideline No. 75 // BJOG. — 2022. — V. 129 (7). — P. 1178–1210.
29. Jiang H., Bo Z. Application value of ultrasound elastography for screening of early pregnancy cervical insufficiency: a retrospective case-control study // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. — 2024. — V. 37 (1). 2299111. DOI: 10.1080/14767058.2023.2299111
30. Yeo L., Romero R., Chaiworapongsa T. et al. Resolution of acute cervical insufficiency after antibiotics in a case with amniotic fluid sludge // J. Maternal-Fetal. Neonatal Med. — 2021. — V. 35 (25). — P. 5416–5426. DOI: 10.1080/14767058.2021.1881477
31. Cobo T., Burgos-Artizzu X.P., Collado M.C. et al. Noninvasive prediction models of intra-amniotic infection in women with preterm labor // J. Obstet. Gynecol. — 2023. — P. 78.e1–78.e13. DOI: 10.1016/j.ajog.2022.07.027
32. Yoon B.H., Romero R., Park J.Y. et al. Antibiotic administration can eradicate intra-amniotic infection or intra-amniotic inflammation in a subset of patients with preterm labor and intact membranes // J. Obstet. Gynecol. — 2019. — P. 142.e1–142.e22. DOI: 10.1016/j.ajog.2019.03.018
33. Fonseca E.B., Celik E., Parra M., Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group et al. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix // Engl. J. Med. — 2007. — V. 357 (5). — P. 462–469.
34. Белоцерковцева Л.Д., Иванников С.Е., Мирзоева Г.Т., Парфенова А.В. Изменения в тактике ведения и результатах лечения пациентов с истмико-цервикальной недостаточностью во втором десятилетии XXI века по итоговым исследованиям Сургутского окружного клинического центра охраны материнства и детства // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2024. — Т. 24, № 1. — С. 47–53.
35. Lev-Sagie A., Goldman-Wohl D., Cohen Y. et al. Vaginal microbiome transplantation in women with intractable bacterial vaginosis // Nat. Med. — 2019. — V. 25. — P. 1500–1504. DOI: 10.1038/s41591-019-0600-6
36. Wrоnding T., Vomstein K., Bosma E.F. et al. Antibiotic-free vaginal microbiota transplant with donor engraftment, dysbiosis resolution and live birth after recurrent pregnancy loss: a proof of concept case study // EClinical Medicine. — 2023. — V. 61.

REFERENCES

1. Mamedalieva N.M., Kim V.D., Mustafazade A.T. et al. Istmiko-tservikal’naya nedostatochnost’: sovremennye aspekty diagnostiki i taktiki vedeniya [Isthmic-cervical insufficiency: modern aspects of diagnostics and management tactics], Vestnik KazNMU, 2018, no. 2, pp. 10–13 (in Russ.).
2. Rossiyskoe obshchestvo akusher-ginekologov. Klinicheskie rekomendatsii. Istmiko-tservikal’naya nedostatochnost’, trebuyushchaya predostavleniya meditsinskoy pomoshchi materi [Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Clinical guidelines. Isthmic-cervical insufficiency requiring medical care to the mother.]. Moscow, 2024.
3. Coutinho C.M., Sotiriadis A., Odibo A. et al. ISUOG Practice Guidelines: role of ultrasound in the prediction of spontaneous preterm birth. Ultrasound Obstet. Gynecol, 2022, vol. 60, pp. 435–456. DOI: 10.1002/uog.26020
4. ACOG Practice Bulletin No. 142: Cerclage for the management of cervical insufficiency. Obstet. Gynecol, 2014, vol. 123 (2 part 1), pp. 372–379.
5. Kadurina T.I. Nasledstvennye kollagenopatii (klinika, diagnostika, lechenie i dispantserizatsiya) [Hereditary collagenopathies (clinic, diagnostics, treatment and medical examination)]. Saint Petersburg: Nevskiy dialekt, 2000. 271 p.
6. Thakur M., Jenkins S.M., Mahajan K. Cervical Insufficiency. StatPearls Publishing LLC, 2024.
7. Dulay A.T. Cervical incompetence. Main Line Health System, Mar 2024, available at: https://www.msdmanuals.com/professional/gynecology-and-obstetrics/antenatal-complications/cervical-insufficiency
8. Rachenkova T.V., Dudareva Yu.A., Gur’eva V.A. Isthmic-cervical insufficiency: search for additional predictors and forecasting possibilities. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie, 2024, vol. 12, no. 2, p. 34 (in Russ.).
9. Kulakov V.I., Murashko L.E. Prezhdevremennye rody [Premature birth]. Moscow: Meditsina, 2002. 172 p.
10. Tsoi T.H. Genetic predispositions in cervical incompetence: Implications for management. Human Genetics, 2023.
11. Volozonoka L., Rots D., Kempa I. et al. Genetic landscape of preterm birth due to cervical insufficiency: Comprehensive gene analysis and patient next-generation sequencing data interpretation, 2020, available at: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7098624/
12. Younes J.A., Lievens E., Hummelen R. et al. Women and their microbes: the unexpected friendship. Trends Microbiol, 2018, vol. 26 (1), pp. 16–32.
13. Saraf V.S., Sheikh S.A., Ahmad A. et al. Vaginal microbiome: normalcy vs dysbiosis. Arch. Microbiol, 2021, vol. 203 (7), pp. 3793–3802.
14. Barrientos-Durán A., Fuentes-López A., de Salazar A. et al. Reviewing the composition of vaginal microbiota: inclusion of nutrition and probiotic factors in the maintenance of eubiosis. Nutrients, 2020, vol. 12 (2), p. 419.
15. Tikhomirova E.V., Kruchinina E.V., Tsar’kova A.V. et al. Normalization of vaginal microbiota in isthmic-cervical insufficiency. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2022, vol. 22, no. 3, pp. 87–92 (in Russ.).
16. Yun-sun Choi, Yejin Kim, Sir-yeon Hong et al. Cho abnormal vaginal flora in cervical incompetence patients — the impact of Escherichia coli. Reprod. Sci. (Thousand Oaks, Calif.), 2023, vol. 30 (24).
17. Spiridonova N.V., Kaganova M.A., Devyatova A.A. et al. Features of the cervical canal microbiota in the second trimester of pregnancy with isthmic-cervical insufficiency with vulvovaginitis clinical features depending on the pH of the vaginal contents. Doktor.Ru, 2021, no. 6, pp. 12–19 (in Russ.).
18. Seri Jeong, Won Kyong Cho, Yeonhwa Jo et al. Immune-checkpoint proteins, cytokines, and microbiome impact on patients with cervical insufficiency and preterm birth. Front. Immunol, 2023, available at: https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1228647/full
19. Dolgushina V.F., Alikhanova E.S., Kurnosenko I.V. et al. Immunological predictors of preterm birth in cervical insufficiency. Doktor.Ru, 2024, vol. 23, no. 2, pp. 12–18 (in Russ.). DOI: 10.31550/1727-2378-2024-23-2-12-18
20. Al-Memar M., Bobdiwala S., Fourie H. et al. The association between vaginal bacterial composition and miscarriage: a nested casecontrol study. BJOG, 2020, vol. 127 (2), pp. 264–274.
21. Lee S.E., Romero R., Park Ch.-W. et al. The frequency and significance of intraamniotic inflammation in patients with cervical insufficiency. Obstet. Gynecol. Surv, 2008, vol. 63 (11), pp. 681–682.
22. Dolgushina V.F., Alikhanova E.S., Kurnosenko I.V. et al. Isthmic-cervical insufficiency associated with cervicovaginal infections: features of pregnancy and perinatal outcomes. Ural’skiy meditsinskiy zhurnal, 2021, vol. 20, no. 1 (in Russ.).
23. Dolgushina V.F., Alikhanova E.S., Astashkina M.V. et al. Inflammatory changes in the placenta in isthmic-cervical insufficiency. Ural’skiy meditsinskiy zhurnal, 2021, no. 3, pp. 33–37 (in Russ.).
24. Vitagliano A., Saccardi C., Litta P.S., Noventa M. Chronic endometritis. Really so relevant in repeated IVF failure? Am. J. Reprod. Immunol, 2017, vol. 78 (6), pp. 119–122.
25. Luthy D.A. et al. Cervical insufficiency and premature labor: a review. Am. J. Obstet. Gynecol, 2011.
26. Cleveland R., Gertner J. The impact of maternal lifestyle factors on the perinatal outcome. Obstet. Gynecol., 2016.
27. Miller H.E., Mayo J.A., Reddy R.A., Leonard S.A., Lee H.C., Suharwardy S., Lyell D.J. Racial and ethnic disparities in cervical insufficiency, cervical cerclage, and preterm birth. J. Womens Health (Larchmt), 2024, available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38923943/
28. Shennan A.H., Story L., Royal College of obstetricians, gynaecologists. cervical cerclage: Green-top Guideline No. 75. BJOG, 2022, vol. 129 (7), pp. 1178–1210.
29. Jiang H., Bo Z. Application value of ultrasound elastography for screening of early pregnancy cervical insufficiency: a retrospective case-control study. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med, 2024, vol. 37 (1). 2299111. DOI: 10.1080/14767058.2023.2299111
30. Yeo L., Romero R., Chaiworapongsa T. et al. Resolution of acute cervical insufficiency after antibiotics in a case with amniotic fluid sludge. J. Maternal-Fetal. Neonatal Med, 2021, vol. 35 (25), pp. 5416–5426. DOI: 10.1080/14767058.2021.1881477
31. Cobo T., Burgos-Artizzu X.P., Collado M.C. et al. Noninvasive prediction models of intra-amniotic infection in women with preterm labor. Am. J. Obstet. Gynecol, 2023, pp. 78.e1–78.e13. DOI: 10.1016/j.ajog.2022.07.027
32. Yoon B.H., Romero R., Park J.Y. et al. Antibiotic administration can eradicate intra-amniotic infection or intra-amniotic inflammation in a subset of patients with preterm labor and intact membranes. Am. J. Obstet. Gynecol, 2019, pp. 142.e1–142.e22. DOI: 10.1016/j.ajog.2019.03.018
33. Fonseca E.B., Celik E., Parra M., Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group et al. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N. Engl. J. Med, 2007, vol. 357 (5), pp. 462–469.
34. Belotserkovtseva L.D., Ivannikov S.E., Mirzoeva G.T., Parfenova A.V. Changes in the tactics of management and treatment results of patients with isthmic-cervical insufficiency in the second decade of the 21st century according to the final studies of the Surgut District Clinical Center for Maternal and Child Health. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2024, vol. 24, no. 1, pp. 47–53 (in Russ.).
35. Lev-Sagie A., Goldman-Wohl D., Cohen Y. et al. Vaginal microbiome transplantation in women with intractable bacterial vaginosis. Nat. Med, 2019, vol. 25, pp. 1500–1504. DOI: 10.1038/s41591-019-0600-6
36. Wronding T., Vomstein K., Bosma E.F. et al. Antibiotic-free vaginal microbiota transplant with donor engraftment, dysbiosis resolution and live birth after recurrent pregnancy loss: a proof of concept case study. EClinical Medicine, 2023, vol. 61.