УДК 615.281

Е.В. МОКРЕЦОВА¹, Г.С. ТОМИЛКА¹, Ю.Г. КОВАЛЬСКИЙ¹, А.Ю. ЩУПАК¹, В.В. МАЛЕЕВ²

¹Дальневосточный государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Хабаровск

²Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора, г. Москва

Контактная информация:

Мокрецова Евгения Викторовна — к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Адрес: 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35, тел.: +7-962-584-09-21, e—mail: bremer68@mail.ru

Цель исследования — изучение динамики уровня селена и кадмия сыворотки крови пациентов среднетяжелой формой клещевого риккетсиоза, обусловленного R. heilongjiangensis, в зависимости от периода заболевания для выявления взаимосвязи между исследуемыми микроэлементами.

Материал и методы. Исследованы и проанализированы уровни кадмия и селена у пациентов среднетяжелой формой клещевого риккетсиоза, обусловленного r. heilongjiangensis, без сопутствующих хронических заболеваний в стадии декомпенсации.

Результаты. Установлено, что средний уровень кадмия в сыворотке крови больных в разгаре заболевания был статистически значимо повышен в 1,5 раза, что сочеталось со статистически значимым понижением в 1,3 раза уровня селена до критических величин. В периоде реконвалесценции уровень кадмия статистически значимо понижался, не имея значимых различий с группой сравнения, в то время как уровень селена статистически значимо повышался к моменту выписки относительно разгара заболевания. При проведении корреляционного анализа установлена статистически значимая отрицательная связь средней силы между содержанием селена и кадмия в сыворотке крови.

Выводы. Полученные данные, указывающие на формирование критической избыточности кадмия на фоне дефицита селена у пациентов со среднетяжелой формой в разгаре заболевания клещевого риккетсиоза, обусловленного R. heilongjiangensis, свидетельствуют о сопряженности процессов селенового и кадмиевого статусов. Нарушение баланса исследуемых микроэлементов, вероятно, отражается на снижении активности антиоксидантной антирадикальной защиты.

Ключевые слова: клещевые трансмиссивные инфекции, риккетсиоз, кадмий, селен.

E.V. MOKRETSOVA¹, G.S. TOMILKA¹, YU.G. KOVALSKIY¹, A.YU. SHCHUPAK¹, V.V. MALEEV²

¹Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Khabarovsk

²Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor, Moscow

 Investigation of the dynamics of the level of certain trace elements in patients with tick-borne rickettsiosis in Khabarovsk krai

Contact details:

Mokretsova E.V. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology

Address: 35 Muravyov-Amursky St., Khabarovsk, 680000, tel.: +7-962-584-09-21, e-mail: bremer68@mail.ru

The purpose — to study the dynamics of serum selenium and cadmium levels in patients with a moderate form of tick-borne rickettsiosis caused by R. heilongjiangensis, depending on the disease stage, with a view of identifying the relationship between the studied trace elements.

Material and methods. The levels of cadmium and selenium were studied and analyzed in patients with a moderate form of tick-borne rickettsiosis caused by R. heilongjiangensis, without concomitant chronic diseases in the decompensation stage.

Results. It was found that the average level of cadmium in the blood serum of patients at the height of the disease was statistically significantly increased by 1.5 times, which was combined with a significant decrease of 1.3 times in the level of selenium to critical values. During the convalescence period, the cadmium level significantly decreased, having no significant differences with the comparison group, while the selenium level increased reliably by the time of discharge relative to the height of the disease. Correlation analysis revealed a reliable negative relationship of intermediate strength between the selenium and cadmium content in blood serum.

Conclusion. The data obtained, indicating the formation of critical cadmium redundancy against the background of selenium deficiency in patients with a moderate form at the height of tick-borne rickettsiosis caused by R. heilongjiangensis, testify to the conjugation of the processes of selenium and cadmium statuses. The imbalance of the studied trace elements is probably reflected in a decrease in the activity of antioxidant antiradical protection.

Key words: tick-borne transmission infections, rickettsiosis, cadmium, selenium.

Клещевые риккетсиозы (КР), представляющие группу облигатных трансмиссивных природно-очаговых инфекций, вызываются риккетсиями группы клещевой пятнистой лихорадки, передающимися человеку иксодовыми клещами. Клинические проявления при большинстве риккетсиозов обозначены в виде интоксикации и макуло-папулезной сыпи на фоне генерализованного эндоваскулита. Клиническая и эпидемиологическая характеристика риккетсиоза на Дальнем Востоке России впервые была дана в 1936–1937 гг., из-за отсутствия методов специфической лабораторной диагностики заболевание до 1982 г. регистрировалось как Североазиатский клещевой риккетсиоз [1]. В начале 2000-х гг. установлено, что этиологическим агентом клещевого риккетсиоза на Дальнем Востоке является Rickettsia heilongjiangensis [2]. Хабаровский край выделяется высокими показателями заболеваемости клещевым риккетсиозом, доминирующим среди всех клещевых трансмиссивных инфекций, с ежегодной регистрацией инфекции в Амурском, Бикинском, Вяземском, им. Лазо, Нанайском, Комсомольском и Хабаровском районах. В целом по краю в период 2010–2019 гг. выявлена выраженная тенденция роста показателей заболеваемости (Тср.пр = 16,4%), составляя от 4,93 до 20,40 на 100 тыс. населения [3].

В современных условиях эпидемиологическая обстановка по природно-очаговым заболеваниям, связанным с иксодовыми клещами, становится все менее благоприятной. Возможно, эта неблагоприятная тенденция обусловлена в том числе техногенной активностью человека. Исследования последних десятилетий выявили антропогенную элиминацию кадмия и других тяжелых металлов во внешнюю среду, в 5 раз превышающую естественную и имеющую тенденцию к увеличению, что не может не отражаться на состоянии всей экосистемы. Так, исследования Самойловой Т.И. и соавт. [4] показали формирование новой популяции аномальных клещей, чувствительность которых к инфицированию патогенными агентами (возбудителями клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза) в загрязненных кадмием природных зонах в 1,7 раза выше, чем у нормальных («здоровых») эктопаразитов.

Доказано выраженное ингибирующее влияние кадмия на антиоксидантную антирадикальную систему, что сопряжено с окислительным повреждением клеток [5, 6].

В работах Белой Н.И. и соавт. показан механизм токсического действия редокс-неактивного тяжелого металла кадмия за счет связывания сульфгидридных функциональных групп в биомолекулах, приводящего к усилению процессов перекисного окисления липидов [7]. Одним из результатов превышения содержания кадмия является нарушение обмена других микроэлементов, в том числе железа, меди, фосфора, цинка, кальция и др. [8].

Известно, что высокие концентрации тяжелых металлов, в том числе кадмия, оказывают негативное действие на клеточный метаболизм, приводящее к образованию активных форм кислорода, напрямую связанных со снижением активности супероксиддисмутазы. Кроме этого, установлена способность кадмия ингибировать антиоксидантные селенопротеины: глутатионпероксидазу, тиоредоксинредуктазу, йодотиронин-дейодиназу в иммунных органах [9].

Селен — биологически значимый эссенциальный микроэлемент, входящий в состав активных центров антиоксидантных ферментов, обусловливающих защиту от свободнорадикального окисления [6, 10]. Образующийся фермент глютатионпероксидаза участвует в формировании перекисной резистентности, тем самым препятствуя образованию инициатора перекисного окисления липидов — гидроксил-радикала.

В исследованиях Ковальского Ю.Г. и соавт. [11] показана низкая обеспеченность селеном населения Хабаровского края, характеризующаяся уровнем микроэлемента в сыворотке крови здоровых людей в пределах 60-80% (то есть на уровне 70–90 мкг/л) от величины оптимума.

В доступной литературе мы не обнаружили результатов работ, касающихся взаимосвязи кадмия и селена, а также возможного влияния данных микроэлементов на течение острого инфекционного процесса у больных КР.

Цель исследования — выявление содержание уровня кадмия и селена в крови пациентов среднетяжелой формой КР в Хабаровском крае и их связи с периодом заболевания.

Задачи:

1. Выявить уровни кадмия и селена в сыворотке крови у пациентов со среднетяжелой формой КР, обусловленного R. heilongjiangensis, в динамике заболевания.
2. Провести корреляционный анализ показателей исследуемых микроэлементов для углубленного понимания патогенеза данного инфекционного заболевания.

Материал и методы

После соблюдения юридически-правовых норм на базе инфекционного отделения КГБУЗ «Городская клиническая больница» им. проф. А.М. Войно-Ясенецкого МЗ Хабаровского края проведено проспективное рандомизированное обследование 29 пациентов со среднетяжелой формой КР, обусловленного R. heilongjiangensis, без сопутствующих хронических заболеваний в стадии декомпенсации, постоянно проживающих на территории Хабаровского края.

Среди больных было 12 мужчин (41,4%) и 17 женщин (58,6%). Медиана и персентиль возраста составили 62 (60; 69) года.

Клинико-эпидемиологически установленный диагноз подтвержден обнаружением ДНК R. heilongjiangensis в сыворотке крови с использованием наборов «РеалБест ДНК Rickettsiae species», «РеалБест ДНК Rickettsiae sibirica / Rickettsiae heilongjiangensis» (Россия).

Группу сравнения составили условно здоровые лица (n = 30), сопоставимые по возрасту и полу (p < 0,05).

При поступлении в инфекционное отделение (в разгаре заболевания), а также при выписке (период реконвалесценции) у пациентов осуществлялся забор венозной крови для определения уровня кадмия и селена в сыворотке. Измерение содержания микроэлементов в анализируемых образцах методом ИСП-МС (ПНД Ф 16.1:2.3:3.11-98) с использованием масс-спектрометра ICP-MC Elan 9000 (Канада) выполнено на базе Дальневосточного отделения института тектоники и геофизики им. Ю.А. Косыгина Российской академии наук (свидетельство № 75251260). Единица измерения концентрации микроэлементов — мкг/л.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере (процессор Intel® Core ® i3-7300, операционная система Windows 10 с использованием программы Microsoft Office Excel 2007). Числовые показатели представлены в виде средних арифметических величин (M), стандартного отклонения (SD), медианы и персентильного размаха (Me (25; 75%)). Определялся доверительный интервал (ДИ). Для оценки значимости различий численных характеристик групп использовался непараметрический критерий Манна — Уитни. Значения считались статистически значимыми при уровне не менее, чем р < 0,05. Анализ зависимости непараметрических данных предусматривал использование коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Результаты

Значение содержания исследуемых микроэлементов в сыворотке крови статистически значимо различалось с учетом периода заболевания (p < 0,05). Так, средний уровень кадмия в сыворотке крови в группе пациентов КР в разгаре заболевания по сравнению с группой сравнения был статистически значимо повышен в 1,5 раза (p₁ < 0,05). В периоде реконвалесценции уровень данного тяжелого металла статистически значимо понижался в 2,2 раза (p₃ < 0,01), не имея значимых различий с группой сравнения (p₂ > 0,05) (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная оценка уровня кадмия (мкг/л) и селена (мкг/л) в сыворотке крови у пациентов с клещевым риккетсиозом, обусловленным R. heilongjiangensis, в динамике заболевания (М (SD))

Table 1. Comparative evaluation of cadmium (μg /l) and selenium (μg /l) in blood serum of patients with tick-borne rickettsiosis caused by R. heilongjiangensis, in the disease dynamics (М (SD))

Примечание: p₁ — статистическая значимость различий между показателями в разгаре заболевания и группой сравнения; p₂ — статистическая значимость различий показателей в периоде ранней реконвалесценции по отношению к группе сравнения; p₃ — статистическая значимость различий показателей в разгаре заболевания и периоде ранней реконвалесценции.

Note: p₁ — statistical significance of differences between indicators at the height of the diseases and the comparison group; p₂ — statistical significance of differences between indicators at early convalescence and the comparison group; p₃ — statistical significance of differences between indicators at the height of the diseases and at early convalescence.

В то же время средний уровень сывороточного селена в разгаре болезни был значительно снижен: в 1,3 раза меньше, чем в группе сравнения (p₁ < 0,01). Следует отметить, что критический уровень селена в сыворотке крови (ниже 50 мкг/л), указывающий на резко возрастающий риск снижения активности антиоксидантных ферментов, зарегистрирован у 55,2% пациентов.

К моменту выписки уровень данного микроэлемента статистически значимо повышался — в 1,3 раза относительно разгара заболевания (p₃ < 0,01), оставаясь незначительно пониженным относительно группы сравнения (p₂ > 0,05). По нашему мнению, сохраняющийся тяжелый дефицит селена — результат истощения его запасов в организме.

При проведении корреляционного анализа у больных среднетяжелой формой КР, обусловленного R. heilongjiangensis, установлена статистически значимая отрицательная взаимосвязь средней силы между содержанием селена и кадмия в сыворотке крови: r = -0,37, p < 0,05.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о повышении уровня кадмия на фоне дефицита селена у пациентов со среднетяжелой формой КР, обусловленного R .heilongjiangensis, в разгаре заболевания. Нарушение баланса исследуемых микроэлементов, вероятно, отражается на снижении активности антиоксидантной антирадикальной защиты, выявленной нами ранее проведенными исследованиями [12].

Выводы

1. Впервые проведенное исследование уровня кадмия в сыворотке крови больных среднетяжелой формой КР выявило повышенный уровень данного редокс-неактивного тяжелого металла в разгаре заболевания с последующим статистически значимым снижением его концентрации в периоде реконвалесценции.
2. Уровень селена в разгаре заболевания был в 1,4 раза ниже, чем в группе сравнения, а в периоде реконвалесценции имел тенденцию к повышению, но оставался при этом значимо пониженным по отношению к группе сравнения.
3. Выявлена статистически значимая обратно направленная связь средней силы между уровнем кадмия и селена, что свидетельствует о взаимосвязи нарушения метаболизма искомых микроэлементов у больных среднетяжелой формой клещевого риккетсиоза.
4. Полученные результаты являются основанием для дальнейших исследований, направленных на установление связи избытка кадмия в разгаре заболевания со степенью выраженности дефицита селена у пациентов КР, и поиск способов коррекции этих нарушений.

Мокрецова Е.В.

https://orcid.org/0000-0001-9492-2660

Томилка Г.С.

https://orcid.org/0000-0002-8785-2147

Ковальский Ю.Г.

https://orcid.org/0000-0001-7433-6285

Щупак А.Ю.

https://orcid.org/0000-0001-6255-7638

Малеев В.В.

https://orcid.org/0000-0001-5748-178X

Литература

1. Штрек С.В., Рудаков Н.В., Пеньевская Н.А. и др. Многолетняя динамика и интенсивность эпидемического процесса сибирского клещевого тифа в федеральных округах и субъектах Российской Федерации в период 2002–2018 гг. // Фундаментальная и клиническая медицина. — 2019. — Т. 4, № 3. — С. 68–76.
2. Медянников О.Ю., Сидельников Ю.Н., Иванов Л.И. и др. Дальневосточный клещевой риккетсиоз – новая нозологическая единица, но хорошо известное заболевание // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. — 2005. — № 6. — С. 61–62.
3. Белкина Н.В., Драгомерецкая А.Г., Троценко О.Е. и др. Современная эпидемическая ситуация по клещевым риккетсиозам на территории Хабаровского края // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. — 2021. — № 40. — С. 103–108.
4. Самойлова Т.И., Мишаева Н.П., Сенковец Т.А. и др. Рост заболеваемости населения клещевыми инфекциями в условиях техногенного загрязнения окружающей среды // Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. — 2015. — № 2 (14). — С. 79–85.
5. Кривошеев А.Б., Потеряева Е.Л., Кривошеев Б.Н. и др. Токсическое действие кадмия на организм человека (обзор литературы) // Медицина труда и промышленная экология. — 2012. — № 6. — С. 35–42.
6. Zhang L., Yang F., Li Y. et al. The protection of selenium against cadmium-induced mitophagy via modulating nuclear xenobiotic receptors response and oxidative stress in the liver of rabbits // Environ Pollut. — 2021. — Vol. 285. — 117301.
7. Белая Н.И., Белый А.В., Щербаков И.Н. Прогностическая модель связи антирадикальной активности с потенциалом ионизации молекул и ионов флавоноидов // Кинетика и катализ. — 2020. — Т. 61, № 3. — С. 334–342.
8. Медицинская токсикология: национальное руководство // под ред. Е.А. Лужникова. — М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2012. — С. 770–771.
9. Смирнова Т.Л., Герасимова Л.И. Физиологическое значение железа, йода, селена, хрома, никеля, кадмия и кальция в биологических процессах у женщин в различные возрастные периоды жизни // Здравоохранение Чувашии. — 2018. — № 4. — С. 41–55.
10. Русецкая Н.Я. Федотов И.В., Кофтина В.А., Бородулин В.Б. Соединения селена в окислительно-восстановительной регуляции воспаления и апоптоза // Биомедицинская химия. — 2019. — № 65 (3). — С. 165–179.
11. Ковальский Ю.Г., Голубкина Н.А., Папазян Т.Т., Сенькевич О.А. Селеновый статус жителей Хабаровского края 2018 г. // Микроэлементы в медицине. — 2019. — Т. 20, №3. — С. 45–53.
12. Мокрецова, Е.В., Томилка Г.С., Лебедько О.А. и др. Состояние оксидативного статуса у больных клещевым риккетсиозом, обусловленным R. heilongjiangensis, выявленных на юге Хабаровского края // Дальневосточный медицинский журнал. — 2021. — № 4. — С. 20–23.

REFERENCES

1. Shtrek S.V., Rudakov N.V., Pen’evskaya N.A. et al. Mnogoletnyaya dinamika i intensivnost’ epidemicheskogo protsessa sibirskogo kleshchevogo tifa v federal’nykh okrugakh i sub»ektakh Rossiyskoy Federatsii v period 2002–2018 gg. Fundamental’naya i klinicheskaya meditsina, 2019, vol. 4, no. 3, pp. 68–76 (in Russ.).
2. Medyannikov O.Yu., Sidel’nikov Yu.N., Ivanov L.I. et al. Far Eastern tick-borne rickettsiosis is a new nosological unit, but a well-known disease. Dal’nevostochnyy zhurnal infektsionnoy patologii, 2005, no. 6, pp. 61–62 (in Russ.).
3. Belkina N.V., Dragomeretskaya A.G., Trotsenko O.E. et al. Current epidemic situation of tick-borne rickettsiosis in the Khabarovsk Territory. Dal’nevostochnyy zhurnal infektsionnoy patologii, 2021, no. 40, pp. 103–108 (in Russ.).
4. Samoylova T.I., Mishaeva N.P., Senkovets T.A. et al. Growth of the incidence of the population with tick-borne infections in conditions of technogenic pollution of the environment. Mediko-biologicheskie problemy zhiznedeyatel’nosti, 2015, no. 2 (14), pp. 79–85 (in Russ.).
5. Krivosheev A.B., Poteryaeva E.L., Krivosheev B.N. et al. The toxic effect of cadmium on the human body (literature review). Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya, 2012, no. 6, pp. 35–42 (in Russ.).
6. Zhang L., Yang F., Li Y. et al. The protection of selenium against cadmium-induced mitophagy via modulating nuclear xenobiotic receptors response and oxidative stress in the liver of rabbits. Environ Pollut, 2021, vol. 285, 117301.
7. Belaya N.I., Belyy A.V., Shcherbakov I.N. Predictive model of the relationship between antiradical activity and the ionization potential of molecules and ions of flavonoids. Kinetika i kataliz, 2020, vol. 61, no. 3, pp. 334–342 (in Russ.).
8. Meditsinskaya toksikologiya: natsional’noe rukovodstvo, pod red. E.A. Luzhnikova [Medical toxicology: national guidelines, edited by E.A. Luzhnikov]. Moscow: GEOTAR-Media, 2012. Pp. 770–771.
9. Smirnova T.L., Gerasimova L.I. Physiological significance of iron, iodine, selenium, chromium, nickel, cadmium and calcium in biological processes in women in different age periods of life. Zdravookhranenie Chuvashii, 2018, no. 4, pp. 41–55 (in Russ.).
10. Rusetskaya N.Ya. Fedotov I.V., Koftina V.A., Borodulin V.B. Selenium compounds in the redox regulation of inflammation and apoptosis. Biomeditsinskaya khimiya, 2019, no. 65 (3), pp. 165–179 (in Russ.).
11. Koval’skiy Yu.G., Golubkina N.A., Papazyan T.T., Sen’kevich O.A. Selenium status of residents of the Khabarovsk Territory in 2018. Mikroelementy v meditsine, 2019, vol. 20, no. 3, pp. 45–53 (in Russ.).
12. Mokretsova, E.V., Tomilka G.S., Lebed’ko O.A. et al. Oxidative status in patients with tick-borne rickettsiosis caused by R. heilongjiangensis identified in the south of the Khabarovsk Territory. Dal’nevostochnyy meditsinskiy zhurnal, 2021, no. 4, pp. 20–23.