Р.Р. МУРЗИНА¹, А.С. КАРУНАС², Р.Ф. ГАТИЯТУЛЛИН³, Ю.Ю. ФЕДОРОВА², Э.К. ХУСНУТДИНОВА², Э.Н. АХМАДЕЕВА³

¹Республиканская детская клиническая больница, 450106, г. Уфа, ул. Степана Кувыкина, д. 98

²Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, 450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 71

³Башкирский государственный медицинский университет, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3 

Мурзина Регина Рафисовна ― кандидат медицинских наук, врач аллерголог-иммунолог аллергологического отделения, тел.: (347) 229-08-43, +7-905-002-0567, е-mail: Gigi08@yandex.ru

Карунас Александра Станиславовна ― доктор биологических наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека, тел. (347) 235-60-88, е-mail: carunas@list.ru

Гатиятуллин Радик Фидагиевич ― доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. (347) 255-73-26, е-mail: radikfidagi@mail.ru

Федорова Юлия Юрьевна ― кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека, тел. (347) 235-60-88, е-mail: fedorova-y@yandex.ru

Хуснутдинова Эльза Камилевна ― доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией молекулярной генетики человека, тел. (347) 235-60-88, е-mail: ekkh@anrb.ru

Ахмадеева Эльза Набиахметовна ― доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии, тел. (347) 255-73-26, е-mail: pediatr@ufanet.ru 

Проведен анализ полиморфных вариантов rs1799929, rs1799930, rs1799931 гена ариламин-N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) у детей с бронхиальной астмой и здоровых индивидов различной этнической принадлежности, проживающих в Республике Башкортостан. Обнаружена ассоциация гомозиготного генотипа rs1799929*Т/Т со средне-тяжелым течением бронхиальной астмы у детей. Выявлена ассоциация генотипа rs1799930*А/А с умеренным/значительным снижением ЖЕЛ и ОФВ1 у больных БА и ассоциация аллеля rs1799931*А с риском развития обострения БА по данным суточной вариабельности ПСВ.

Ключевые слова: бронхиальная астма, полиморфный вариант, ген ариламин-N-ацетилтрансферазы 2.

 

R.R. MURZINA¹, A.S. KARUNAS², R.Ph. GATIYATULLIN³, Yu.Yu. FEDOROVA², E.K. KHUSNUTDINOVA², E.N. AKHMADEEVA³

¹Republican Children’s Clinical Hospital, 98 Stepan Kuvykin Str., Ufa, Russian Federation, 450106

²Institute of Biochemistry and Genetics of the Ufa Scientific Center of the Russian Academy of Sciences, 71 Oktyabrya Str., Ufa, Russian Federation, 450054

³Bashkir State Medical University, 3 Lenin Str., Ufa, Russian Federation, 450000

Research of association of polymorphic variants of gene arylamine-N-acetyltransferase 2 with the development of bronchial asthma in children 

Murzina R.R. ― Cand. Med. Sc., allergist-immunologist of the allergy department, tel.: (347) 229-08-43, +7-905-002-05-67, e-mail: Gigi08@yandex.ru

Karunas A.S. ― D. Biol. Sc., Associate Professor, senior researcher of the Laboratory of Human Molecular Genetics, tel. (347) 235-60-88, e-mail: carunas@list.ru

Gatiyatullin R.Ph. ― D. Med. Sc., Professor of the Department of Hospital pediatrics with the course of an outpatient pediatrics, tel. (347) 255-73-26, e-mail: radikfidagi@mail.ru

Fedorova Yu.Yu. ― Cand. Biol. Sc., Rresearcher of the Laboratory of Molecular Human Genetics, tel. (347) 235-60-88, e-mail: fedorova-y@yandex.ru

Khusnutdinova E.K. ― D. Biol. Sc., Professor, Head of the Laboratory of Molecular Human Genetics, tel. (347) 235-60-88, e-mail: ekkh@anrb.ru

Akhmadeeva E.N. ― D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Hospital Pediatrics, tel. (347) 255-73-26, e-mail: pediatr@ufanet.ru

The analysis of polymorphic variants rs1799929, rs1799930, rs1799931 of gene arylamine-N-acetyltransferase 2 (NAT2) in children with bronchial asthma and healthy individuals of different ethnic backgrounds living in the Republic of Bashkortostan was performed. The association of the homozygous genotype rs1799929 * T/T with medium-severe bronchial asthma in children was found. The association of genotype rs1799930*A/A with moderate/significant decrease in VC and FEV1 in patients with bronchial asthma and association of allele rs1799930*A (22,5%) with the risk of asthma exacerbation according to the daily variability of PEF were revealed.

Key words: bronchial asthma, polymorphic variant, gene arylamine-N-acetyltransferase 2.

 

Бронхиальная астма (БА) остается серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. Согласно эпидемиологическим данным, во многих странах отмечается прогрессивный рост ее в детском возрасте [1, 2]. БА является многофакторным заболеванием, в развитии которого принимает участие множество генетических и внешнесредовых факторов. Генетический полиморфизм ацетилирования может влиять на патогенез различных многофакторных заболеваний, в том числе и БА [3, 4]. Ариламин-N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2) является одним из генов II фазы биотрансформации и принимает участие в детоксикации и метаболизме различных ксенобиотиков, к которым относятся используемые лекарственные препараты и экзогенные химические вещества. Различные аллельные варианты гена NAT2, приводящие к изменениям активности фермента, могут модулировать риск развития БА. Изучение роли полиморфных вариантов генов ферментативной системы метаболизма в развитии БА привлекательно с точки зрения оценки возможных клинических особенностей течения заболевания и понимания механизмов влияния генетических факторов на эффективность применяемых лекарственных средств. 

Цель работы ― анализ ассоциации полиморфных локусов гена NAT2 (rs1799929, rs1799930, rs1799931) с развитием бронхиальной астмы у детей, проживающих в Республике Башкортостан (РБ). 

Материал и методы

В работе использованы образцы ДНК 297 неродственных индивидов различной этнической принадлежности в возрасте от 4 до 17 лет, проживающих на территории РБ.

Основную группу (196 человек) составили дети с БА (136 мальчиков и 60 девочек) различной этнической принадлежности (русские ― 33, татары ― 68, башкиры ― 32, метисы ― 63). В обследуемой группе пациентов легкое течение БА (интермиттирующее и персистирующее) отмечалось у 59,7% (n=117), средней тяжести ― 19,4% (n=38), тяжелое течение ― 20,9% (n=41) детей. Диагноз БА устанавливался в соответствии с критериями GINA [2015] и критериями отечественных программных документов по диагностике, лечению и профилактике БА [1].

Оценку функции внешнего дыхания определяли детям с БА старше 5 лет на спирографе (Erich Jaeger, Германия). Оценка результатов выполнялась согласно границам норм и градаций патологических отклонений показателей кривой «поток-объем» (в процентах от должных величин, заложенных в компьютерную базу спирометра). Оценивались такие показатели, как: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 сек. (ОФВ1), максимальные объемные скорости потока кривой в точках, соответствующих объему легких 75%, 50%, 25% ФЖЕЛ (МОС 75, МОС 50, МОС 25, соответственно). Градации нормы и снижение параметров спирограммы в % от долженствующей величины для детей до 18 лет оценивались по Клементу Р.Ф. и Зильберу Н.А., 1994 [5]. Суточную вариабельность пиковой скорости выдоха (ПСВ) определяли по формуле: (ПСВ утром — ПСВ вечером)/0,5*(ПСВ утром + ПСВ вечером)*100%

В качестве группы контроля обследован 101 практически здоровый респондент, без признаков проявления аллергии, отягощенного семейного аллергологического анамнеза и низким уровнем IgE в сыворотке крови (русские ― 30, татары ― 37, башкиры ― 11, метисы ― 23).

Геномную ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции [6]. Анализ полиморфных вариантов rs1799929, rs1799930, rs1799931 гена NAT2 проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК на амплификаторах «Mastercycler» (Eppendorf, Германия) и T100 (Bio-Rad, США). Для амплификации использовали реакционную смесь объемом 25 мкл, которая содержала 2,5 мкл 10×Taq-буфера (67 мМ трис-HCl (pH 8,8), 16,6 мМ (NH₄)₂ SO₄, 2,5 мМ MgCl₂, 0,01% Тween-20), 0,1 мкг геномной ДНК, смесь dNTP (dATP, dGTP, dCTP, dTTP по 200 мкМ каждого), 1 ед. ДНК-полимеразы Thermus aquaticus (Силекс, Россия) и 5–10 пМ локусспецифичных олигонуклеотидных праймеров. Для определения нуклеотидных замен методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ-анализ) проводили гидролиз амплифицированных фрагментов соответствующей рестриктазой. Последовательности праймеров, размеры амплифицируемых фрагментов, названия рестриктаз описаны ранее [7]. Результаты ПДРФ-анализа оценивали путем проведения вертикального электрофореза в 7% полиакриламидном геле с последующим окрашиванием бромистым этидием и визуализацией в проходящем ультрафиолетовом свете.

Для проверки соответствия наблюдаемого распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесному распределению по закону Харди ― Вайнберга использовался критерий χ². При сравнении частот аллелей и генотипов в группах больных и контроля применялся критерий χ² для таблиц сопряженности 2×2 с поправкой Йейтса на непрерывность. В случае наличия статистически значимых отличий в исследуемых выборках проводилась оценка показателя отношения шансов (odds ratio, OR) и его 95% доверительного интервала (CI95%). 

Результаты и обсуждение

Проведено исследование распределения частот аллелей и генотипов трех полиморфных вариантов гена NAT2: rs1799929 (c.481С>Т), rs1799930 (c.590G>A (p.Arg197Glu)), rs1799931 (c.857G>A (p.Gly286Glu)), которые соответствуют аллелям NAT2*5, NAT2*6 и NAT2*7, у больных бронхиальной астмой и здоровых индивидов различной этнической принадлежности, проживающих в РБ. Данные аллели определяют фенотип медленного ацетилирования, который преобладает на Ближнем Востоке (Египет, Морокко), где частота медленных ацетиляторов составляет около 70,0%. Среди негроидных популяций частота медленных ацетиляторов варьирует от 18,0 до 80,0%. В популяциях европеоидов эта частота составляет 50,0%, у монголоидного населения ― 10,0-15,0% [8]. По данным Голденковой-Павловой И.В. и соавт., распространенность «быстрых» и «медленных» ацетиляторов среди жителей г. Москвы статистически значимо не различается и составляет 44,0 и 47,0%, соответственно [3].

Проведенный нами анализ распределения частот аллелей полиморфного варианта rs1799929 (c.481С>Т) гена NAT2 не выявил статистически значимых отличий между основной и контрольной группами в общей выборке (р>0,05) (табл. 1). Частота аллеля rs1799929*T в группах здоровых детей и больных БА была сопоставима и составила 33,17 и 34,5%, соответственно.

Таблица 1.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта rs1799929 (c.481С>Т) гена NAT2 у больных БА и здоровых индивидов

Группа		Аллели		N	Генотипы			N
		C ni, pi±sp	T ni, pi±sp		CC ni, pi±sp	CT ni, pi±sp	TT ni, pi±sp
Контрольная группа		135 66,83±3,31	67 33,17±3,31	202	40 39,6±4,87	55 54,46±4,96	6 5,94±2,35	101
Группа больных БА	Легкая форма БА	159 67,95±3,05	75 32,05±3,05	234	52 44,44±4,59	55 47,01±4,61	10 8,55±2,59	117
	Среднетяжелая форма БА	45 59,21±5,64	31 40,79±5,64	76	14 36,84±7,83	17 44,74±8,07	7 18,42±6,29	38
	Тяжелая форма БА	54 65,85±5,24	28 34,15±5,24	82	16 39,02±7,62	22 55,66±7,79	3 7,32±4,07	41
	БА в целом	258 65,84±2,4	134 34,18±2,4	392	82 41,84±3,52	94 47,96±3,57	20 10,2±2,16	196

Примечание к таблицам 1-3: N ― объем выборки; n_i ― численность групп; p_i ― частота генотипа (аллеля); s_p ― ошибка

 

При сравнении частот аллелей и генотипов полиморфного варианта rs1799929 (c.481С>Т) гена NAT2 в зависимости от степени тяжести заболевания, нами была выявлена ассоциация генотипа rs1799929*Т/Т со среднетяжелым течением БА (частота генотипа у больных ― 18,42%, в контроле ― 5, 94%, р=0,01; OR=3,58, CI95% 1,12-11,44) (см. рис.).

Рисунок. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs1799929 (с.481C>T) гена NAT2 у больных среднетяжелой формой БА и в группе контроля

 

Аллель rs1799929*Т определялся с частотой 32,05% у лиц с легкой формой БА, 40,79% ― со среднетяжелой формой и 34,15% ― у респондентов с тяжелой формой заболевания (табл. 1). Нужно отметить, что с увеличением тяжести заболевания у детей с БА частота гомозиготного генотипа rs1799929*С/С уменьшалась с 44,44 до 39,02%, а гетерозиготного генотипа rs1799929*С/Т увеличивалась с 47,01 до 53,66%.

При последующем разделении общей выборки детей по этнической принадлежности нами были сформированы группы сравнения среди русских и татар. Индивиды башкирской и смешанной этнической принадлежности были исключены при последующем анализе ввиду их малочисленности. Нами не обнаружено отличий в распределении частот аллелей между основной и контрольной группами среди детей русской принадлежности. У больных БА частота аллеля rs1799929*Т составила 36,36%, в группе контроля ― 31,67%%. У лиц татарской этнической принадлежности обнаружена тенденция повышения частоты аллеля rs1799929*Т у детей, больных БА (44,12%), по сравнению с контрольной группой (31,08%) (р=0,06).

Обнаруженная нами ассоциация генотипа rs1799929 T/T со среднетяжелой формой БА и тенденция повышения частоты аллеля rs1799929*Т у детей татарской этнической принадлежности, больных БА, согласуются с результатами других исследований. Так, в работах Zielinska E. c соавт. было показано, что медленные ацетиляторы преобладают в группе пациентов с аллергией, проживающих на территории центральной Польши, по сравнению с контролем [9]. Достоверное увеличение частот генотипов, определяющих фенотип медленного ацетилирования среди больных с аллергическими заболеваниями из Польши, было отмечено и в работах Gawronska-Sklarz B. с соавт. [10, 11]. Описана ассоциация между медленным ацетилированием, обусловленным сочетанием генотипов гена NAT2, и чувствительностью в астме у больных из Турции и Индии [12-14]. Однако полученные ассоциации не согласуются с исследованиями Макаровой С.И., в которых было показано, что аллель T данного полиморфного локуса является протективным, а отсутствие этого аллеля связано с развитием астмы у детей русской этнической принадлежности [15, 16].

Таким образом, в результате проведенного исследования полиморфного варианта rs1799929 (c.481С>Т) гена NAT2 обнаружена ассоциация гомозиготного генотипа rs1799929*Т/Т со среднетяжелым течением БА и выявлена тенденция повышения частоты аллеля rs1799929*Т у детей татарского происхождения, больных БА.

Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного варианта rs1799930 (c.590G>A (p.Arg197Glu)) гена NAT2 не выявил статистически значимых отличий между основной и контрольной группами в общей выборке (р>0,05). Частота аллеля rs1799930*А в группах здоровых и больных БА детей составила 26,73 и 29,85%, соответственно (табл. 2).

Таблица 2.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта rs1799930 (c.590G>A (p.Arg197Glu)) гена NAT2 у больных БА и здоровых индивидов

Группа		Аллели		N	Генотипы			N
		G ni, pi±sp	A ni, pi±sp		GG ni, pi±sp	GA ni, pi±sp	AA ni, pi±sp
Контрольная группа		148 73,27±3,11	54 26,73±3,11	202	54 53,47±4,96	40 39,6±4,87	7 6,93±2,53	101
Группа больных БА	Легкая форма БА	163 69,66±3,01	71 30,34±3,01	234	56 47,86±4,62	51 43,59±4,58	10 8,55±2,59	117
	Среднетяжелая форма БА	52 68,42±5,33	24 31,58±5,33	76	16 42,11±8,01	20 52,63±8,1	2 5,26±3,62	38
	Тяжелая форма БА	60 73,17±4,89	22 26,83±4,89	82	21 51,22±7,81	8 43,9±7,75	2 4,88±3,36	41
	БА в целом	275 70,15±2,31	117 29,85±2,31	392	93 47,45±3,57	89 44,41±3,56	14 7,14±1,84	196

 

Исследование данного полиморфного варианта гена NAT2 не выявило ассоциаций с возрастом, полом и эффективностью терапии у детей с БА (р>0,05). Обнаружено, что у больных умеренным/значительным снижением ЖЕЛ гомозиготный генотип rs1799930*А/A встречается значительно чаще, чем в контрольной группе (22,73 и 6,93% соответственно) (p=0,02; OR=3,95; CI95% 1,12–13,9). Кроме этого, отмечено увеличение частоты генотипа rs1799930*А/A у больных с умеренным/значительным снижением ОФВ1 ― 33,33% по сравнению с 6,93% в контроле (χ²=4,14; p=0,04; OR=6,71; CI95% 1,38–32,7).

При сравнении частот аллелей и генотипов полиморфного локуса rs1799930 (c.590G>A) гена NAT2 у больных БА с разной степенью тяжести заболевания, нами не было выявлено значимых отличий от здоровых индивидов (р>0,05) (табл. 3). Частота аллеля rs1799930*A варьировала от 26,83% у детей с тяжелой формой БА до 30,34% у больных с легким течением заболевания.

При разделении исследуемой выборки по этнической принадлежности не обнаружено достоверных отличий в распределении частот аллелей и генотипов данного ДНК-локуса между здоровыми индивидами и больными БА русской и татарской принадлежности (р>0,05). Аллель rs1799930*А с более высокой частотой встречался у русских (частота у больных ― 39,39%, в контроле ― 31,67%), чем у татар (19,12% ― у больных, 21,62% ― в контроле). Частота этого аллеля в различных европейских популяциях варьирует от 16,0 до 36,0%, в азиатских ― от 17,0 до 44,0% [17-19].

Таким образом, в результате проведенного исследования полиморфного варианта rs1799930 (c.590G>A) гена NAT2 обнаружена ассоциация генотипа rs1799930*А/A с умеренным/значительным снижением ЖЕЛ и ОФВ1.

При исследовании полиморфного варианта rs1799931 (c.857G>A (p.Gly286Glu)) гена NAT2 не обнаружено статистически значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов между здоровыми индивидами и детьми с БА. Частота аллеля rs1799931*A и генотипа rs1799931*A/А составила 12,05 и 2,56% в общей выборке больных детей и 9,9 и 0,99% в группе сравнения. Полиморфный локус rs1799931 гена NAT2 не показал также ассоциаций с возрастом, полом, данными ФВД и эффективностью терапии у детей с БА (р>0,05). Выявлена ассоциация аллеля rs1799931*A (22,5%) с риском развития обострения БА по данным суточной вариабельности ПСВ (p=0,03; OR=2,64; CI95% 1,10-6,33).

Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса rs1799931 гена NAT2 у больных БА с разной степенью тяжести выявил у детей с тяжелой БА увеличение частоты аллеля rs1799931*A (15,83%) и генотипа rs1799931*A/А (4,88%) по сравнению с группой контроля (9,9 и 0,99%, соответственно), однако различия не достигли уровня статистической значимости (табл. 3).

Таблица 3.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта rs1799931 (c.857G>A (p.Gly286Glu)) гена NAT2 у больных БА и здоровых индивидов

Группа		Аллели		N	Генотипы			N
		G ni, pi±sp	A ni, pi±sp		GG ni, pi±sp	GA ni, pi±sp	AA ni, pi±sp
Контрольная группа		182 90,1±2,1	20 9,9±2,1	202	82 81,19±3,89	18 17,82±3,81	1 0,99±0,99	101
Группа больных БА	Легкая форма БА	204 87,93±2,14	28 12,07±2,14	232	91 78,45±3,82	22 18,97±3,64	3 2,59±1,47	116
	Среднетяжелая форма БА	70 92,11±3,09	6 7,89±3,09	76	32 84,21±5,92	6 15,79±5,92	0	38
	Тяжелая форма БА	69 84,15±4,03	13 15,83±4,03	82	30 73,17±6,92	9 21,95±6,46	2 4,88±3,36	41
	БА в целом	343 87,95±1,65	47 12,05±1,65	390	153 78,46±2,94	37 18,97±2,81	5 2,56±1,13	195

 

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса rs1799931 гена NAT2 у больных БА и здоровых индивидов различной этнической принадлежности статистически значимо не отличалось между сравниваемыми группами больных и контроля (р>0,05). Частота аллеля rs1799931*A у русских больных БА составила 4,55%, у татар ― 8,82%, в группах контроля ― 3,33 и 9,46%, соответственно. В европейских популяциях аллель rs1799931*A встречается в 0,8-4,5% случаев, в популяциях Азии его частота варьирует в более широких пределах ― от 0,7 до 25,0% [4, 19].

Таким образом, в результате проведенного исследования полиморфного варианта rs1799931 (c.857G>A (p.Gly286Glu)) гена NAT2 обнаружена ассоциация аллеля rs1799931*A с риском развития обострения БА по данным суточной вариабельности ПСВ.

В целом, в результате проведенного исследования полиморфных локусов гена ариламин-N-ацетилтрансферазы 2 можно заключить, что аллельные варианты данного гена вносят вклад в развитие бронхиальной астмы у детей. Обнаружена ассоциация гомозиготного генотипа rs1799929*Т/Т со среднетяжелым течением БА у детей. Отмечена тенденция увеличения частоты аллеля rs1799929*Т у больных БА татарской этнической принадлежности. Выявлена ассоциация генотипа rs1799930*А/А с умеренным/значительным снижением ЖЕЛ и ОФВ1 у больных БА и ассоциация аллеля rs1799931*А с риском развития обострения БА по данным суточной вариабельности ПСВ.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». ― 4-е изд. ― М., 2012.
2. GINA Report 2015, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. ― http://ginasthma.org/gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/
3. Голденкова-Павлова И.В., Брускин С.А., Абдеев Р.М. Сравнительный анализ результатов фенотипирования и генотипирования по полиморфизму N-ацетилирования у человека // Генетика. ― 2006. ― Т. 42, №8. ― С. 1143-1150.
4. Hamdy S.I., Hiratsuka M., Narahara K. et al. Genotype and allele frequencies of TPMT, NAT2, GST, SULT1A1 and MDR-1 in the Egyptian population // Br. J. Clin. Pharmacol. ― 2003. ― Vol. 55 (6). ― P. 560-569.
5. Клемент Р.Ф., Зильбер Н.А. Методологические особенности показателей кривой поток-объем у лиц моложе 18 лет // Пульмонология. ― 1994. ― №1. ― С. 17-20.
6. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods molecular biology / Ed. Walker J.M. N.Y. // Human press. ― 1984. ― Vol. 2. ― P. 31-34.
7. Глотов А.С., Наседкина Т.В., Иващенко Т.Э. и др. Создание биочипа для анализа полиморфизма в генах системы биотрансформации // Молекулярная биология. ― 2005. ― Т. 39 (3). ― С. 403-412.
8. Клиническая генетика: учебник / Н.П. Бочков, В.П. Пузырев, С.А. Смирнихина; под ред. Н.П. Бочкова. ― 4-е изд., доп. и перераб. ― 2011. ― 592 с.
9. Zielinska E., Niewiarowski W., Bodalski J. et al. Arylamines N-acetyltransferase (NAT2) gene mutation in children wich allergic diseases // Clin. Pharmacol. Ther. ― 1997. ― Vol. 62. ― P. 635-642.
10. Gawronska-Szklars B., Pawlik A., Czaja-Bulsa G. et al. Genotype of N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism in children with immunoglobulin E-mediated food allergy // Clin. Pharmacol. Ther. ― 2001. ― Vol. 69, №5. ― P. 372-378.
11. Pawlik A., Juryszyn Z., Gawronska-Szklars B. N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism in patients with atopic asthma // Arch. Med. Res. ― 2009. ― Vol. 40, №4. ― P. 264-267.
12. Nacak M., Aynacioglu A.S., Filiz A. Association between the N-acetylation genetic polymorphism and bronchial asthma // Br. J. Clin. Pharmacol. ― 2002. ― Vol. 54. ― P. 671-674.

13. Batra J., Sharma S.K., Ghosh B. Arylamin N-acetyltransferase gene polymorphisms: markers for atopic asthma, serum IgE and blood eosinophil counts // Pharmacogenomics. ― 2006. ― Vol. 7, №5. ― P. 673-682.
14. Tamer L., Calikoğlu M., Aras Ateş N., et al. Relationship between N-acetyl transferase-2 gene polymorphism and risk of bronchial asthma // Tuberk Toraks. ― 2006. ― Vol. 54, №2. ― P. 137-143.
15. Макарова С.И., Вавилин В.А., Ляхович В.В., Гавалов C.М. Аллель NAT2*5 ― фактор устойчивости к заболеванию бронхиальной астмой у детей // Бюлл. экспер. биол. мед. ― 2000. ― Т. 129, №6. ― С. 677-679.
16. Макарова С.И. Роль полимрфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в формировании предрасположенности к атопическим заболеваниям и гепатотоксичности противотуберкулезной терапии: автореф. дис. … докт. биол. наук. ― Уфа, 2011.
17. Кожекбаева Ж.М, Гра О.А., Фадеева В.С. и др. Ассоциация полиморфизма NAT2 с риском развития псориаза в Московской популяции // Молекулярная биология. ― 2009. ― Т. 43 (1). ― С. 1-15.
18. Rabstein S., Unfried K., Ranft U. et al. Variation of the N-acetyltransferase 2 gene in a Romanian and a Kyrgyz population // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. ― 2006. ― Vol. 15 (1). ― P. 138-141.
19. Sabbagh A., Darlu P., Crouau-Roy B., Poloni E.S. Arylamine N-acetyltransferase 2 (NAT2) genetic diversity and traditional subsistence a worldwide population survey // PloS. ― 2011. ― Vol. 6 (4). ― e18507.

 

REFERENCES

1. Natsional’naya programma «Bronkhial’naya astma u detey. Strategiya lecheniya i profilaktika». 4-e izd. [The national program «Bronchial asthma in children. treatment and prevention strategies. 4th ed.]. Moscow, 2012.
2. GINA Report 2015, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, available at: http://ginasthma.org/gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/
3. Goldenkova-Pavlova I.V., Bruskin S.A., Abdeev R.M. Comparative analysis of the results of phenotyping and genotyping polymorphism of N-acetylation in human. Genetika, 2006, vol. 42, no. 8, pp. 1143-1150 (in Russ.).
4. Hamdy S.I., Hiratsuka M., Narahara K. et al. Genotype and allele frequencies of TPMT, NAT2, GST, SULT1A1 and MDR-1 in the Egyptian population. Br. J. Clin. Pharmacol, 2003, vol. 55 (6), pp. 560-569.
5. Klement R.F., Zil’ber N.A. Methodological features of performance flow-volume curve in patients younger than 18 years. Pul’monologiya, 1994, no. 1, pp. 17-20 (in Russ.).
6. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA. Methods molecular biology. Human press, 1984, vol. 2, pp. 31-34.
7. Glotov A.S., Nasedkina T.V., Ivashchenko T.E. et al. Creating a biochip for the analysis of polymorphisms in biotransformation system genes. Molekulyarnaya biologiya, 2005, vol. 39 (3), S. 403-412 (in Russ.).
8. Bochkov N.P., Puzyrev V.P., Smirnikhina S.A. Klinicheskaya genetika: uchebnik. 4-e izd., dop. i pererab. [Clinical Genetics: Textbook. 4th ed., Ext. and rev], 2011. 592 p.
9. Zielinska E., Niewiarowski W., Bodalski J. et al. Arylamines N-acetyltransferase (NAT2) gene mutation in children wich allergic diseases. Clin. Pharmacol. Ther, 1997, vol. 62, pp. 635-642.
10. Gawronska-Szklars B., Pawlik A., Czaja-Bulsa G. et al. Genotype of N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism in children with immunoglobulin E-mediated food allergy. Clin. Pharmacol. Ther, 2001, vol. 69, no. 5, pp. 372-378.
11. Pawlik A., Juryszyn Z., Gawronska-Szklars B. N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism in patients with atopic asthma. Arch. Med. Res, 2009, vol. 40, no. 4, pp. 264-267.
12. Nacak M., Aynacioglu A.S., Filiz A. Association between the N-acetylation genetic polymorphism and bronchial asthma. Br. J. Clin. Pharmacol, 2002, vol. 54, pp. 671-674.
13. Batra J., Sharma S.K., Ghosh B. Arylamin N-acetyltransferase gene polymorphisms: markers for atopic asthma, serum IgE and blood eosinophil counts. Pharmacogenomics, 2006, vol. 7, no. 5, pp. 673-682.
14. Tamer L., Calikoğlu M., Aras Ateş N. et al. Relationship between N-acetyl transferase-2 gene polymorphism and risk of bronchial asthma. Tuberk Toraks, 2006, vol. 54, no. 2, pp. 137-143.
15. Makarova S.I., Vavilin V.A., Lyakhovich V.V., Gavalov C.M. Allele NAT2 * 5 — factor resistance to disease asthma in children. Byull. eksper. biol. med, 2000, vol. 129, no. 6, pp. 677-679 (in Russ.).
16. Makarova S.I. Rol’ polimrfizma genov fermentov biotransformatsii ksenobiotikov v formirovanii predraspolozhennosti k atopicheskim zabolevaniyam i gepatotoksichnosti protivotuberkuleznoy terapii: avtoref. dis. … dokt. biol. nauk [Polimrfizma role of genes of enzymes of biotransformation of xenobiotics in the formation of predisposition to atopic diseases and hepatotoxicity of TB therapy. Synopsis of dis. Dr boil. sciences]. Ufa, 2011.
17. Kozhekbaeva Zh.M, Gra O.A., Fadeeva V.S. et al. Association of NAT2 polymorphisms with risk of developing psoriasis in the Moscow population. Molekulyarnaya biologiya, 2009, vol. 43 (1), pp. 1-15 (in Russ.).
18. Rabstein S., Unfried K., Ranft U. et al. Variation of the N-acetyltransferase 2 gene in a Romanian and a Kyrgyz population. Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev, 2006, vol. 15 (1), pp. 138-141.
19. Sabbagh A., Darlu P., Crouau-Roy B., Poloni E.S. Arylamine N-acetyltransferase 2 (NAT2) genetic diversity and traditional subsistence a worldwide population survey. PloS, 2011, vol. 6 (4), e18507.