УДК 618.36-002:578.825.11

Т.А. КИСЕЛЕВА¹, Д.Р. ИСЛАМОВА¹, К.Р. БАГАУТДИНОВА²

 ¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Городская поликлиника № 18, г. Казань

 Контактная информация:

Киселева Татьяна Александровна — к.м.н., доцент кафедры эндокринологии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-917-390-88-99, e-mail: tattiana@mail.ru

Инсулинома — нейроэндокринная опухоль, происходящая из β-клеток островков Лангерганса, обуславливающая развитие гипогликемических приступов вследствие эндогенного гиперинсулинизма. Распространенность в мире составляет примерно 1 случай на 250 тыс. — 1 млн населения, заболеваемость — 1–4 случая на 1 млн населения в год. В большинстве случаев образование является спорадическим (90%), реже может выявляться в составе синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (10%). В представленном обзоре обсуждаются патогенетические механизмы гипогликемического синдрома, критерии дифференциальной диагностики, современные лабораторные и визуализирующие методы исследования и подходы к лечению инсулиномы. Приводится клиническое наблюдение, демонстрирующее сложности своевременной диагностики инсулиномы в виду неспецифичных проявлений гипогликемии. Время, прошедшее с момента первых проявлений гипогликемического синдрома до постановки диагноза, напрямую влияет на прогноз и качество жизни пациента с инсулиномой, что требует настороженности со стороны врачей всех специальностей в отношении клинических особенностей данного заболевания.

Ключевые слова: инсулинома, гипогликемический синдром, нейроэндокринные опухоли, диагностика, лечение.

T.A. KISELEVA¹, D.R. ISLAMOVA¹, K.R. BAGAUTDINOVA²

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²City Polyclinic No. 18, Kazan

 Insulinoma: literature review and clinical case description

 Contact details:

Kiseleva T.A. — PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Endocrinology

Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-917-390-88-99, e— mail: tattiana@mail.ru

Insulinoma is a neuroendocrine tumor arising from β-cells of the islets of Langerhans, causing hypoglycemic attacks due to endogenous hyperinsulinism. The worldwide prevalence is approximately 1 case per 250,000–1,000,000 population, the incidence is 1–4 cases per million population per year. In most cases, the formation of insulinoma is sporadic (90%), less often it can be detected as part of the multiple endocrine neoplasia syndrome type 1 (10%). This review discusses the pathogenetic mechanisms of hypoglycemic syndrome, criteria for differential diagnosis, modern laboratory and imaging methods, and approaches to the treatment of insulinoma. A clinical observation is presented that demonstrates the difficulties of timely diagnosis of insulinoma due to nonspecific manifestations of hypoglycemia. The time that elapses from the first manifestations of hypoglycemic syndrome to diagnosis directly affects the prognosis and quality of life of a patient with insulinoma. It requires vigilance from doctors of all specialties regarding the clinical features of this disease.

Key words: insulinoma, hypoglycemic syndrome, neuroendocrine tumors, diagnosis, treatment.

Инсулинома — гормонально-активная опухоль поджелудочной железы, происходящая из β-клеток островков Лангерганса и обуславливающая развитие гиперинсулинемической гипогликемии, возникающей в первую очередь натощак, реже — постпрандиально [1]. Инсулинома встречается редко. Распространенность в мире составляет примерно 1 случай на 250 тыс. — 1 млн населения, заболеваемость — 1–4 случая на 1 млн населения в год, что составляет 1–2% от всех новообразований поджелудочной железы [2]. Опухоль встречается во всех этнических группах, пик заболеваемости приходится на пятую декаду жизни, при этом у женщин диагностируется несколько чаще, чем у мужчин. В большинстве случаев образование является спорадическим (90%), реже может выявляться в составе синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (10%) [3]. Обычно инсулинома локализуется в поджелудочной железе (1/3 в головке, 1/3 в теле и 1/3 в хвосте), однако описаны редкие случаи и внепанкреатического расположения (печень, ворота селезенки, стенка двенадцатиперстной кишки, желудка, сальник и др.) [4]. Как правило, опухоль бывает кистозной (реже кальцинированной), имеет небольшие размеры (90% меньше 2 см, 50% меньше 1,3 см и 30% меньше 1 см), хорошо васкуляризована [5].

Клиническая картина инсулиномы характеризуется развитием гипогликемического синдрома, обусловленного неконтролируемым выбросом инсулина β-клетками поджелудочной железы. Различают вегетативные и нейрогликопенические симптомы гипогликемии. Вегетативные симптомы связаны с компенсаторной активацией симпатоадреналовой системы и включают адренергические проявления (сердцебиение, тремор, возбуждение, беспокойство) и холинергические (чувство голода, потливость, парестезии) [1]. Нейрогликопенические симптомы развиваются вследствие депривации головного мозга глюкозой и могут варьировать от выраженной слабости до спутанности сознания и комы. При острой гипогликемии неврологические проявления бывают транзиторными и обратимыми. Хроническая нейрогликопения с эпизодами выраженной гипогликемии приводит к устойчивому и необратимому повреждению нейронов головного мозга, что проявляется прогрессирующими когнитивными нарушениями, изменениями личности, потерей памяти, дезориентацией, эпилептическими приступами, вплоть до потери сознания и смерти [6, 8].

Гипогликемия может развиваться как на фоне гиперинсулинемии, так и при сниженной концентрации инсулина, что имеет важное дифференциально-диагностическое значение. Кроме того, выделяют гипогликемию натощак (тощаковую или препрандиальную) и возникающую после еды (реактивную или постпрандиальную). Для инсулиномы характерна препрандиальная гиперинсулинемическая гипогликемия со снижением глюкозы в крови ниже 2,8 ммоль/л при наличии клинических симптомов или менее 2,2 ммоль/л независимо от симптомов [7].

Глюкоза является важнейшим субстратом для обеспечения жизнедеятельности всего организма. Однако большая ее часть утилизируется прежде всего головным мозгом, где глюкоза — облигатный источник энергии, а также мозговым веществом почек, мышцами и эритроцитами. Благодаря защитным физиологическим механизмам, предупреждающим снижение концентрации глюкозы крови, у здоровых лиц гипогликемия почти никогда не развивается. При длительном голодании углеводные запасы в виде гликогена и альтернативные виды энергии не способны обеспечивать потребности организма, поэтому коррекция гипогликемии происходит благодаря активации контррегуляторных механизмов, включающих: 1) подавление секреции инсулина при низконормальном уровне глюкозы; 2) увеличение секреции глюкагона; 3) увеличение секреции адреналина. При продолжающейся гипогликемии начинает повышаться секреция кортизола и соматотропного гормона, что в совокупности обеспечивает поддержание нормального уровня глюкозы крови. В норме при уровне глюкозы 3 ммоль/л и ниже секреция инсулина почти полностью подавляется. У пациентов с инсулиномой при прекращении поступления глюкозы в кровеносное русло подавления выброса инсулина не происходит в виду автономной, неконтролируемой секреции инсулина опухолевыми клетками. Сохраняющаяся гиперинсулинемия ингибирует процесс гликогенолиза в печени и мышцах, что приводит к развитию гипогликемического синдрома. Вследствие вынужденного частого приема пищи для купирования симптомов гипогликемии у пациентов с инсулиномой часто отмечается увеличение массы тела вплоть до развития морбидного ожирения, что так же является важным диагностическим признаком [6, 8].

В ходе обследования при выявлении гипогликемического синдрома важным этапом является тщательный сбор анамнеза и осмотр пациента, которые позволяют заподозрить следующие состояния: прием лекарственных средств с сахароснижающим эффектом (хинин, индометацин, литий, пропоксифен и др.), дефицит гормонов (кортизола, соматотропного гормона), тяжелые заболевания (печеночная, почечная недостаточность, кахексия, сепсис), неостровковые опухоли, перенесенные операции на верхних отделах желудочно-кишечного тракта.

Диагностическим признаком инсулиномы является наличие триады Уипла, которая включает возникновение спонтанных приступов гипогликемии натощак, снижение уровня глюкозы менее 2,8 ммоль/л, купирование приступа внутривенным введением глюкозы [1]. Однако зачастую на момент обращения за медицинской помощью пациенты не предъявляют жалоб, связанных с гипогликемией, что делает изолированное определение уровня глюкозы крови малоинформативным. В таких случаях необходимо проведение различных провокационных тестов, позволяющих воссоздать условия, которые могут привести к гипогликемии.

«Золотым стандартом» в диагностике инсулиномы является тест с 72-часовым голоданием. У подавляющего большинства пациентов с инсулиномой гипогликемия развивается в первые часы голодания: 65–85% в течение 24 ч, 90–94% в течение 48 ч, реже у некоторых пациентов гипогликемия может развиться лишь на 3-й день голодания. Время последнего приема пищи фиксируется как время начала голодания. После начала пробы исключается любое питание, разрешается употребление только воды, по возможности отменяют лекарственные препараты, кроме жизненно необходимых и не влияющих на уровень гликемии. В начале голодания определяется исходный уровень глюкозы, инсулина и С-пептида. Далее в ходе теста проводится исследование уровня глюкозы крови глюкометром каждые 3 ч. При достижении гликемии ≤ 2,8 ммоль/л определение глюкозы проводится каждые 30–60 мин, при появлении симптомов нейрогликопении проба завершается. При гликемии ≤ 2,2 ммоль/л, независимо от симптомов нейрогликопении, исследование прекращается. По окончанию пробы проводится повторный забор крови из вены для определения уровня глюкозы, инсулина и С-пептида. Концентрация глюкозы в крови < 3 ммоль/л подтверждает наличие гипогликемии, уровень инсулина ≥ 3 Ед/мл и С-пептида ≥ 0,6 нг/мл указывают на гиперинсулинемический вариант гипогликемии, характерный для инсулиномы. Ввиду автономной гиперпродукции инсулина опухолевыми клетками снижения концентрации инсулина до очень низких значений при гипогликемии не происходит. Следовательно, для констатации гиперинсулинемической гипогликемии уровни инсулина и С-пептида необязательно должны быть высокими относительно нормальных эугликемических уровней [9].

После подтверждения эндогенной гиперинсулинемической гипогликемии проводится визуализация инсулиномы. Основными задачами инструментальной диагностики являются определение локализации опухоли в пределах поджелудочной железы, измерение расстояния между опухолью и вирсунговым протоком для уточнения возможности проведения энуклеации, оценка состояния остальной ткани поджелудочной железы, выявление метастазов. В 90% случаев размер опухоли не превышает 2 см, что затрудняет визуализацию инсулиномы. Существующие в настоящее время инструментальные методы позволяют выявить новообразование приблизительно в 75% случаев. Предпочтение следует отдавать в первую очередь наименее инвазивным, более эффективным методам с меньшей лучевой нагрузкой.

Абдоминальное УЗИ — доступный и неинвазивный метод топической диагностики инсулиномы. При ультразвуковом исследовании опухоль имеет округлую или овальную форму, четкие контуры и гипоэхогенную гетеро- или гомогенную акустическую структуру. С помощью данного метода можно также оценить степень васкуляризации новообразования и наличие метастазов в региональных лимфатических узлах и печени. Чувствительность УЗИ во многом зависит от размера опухоли, локализации, степени развития подкожной жировой клетчатки. Кроме того, большое значение имеет опыт и уровень квалификации специалиста, проводящего исследование.

МРТ органов брюшной полости — неинвазивный метод визуализации инсулиномы, не обладающий лучевой нагрузкой, в отличие от КТ. По данным литературы, чувствительность МРТ в диагностике инсулиномы составляет более 90%. На Т1-взвешенных изображениях опухоль обычно гипоинтенсивная, округлой или овальной формы с четкими контурами. На Т2-взвешенных изображениях инсулинома имеет гиперинтенсивный сигнал. Небольшие опухоли (менее 2 см в диаметре) гиперинтенсивные и гомогенные в артериальную фазу, при этом в образованиях большего размера может визуализироваться некротический или кистозный компонент с наличием гиперваскулярной короны.

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) с внутривенным контрастированием позволяет выявить большинство инсулином, а также оценить расположение опухоли по отношению к другим органам и наличие метастазов. Чаще всего инсулиномы визуализируются как небольшие (0,5–2 см) гиподенсные образования с четкими контурами, с высоким захватом контраста в артериальную и венозную фазы и гиперваскулярные на постконтрастных изображениях [10]. Чувствительность МСКТ в диагностике инсулиномы составляет более 80%. При использовании двухэнергетической МСКТ показатель увеличивается до 95,7% [11].

Поскольку диаметр образования зачастую может не превышать 1 см, отрицательный результат методов визуализации 1-го ряда не исключает наличие опухоли. В таких случаях диагностический поиск продолжается с применением методов 2-го ряда, к которым можно отнести эндосонографию панкреатобилиарной зоны (ПБЗ) и сцинтиграфию с туморотропными радиофармпрепаратами (аналоги соматостатина, меченные радиоактивной меткой) в режиме «все тело».

Эндосонография (ЭндоУЗИ) ПБЗ с возможностью тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) опухоли – высокочувствительный метод при диагностике инсулиномы. Однако исследование является инвазивным, при проведении ТАБ имеются риски осложнений. Ограничивает широкое применение данного метода высокая стоимость и низкая доступность эндоУЗИ.

Сцинтиграфия с аналогом соматостатина, меченным радиоактивной меткой (октреоскан — меченный индием-111 аналог соматостатина), позволяет выявить инсулиному примерно у половины пациентов. С помощью данного метода можно не только определить локализацию опухоли, но и прогнозировать возможность проведения таргетной радиотерапии. Для более детального изучения очагов повышенного накопления радиофармпрепарата выполняется однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с рентгеновской компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ) интересующей области.

При отсутствии визуализации опухоли методами 1-го и 2-го ряда инструментальное обследование продолжается с помощью методов визуализации 3-го ряда, среди которых артериально-стимулированный венозный забор крови (АСВЗК) из вен поджелудочной железы (со стимуляцией препаратом кальция) и позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) всего тела. Метод АСВЗК основан на том, что в ответ на внутриартериальное введение глюконата кальция происходит повышение уровня инсулина в периферической крови. Диагностически значимо 5-кратное повышение уровня гормона. Преимуществом ПЭТ/КТ является возможность получить информацию об экспрессии рецепторов к соматостатину в клетках опухоли, на основании которой можно судить о степени дифференцировки клеток (опухоли с более высокой степенью дифференцировки лучше отвечают на терапию аналогами соматостатина) и выбрать наиболее эффективный метод терапии.

Основной метод лечения инсулиномы — хирургическое вмешательство, которое в большинстве случаев приводит к излечению. Существует несколько методов оперативного лечения инсулиномы, которые определяются размером и особенностями расположения опухоли. При солитарных опухолях размером не более 2–3 см, расположенных поверхностно и без вовлечения панкреатического протока, предпочтительнее выполнение энуклеации. В случаях, когда опухоль прилежит к протоку поджелудочной железы, имеет крупные размеры (больше 2–3 см), а также при затруднениях в определении границы между капсулой опухоли и окружающей панкреатической паренхимой, показаны резекционные варианты операций (резекция головки поджелудочной железы, дистальная резекция с сохранением селезенки). После успешного оперативного лечения прогноз, как правило, благоприятный.

Медикаментозное лечение может применяться при подготовке к оперативному вмешательству, невозможности его проведения, при нерадикальной операции, а также при отказе пациента от оперативного лечения. Чаще всего используются аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид), обладающие противоопухолевым эффектом за счет связывания с рецепторами 1–5 подтипов на мембране клеток опухоли, ингибирования клеточного цикла и индукции апоптоза. В краткосрочный период с целью купирования симптомов гипогликемии возможно назначение глюкокортикоидов (преднизолон 12,5–25 мг/сут). Реже применяют ингибиторы протеинкиназы (эверолимус), которые подавляют секрецию инсулина и нарушают захват глюкозы в мышцах и печени. При неоперабельных опухолях возможно проведение таргетной радионуклидной терапии с аналогами соматостатина, меченными радиофармпрепаратом [10].

Клинический случай. Пациентка Г., 69 лет, доставлена в нейрохирургическое отделение с ушибленной раной мягких тканей теменно-затылочной области. Травма была получена после падения вследствие потери сознания на фоне гипогликемии. После проведения первичной хирургической обработки раны пациентка была переведена в эндокринологическое отделение для дообследования.

Из анамнеза известно, что впервые понижение уровня гликемии, сопровождающееся головокружением, нарушением координации, ориентации в пространстве, было замечено в 1978 г. после холецистэктомии по поводу желчнокаменной болезни. Симптомы купировались внутривенным введением раствора глюкозы. В 1982 г. во время беременности наблюдались частые приступы гипогликемии, которые пациентка купировала питьем сладкого чая, частым приемом пищи.

Со слов пациентки, в 1993 г. был выставлен предварительный диагноз: «Инсулинома?». Результаты обследования не сохранились. До 2022 г. к специалистам не обращалась. За все время пациентка отмечала максимальный набор веса до 120 кг с последующим снижением массы тела до 90 кг на фоне строгого соблюдения гипокалорийной диеты.

В мае 2022г. планировалось протезирование тазобедренных суставов, но ввиду отсутствия контроля гликемии в проведении оперативного вмешательства было отказано. Пациентка была направлена на дообследование.

По данным медицинской документации, при лабораторном исследовании было выявлено снижение глюкозы крови натощак до 1,63 ммоль/л, повышение инсулина до 27,2 мкЕд/мл (N = 2,7–10,4), уровень С-пептида составлял 1444 пмоль/л (N = 260–1730). В общем анализе крови, общем анализе мочи, биохимическом анализе крови и коагулограмме патологических отклонений не выявлено.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости от июня 2022 г. в проекции головки поджелудочной железы обнаружено гипоэхогенное образование размером 15 х 12 мм. С целью уточнения локализации выявленного образования пациентке было рекомендовано проведение компьютерной томографии органов брюшной полости (КТ ОБП) с внутривенным контрастированием. На КТ ОБП по передней поверхности головки выявлено подкапсульное гиперваскулярное образование 19 х 18 мм, с преимущественно экстраорганным расположением, с четкими контурами, плотностью до 44 ед. по шкале Хаунсфилда, при внутривенном контрастировании накапливающее контраст до 108 ед.

С целью верификации диагноза и подтверждения эндогенного гиперинсулинизма пациентка была госпитализирована в эндокринологическое отделение для проведения пробы с голоданием. Из особенностей клинического статуса: избыточное питание, рост 166 см, масса тела 90 кг (ИМТ 32,7 кг/м²), кожные покровы бледные, умеренной влажности, живот правильной формы, увеличен за счет подкожно-жировой клетчатки. На начало пробы глюкоза крови составляла 1,9 ммоль/л, инсулин — 16,8 мкЕд/мл (N = 2,6–24,9), С-пептид — 5,09 нг/мл (N = 1,1–4,4). Самочувствие пациентки было удовлетворительным. Проба была прекращена через 17 ч после начала голодания в связи с появлением выраженных симптомов нейрогликопении: заторможенность речи, потеря фиксации взгляда, слабость, головокружение. Лабораторные данные свидетельствовали о снижении гликемии до 0,9 ммоль/л, повышении инсулина до 25,2 мкЕд/мл (N = 2,6–24,9) и С-пептида до 6,63 нг/мл (N = 1,1–4,4). Таким образом, результаты пробы с голоданием подтвердили наличие эндогенной гиперинсулинемической гипогликемии у пациентки.

На основании анамнестических, клинических, лабораторно-инструментальных данных был установлен диагноз «Инсулинома головки поджелудочной железы. Ушибленная рана мягких тканей теменно-затылочной области. Ожирение 1 степени экзогенно-конституционального генеза (ИМТ 32,7 кг/м²)». Рекомендовано хирургическое лечение опухоли поджелудочной железы.

В конце июня 2022 г. была проведена лапароскопическая энуклеация опухоли головки поджелудочной железы. Выделен препарат: опухоль головки поджелудочной железы диаметром 1,5 см. Результат гистологического заключения — карциноид.

Послеоперационный период протекал без осложнений. На этапе последующего амбулаторного наблюдения эпизодов гипогликемий зарегистрировано не было. Через месяц после операции уровень гликемии натощак составлял 6,56 ммоль/л, через 5 месяцев — 5,68 ммоль/л, через 12 месяцев — 5,28 ммоль/л, что говорит об эффективности хирургического лечения. Через 5 месяцев наблюдения пациентка отметила отсутствие головокружений, слабости, улучшение общего состояния и снижение веса на 10 кг.

Обсуждение

В данном клиническом случае пациентка в течение 44 лет находилась в состоянии хронической гипогликемии. Предварительный диагноз «Инсулинома» был выставлен в 1993 г., однако, несмотря на характерные для эндогенной гиперинсулинемии клинические проявления, в результате отсутствия обращения пациенткой за медицинской помощью, диагностического обследования и соответствующего лечения не проводилось. До момента госпитализации в эндокринологическое отделение пациентка отмечала частые головокружения, эпизоды потери сознания, слабости, нарушение ориентации в пространстве. Родственники и сама пациентка научились распознавать симптомы гипогликемии и купировать их приемом легкоусваиваемых углеводов. До лечения при беседе обращала на себя внимание заторможенность реакции, спутанность речи, что говорит о развитии когнитивных нарушений на фоне хронической нейрогликопении. После оперативного лечения опухоли при дальнейшем амбулаторном наблюдении по мере нормализации уровня гликемии отмечалась положительная динамика: пациентка сообщала о значительном уменьшении слабости, улучшении когнитивных функцийи снижении массы тела.

Выводы

Инсулинома — это редкая нейроэндокринная опухоль, секретирующая избыточное количество инсулина и приводящая к развитию гипогликемического синдрома. Учитывая неспецифичные проявления гипогликемии (слабость, сердцебиение, возбуждение, беспокойство, чувство голода, потливость, когнитивные нарушения), от момента появления первых симптомов до верификации диагноза может проходить несколько лет. Особенностью нашего клинического наблюдения является то, что на протяжении 44 лет пациентка испытывала характерные симптомы гипогликемии, однако ввиду отсутствия обращения за медицинской помощью, диагностика заболевания на протяжении длительного времени не проводилась, что привело к развитию когнитивных нарушений.

При своевременной диагностике и оперативном вмешательстве отмечается высокая частота излечения инсулиномы, при этом рецидивы возникают крайне редко. Время, прошедшее с момента первых проявлений гипогликемического синдрома до постановки диагноза, напрямую влияет на прогноз и качество жизни пациента с инсулиномой, что требует настороженности со стороны врачей всех специальностей в отношении клинических особенностей данного заболевания.

Киселева Т.А.

https://orcid.org/0000-0001-8959-093X

Исламова Д.Р.

https://orcid.org/0000-0003-3639-6361

Багаутдинова К.Р.

https://orcid.org/0009-0003-6584-6891.

 Литература

1. De Herder W.W., Zandee W.T., Hofland J. Insulinoma. In: Feingold K.R., Anawalt B., Blackman M.R. et al., eds. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2020.
2. Zhuo F., Anastasopoulou C. Insulinoma. [cited 2022Jul 24]. In: StatPearls [Internet]. Available from:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544299
3. Хацимова Л.С., Каронова Т.Л., Цой У.А. и др. Инсулинома: диагностические подходы и врачебная практика // Проблемы эндокринологии. — 2017. — Т. 63, № 4. — С. 212–218. DOI: 14341/probl2017634212-218
4. Кривко А.А., Мельниченко Г.А., Кузнецов Н.С. и др. Современные технологии в диагностике и лечении инсулиномы // Проблемы эндокринологии. — 2013. — Т. 59, № 5. — С. 36–41. DOI: 14341/probl201359536-41
5. Mcauley G., Delaney H., Colville J., et al. Multimodality preoperative imaging of pancreatic insulinomas // Radiol. — 2005. — Vol. 60 (10). — P. 1039–1050. DOI: 10.1016/j.crad.2005.06.005
6. Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А. и др. Гипогликемический синдром (инсулинома): патогенез, этиология, лабораторная диагностика. Обзор литературы (ч. 1) // Проблемы Эндокринологии. — 2017. — Т. 63, № 4. — С. 245–256. DOI: 14341/probl2017634245-256
7. Шевченко Ю.Л., Карпов О.Э., Стойко Ю.М. и др. Современная диагностика и хирургическая тактика при инсулиномах поджелудочной железы // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. — 2016. — Т. 11, № 1. — С. 6–9.
8. Guerci B., Kuhn J-M, Larger E. et al. Hypoglycaemia in adults: when should it be raised? How can hypoglycaemia be confirmed in non-diabetic adults? // Endocrinol. (Paris). — 2013. — Vol. 74 (3). — P. 168–173. DOI: 10.1016/j.ando.2013.05.002
9. Cryer P. Glucose homeostasis and hypoglycemia In: Kronenberg H, Melmed S, Polonsky K, et al., eds. Williams textbook of endocrinology, 11th ed. Philadelphia: Saunders, an imprint of Elsevier, Inc.; 2008. Р.1503–1533.
10. Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А.и др. Гипогликемический синдром (инсулинома): топическая, патоморфологическая и генетическая диагностика, лечение. Обзор литературы (ч. 2) // Проблемы эндокринологии. — 2017. — Т. 63, № 5. — С. 346–355. DOI: 14341/probl2017635346-355
11. Lin X.Z., Wu Z.Y., Tao R. et al. Dual energy spectral CT imaging of insulinoma-Value in preoperative diagnosis compared with conventional multi-detector CT // Eur. J. Radiol. — 2012. — Vol. 81 (10). — P. 2487–2494. DOI: 1016/j.ejrad.2011.10.028

REFERENCES

1. De Herder W.W., Zandee W.T., Hofland J. Insulinoma. In: Feingold K.R., Anawalt B., Blackman M.R. et al., eds. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2020.
2. Zhuo F., Anastasopoulou C. Insulinoma [cited 2022 Jul 24]. In: StatPearls, available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544299
3. Khatsimova L.S., Karonova T.L., Tsoy U.A. et al. Insulinoma: diagnostic approaches and medical practice. Problemy endokrinologii, 2017, vol. 63, no. 4, pp. 212–218 (in Russ.). DOI: 10.14341/probl2017634212-218
4. Krivko A.A., Mel’nichenko G.A., Kuznetsov N.S. et al. Modern technologies in diagnostics and treatment of insulinoma. Problemy endokrinologii, 2013, vol. 59, no. 5, pp. 36–41 (in Russ.). DOI: 10.14341/probl201359536-41
5. Mcauley G., Delaney H., Colville J., et al. Multimodality preoperative imaging of pancreatic insulinomas. Clin. Radiol, 2005, vol. 60 (10), pp. 1039–1050. DOI: 10.1016/j.crad.2005.06.005
6. Yukina M.Yu., Nuralieva N.F., Troshina E.A. et al. Hypoglycemic syndrome (insulinoma): pathogenesis, etiology, laboratory diagnostics. Literature review (part 1). Problemy Endokrinologii, 2017, vol. 63, no. 4, pp. 245–256 (in Russ.). DOI: 10.14341/probl2017634245-256
7. Shevchenko Yu.L., Karpov O.E., Stoyko Yu.M. et al. Modern diagnostics and surgical tactics for pancreatic insulinomas. Vestnik Natsional’nogo mediko-khirurgicheskogo Tsentra im. N. I. Pirogova, 2016, vol. 11, no. 1, pp. 6–9 (in Russ.).
8. Guerci B., Kuhn J-M, Larger E. et al. Hypoglycaemia in adults: when should it be raised? How can hypoglycaemia be confirmed in non-diabetic adults? Ann. Endocrinol. (Paris), 2013, vol. 74 (3), pp. 168–173. DOI: 10.1016/j.ando.2013.05.002
9. Cryer P. Glucose homeostasis and hypoglycemia In: Kronenberg H, Melmed S, Polonsky K. et al., eds. Williams textbook of endocrinology, 11th ed. Philadelphia: Saunders, an imprint of Elsevier, Inc.; 2008. Rr.1503–1533.
10. Yukina M.Yu., Nuralieva N.F., Troshina E.A. et al. Hypoglycemic syndrome (insulinoma): topical, pathomorphological and genetic diagnostics, treatment. Literature review (part 2). Problemy endokrinologii, 2017, vol. 63, no. 5, pp. 346–355 (in Russ.). DOI: 10.14341/probl2017635346-355
11. Lin X.Z., Wu Z.Y., Tao R. et al. Dual energy spectral CT imaging of insulinoma-Value in preoperative diagnosis compared with conventional multi-detector CT. Eur. J. Radiol, 2012, vol. 81 (10), pp. 2487–2494. DOI: 10.1016/j.ejrad.2011.10.028