УДК 616.611-002

С.Л. МОРОЗОВ^{1, 2}, Т.С. КУРСОВА¹, О.Р. ПИРУЗИЕВА¹, В.В. ДЛИН¹

 ¹Научно-исследовательский клинический институт педиатрии и детской хирургии им. акад. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, г. Москва

²Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, г. Москва

Контактная информация:

Морозов Сергей Леонидович — к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела наследственных и приобретенных болезней почек им профессора М.С. Игнатовой, доцент кафедры госпитальной педиатрии № 2 педиатрического факультета

Адрес: 125412 г. Москва, ул. Талдомская, 2, тел.: +7-903-138-77-32, e—mail: mser@list.ru

В педиатрической нефрологии идиопатический нефротический синдром является наиболее частым гломерулярным заболеванием. В настоящее время известно, что примерно около 70% детей с идиопатическим нефротическим синдромом развивают рецидивы заболевания, а часть пациентов, примерно 10%, будут резистентные к стероидной терапии. В последние десятилетия в лечении стероид-резистентного и стероид-зависимого нефротического синдрома в качестве первой линии иммуносупрессивной терапии используются ингибиторы кальциневрина — циклоспорин А и такролимус, которые составляют основу лечения нефротического синдрома, причем более 70% пациентов достигают полной или частичной ремиссии заболевания с благоприятным долгосрочным прогнозом для функции почек. В представленном обзоре рассматриваются механизмы действия ингибиторов кальциневрина, обсуждаются достоинства и недостатки. Различные терапевтические ответы на ингибиторы кальциневрина побуждают к дальнейшему исследованию популяционной фармакокинетики и фармакодинамики с последующем учетом и, возможно, разработкой персонализированных схем лечения с помощью применения терапевтического мониторинга лекарственных средств.

Ключевые слова: дети, нефротический синдром, гломерулонефрит, циклоспорин, такролимус, фармакодинамика.

 S.L. MOROZOV^{1, 2}, T.S. KURSOVA¹, O.R. PIRUZIEVA¹, V.V. DLIN¹

 ¹Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery, Moscow

²Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

 Calcineurin inhibitors in the treatment of primary nephrotic syndrome in children

Contact details:

Morozov S.L. — PhD (medicine), Leading Researcher of the Department of Hereditary наследственных и приобретённых болезней почек named after Prof. M.S. Ignatova, Associate Professor of the Department of Hospital Pediatrics No. 2 of Pediatrics Faculty

Address: 2 Taldomskaya Str., Moscow, Russian Federation, 125412, tel.: +7-903-138-77-32, e-mail: mser@list.ru

In pediatric nephrology, idiopathic nephrotic syndrome is the most common glomerular disease. It is now known that about 70% of children with idiopathic nephrotic syndrome develop relapses of the disease, while about 10% of patients are resistant to steroid therapy. In recent decades, calcineurin inhibitors, cyclosporine A and tacrolimus have been used in the treatment of steroid-resistant and steroid-dependent nephrotic syndrome as the first line of immunosuppressive therapy, forming the basis of the treatment of nephrotic syndrome, with more than 70% of patients achieving complete or partial remission of the disease with a favorable long-term prognosis for kidney function. This review discusses the mechanisms of calcineurin inhibitors action and their advantages and disadvantages. Varied therapeutic responses to calcineurin inhibitors prompt further investigation of population pharmacokinetics and pharmacodynamics in order to subsequently consider and possibly develop personalized treatment regimens through the use of therapeutic drug monitoring.

Key words: children, nephrotic syndrome, glomerulonephritis, cyclosporine, tacrolimus, pharmacodynamics.

 В педиатрической нефрологии идиопатический нефротический синдром (НС) является наиболее частым гломерулярным заболеванием. По данным различных исследователей, заболеваемость составляет от 1,15 до 16,9 на 100 тыс. детей в год во всем мире [1–4].

Одной из общепринятых классификаций нефротического синдрома является классификация, основанная на чувствительности к стероидной терапии, что является определяющим фактором для определения тактики ведения пациента [4–6]. В настоящее время известно, что примерно около у 70% детей с идиопатическим нефротическим синдромом развиваются рецидивы заболевания, а часть пациентов, примерно 10%, резистентны к стероидной терапии [6–8].

С появлением в клинической практике современных иммуносупрессивных препаратов отчасти решилась проблема ведения детей со стероид-зависимым (СЗНС) и стероид-резистентным (СРНС) нефротическим синдромом, однако в виду этиологической гетерогенности идиопатического нефротического синдрома по настоящее время не существует единого алгоритма применения иммуносупрессивной (ИС) терапии [4–6].

Эффективность ИС-терапии стероид-резистентных форм нефротического синдрома колеблется от 25 до 65%, при этом около трети пациентов не отвечают на иммуносупрессивную терапию, что приводит к неоправданному риску осложнений неэффективной лекарственной терапии, так как средний период ожидания эффекта лечения составляет то 3 до 6 месяцев. Высокие риски нежелательных явления от длительной стероидной терапии и использования ИС препаратов имеют дети с часто рецидивирующим и СЗНС [3, 4, 7, 9].

В последние десятилетия в лечении СР и СЗНС в качестве первой линии ИС-терапии используются ингибиторы кальциневрина (ИКН) — циклоспорин А (ЦсА) и такролимус, которые составляют основу лечения НС, причем более 70% пациентов достигают полной или частичной ремиссии заболевания с благоприятным долгосрочным прогнозом для функции почек [1, 10].

Изначально высокая эффективность применения ИКН в течение нескольких десятилетий была отмечена в трансплантологии различных органов, причем наибольший эффект отмечался при трансплантации почек, когда более 90% реципиентов с трансплантированной почкой с успехом получали ИКН в качестве основной иммуносупрессивной терапии [11].

Механизм действия циклоспорина А

Циклоспорин А является ингибитором кальциневрина, который оказывает выраженное иммуномодулирующее действие, подавляя активность Т-лимфоцитов, предупреждая высвобождение воспалительных цитокинов [12–13].

Молекула циклоспорина А проникает в цитоплазму Т-клеток, связывается с циклофилином и образует комплекс циклоспорин А / циклофилин, который предотвращает опосредованное кальциневрином дефосфорилирование ядерного фактора активированных Т-клеток и транскрипцию генов цитокинов, в том числе интерлейкина-2 (Ил-2) и Ил-4 (рис. 1А) [14]. Кроме того, ЦсА ингибирует активацию митоген-активируемой протеинкиназы p38 и JNK (c-Jun N-terminalkinases), способствуя дополнительному ингибированию синтеза Ил-2.

Также на экспериментальных моделях продемонстрирована роль ЦсА на экспрессию провоспалительных цитокинов и хемокинов IL-1β, TNF-α, IL-6 посредством ингибирования Iĸßα (ядерный фактор энхансера) (nuclear factor of κ light polypeptide gene enhancer in B cells inhibitor) и влиянием на транскрипционный фактор NF-κB (ядерный фактор «каппа-би»; англ. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-kB), который является универсальным фактором транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла (рис. 1Б) [14]. Еще одним механизмом действия циклоспорина А является ингибирование проницаемости митохондрий и активация Fas-рецепторов (рецептор Fas представляет собой так называемый рецептор смерти, расположенный на поверхности клеток, активация которого приводит к запрограммированной гибели клеток) с активацией каспазы, и индуцированному апоптозу активированных Т-клеток (рис. 1В) [15].

Рисунок 1. Механизм действия циклоспорина А. А — инактивация Т-клетки. Б — ингибирует высвобождение воспалительных цитокинов. В — индуцирует апоптоз активированных Т-клеток.

Сокращения: ЦсА — циклоспорин А; CyP — циклофилин; Iĸßα — ядерный фактор энхансера; IL-2 — интерлейкин 2; MPTP — переходная пора митохондриальной проницаемости; NFAT — ядерный фактор активированных Т-клеток; NFkB — ядерный фактор каппа-В; Р — фосфорилированный NFAT.

Figure 1. Mechanism of cyclosporine A action. А —Т-cell inactivation. Б — inhibits the release of inflammatory cytokines. В — induces apoptosis of activated T-cells.

Abbreviations: ЦсА — А cyclosporine; CyP — cyclophilin; Iĸßα — nuclear enhancer factor; IL-2 — interleukin 2; MPTP — transition time of mitochondrial permeability; NFAT — nuclear factor of activated T-cells; NFkB — nuclear factor kappa-B; P — phosphorylated NFAT.

 Ингибиторы кальциневрина в детской нефрологии

В педиатрической нефрологии циклоспорин А является одним из немногих препаратов, включенных в международные рекомендации KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), и на протяжении последних десятилетий показал высокую эффективность в терапии нефротического синдрома у детей, особенно в терапии стероид-зависимого и стероид-резистентного НС [16].

Молекула ЦсА впервые получена в 1969 г. из грибов вида Tolypocladium inflatum. При изучении ее свойств отмечена способность селективно действовать на Т-лимфоциты, оказывая выраженный иммуносупрессивный эффект, в связи с чем с начала 80-х гг. прошлого столетия используется для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации органов и тканей.

Еще одним препаратом, который оказывает сходное действие на кальциневрин и используется так же, как и циклоспорин А, является такролимус (Тк). Первое упоминание применения такролимуса у детей со стероид-резистентным НС было сделано в 1993 г. [17]. Препарат был впервые выделен в 1984 г. из культурального бульона Streptomyces tsukubaensis, почвенного микроорганизма, найденного на горе Цукуба, Япония [18]. Такролимус в настоящее время широко используется в качестве иммунодепрессанта, назначаемого реципиентам трансплантата паренхиматозных органов для профилактики или лечения отторжения после трансплантации, а также при лечении гломерулонефритов, особенно резистентных к стероидам форм [1–3, 6, 16].

Оба этих препарата обычно назначаются внутрь, они обладают высокой липофильностью, поэтому легко проникают через клеточные мембраны. Биодоступность препаратов, как правило, составляет около 25% [6].

Благодаря своим липофильным свойствам максимальная концентрация циклоспорина обнаруживается в жиросодержащих тканях, что объясняет распределение препарата вне кровяного русла, в связи с чем при подборе оптимальной дозировки препарата наиболее рационально определять концентрацию уровня ЦсА в плазме крови методом моноклонального радиоиммуноанализа или построением кривой концентрации времени. С учетом узкого терапевтического коридора препарата для пациентов необходимо обеспечение лекарственного мониторинга не только для того, чтобы добиться терапевтического эффекта, но и избежать нефротоксичности [19, 20].

Механизмы, лежащие в основе нефротоксичности ЦсА, все еще не полностью изучены, однако все больше доказательств свидетельствуют о том, что окислительный стресс является одним из главных факторов цитотоксичности клеток почечной ткани. В частности, ЦсА индуцирует эндоплазматический ретикулумный стресс и увеличивает выработку митохондриальных активных форм кислорода: это изменяет окислительно-восстановительный баланс, который вызывает перекисное окисление липидов и тем самым обеспечивает развитие нефротоксичности [21].

Первоначально метаболизм ингибиторов кальциневрина происходит в клетках эпителия кишечника с помощью ряда изоферментов: СУР3А, CYP3A4 и CYP3A5, при этом для метаболизма такролимуса наиболее значимым является изофермент CYP3A5, однако если реакции метаболизма проходят преимущественно с участием CYP3A4, наблюдается выраженное снижение его клинической эффективности [22].

В отличие от такролимуса, циклоспорин А метаболизируется изоферментами CYP3A4, СУР3А, CYP3A7 и CYP3A43, однако участие в обмене циклоспорина изофермента CYP3A43 до настоящего времени остается неясным; предполагается, что этот изофермент также может играть роль в метаболизме такролимуса [22, 23].

Следующий этап метаболизма препаратов происходит в печени, где в процесс обмена включаются изоферменты CYP3A4 и CYP3A5 [23]. Далее препараты, попадая в кровоток, активно связываются с эритроцитами, и только не связанный препарат способен в лимфоцитах оказать свое непосредственное иммуносупрессивное действие [6, 22, 23].

Во время метаболизма такролимуса под воздействием изоферментов CYP3A4 и CYP3A5 образуется до пятнадцати активных метаболитов, из них наиболее распространенным является 13-O diethyl-tacrolimus, который наравне с такролимусом обладает иммуносупрессивным действием и обеспечивает большую активность по сравнению с такролимусом [24].

При метаболизме циклоспорина образуется около 25 метаболитов, из которых основными являются АМ1 и АМ9. Эти метаболиты образуются под воздействием изофермента СУР3А4 в результате гидроксилирования и AM4N, образующегося в результате N-деметилирования [25].

В настоящее время все метаболиты изучены, АМ1 имеет самую высокую иммуносупрессивную активность: в одном из исследования сообщалось, что его активность достигает порядка 80% всех метаболитов циклоспорина [25].

Фармакогенетические исследования по такролимусу и циклоспорину преимущественно были основаны на эффектах вариантов генов CYP3A4, CYP3A5 и ABCB1, которые кодируют основные транспортеры и ферменты, участвующие в метаболизме препаратов, однако в ряде исследований изучалось влияние гена NR1I2 который регулирует экспрессию множества генов, в том числе CYP3A и ABCB1 [6, 26, 27].

Также интерес представляет изучение влияния гена POR, который кодирует CYP450 оксидоредуктазу белка, ответственного за перенос электронов от никотинамида дениндинуклеотидфосфата (NADPH) к CYP450 [26].

В табл. 1 представлено большинство фармакогенетических вариантов, которые связаны с метаболизмом циклоспорина и такролимуса.

 Таблица 1. Основные генетические варианты, ассоциированные с фармакогенетическими эффектами циклоспорина и такролимуса [26]

Table 1. Main genetic variants associated with the pharmacogenetic effects of cyclosporine and tacrolimus [26]

В качестве примера представляем несколько генов и их полиморфизмов, определяющих метаболизм ингибиторов кальциневрина.

CYP3A5

Различные полиморфизмы гена CYP3A5 показали наибольшую связь с фармакогенетикой такролимуса. В частности, было установлено, что CYP3A5*3 rs776746 в 3 интроне гена является одним из самых значимых предикторов, определяющих дозировку такролимуса [26]. Гомозиготность по аллелю GCYP3A5*3 связана с рядом фармакологических ответов на такролимус, включая увеличение концентрации (C0), уменьшение дозы и уменьшение перорального клиренса [28]. Аллель * 3 влияет на уровни белка CYP3A5, создавая критический сайт сплайсинга в пределах интрона, что приводит к изменению сплайсинга мРНК и в конечном итоге к преждевременному стоп-кодону и нефункциональному белку. Пациенты, гомозиготные по аллелю * 3, известны как non expressers к CYP3A5 [4, 6, 23]. Это снижение ферментативной активности приводит к уменьшению потребности в дозе — такие пациенты нуждаются в более низких среднесуточных дозах примерно на 0,05 мг/кг [6, 29].

CYP3A4

Полиморфизмы гена CYP3A4rs2740574 (CYP3A4 * 1B) и rs35599367 (CYP3A4 * 22) в ряде исследований показали ассоциацию с дозировкой циклоспорина [6, 30]. Так, носители аллеля * 1B имели концентрацию циклоспорина на 35% ниже (с поправкой на кривую концентрации), по сравнению с гомозиготами по мажорному аллелю * 1. Кроме того, показано, что носители CYP3A4*22 требуют снижение среднесуточной дозировки на 30%, так как снижается уровень экспрессии мРНК и активность фермента, по сравнению с нормальными гомозиготами [30, 31].

Применение циклоспорина А при стероид-резистентном нефротическом синдроме

Среди специалистов по педиатрической нефрологии существует два определения стероид-резистентного НС. Определение, введенное International Study of Kidney Disease in Children и используемое рабочей группой по детской нефрологии Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie, широко признано и трактуется как отсутствие ремиссии НС в течение 4 недель терапии преднизолоном 60 мг/м²/день.

Общество франкоязычных детских нефрологов считает, что стероид-резистентный НС — это отсутствие ремиссии после 4 недель приема преднизолона при 60 мг/м²/день с последующими тремя внутривенными пульсами метилпредизолона [32]. Прежде чем решить вопрос о иммуносупрессивной терапии стероид-резистентного нефротического синдрома, необходимо провести морфологическое исследование ткани почек для исключения вторичных форм НС, оценить гломерулярную фильтрацию и интенсивность протеинурии для последующей оценки эффективности проводимой терапии [33].

Считается, что лечение стероид-резистентных форм нефротического синдрома должно быть комплексным, а в ряде случаев даже агрессивным, обеспечивая достижение клинико-лабораторной ремиссии заболевания. Отсутствие ответа на длительную терапию глюкокортикостероидами в сочетании с пульстерапией мелпреднизолона является показанием для назначения первой линии иммуносупрессивной терапии, а именно — ингибиторов кальциневрина, при этом стоит учитывать вероятность развития нежелательных явлений, обеспечив их мониторинг.

Hamasaki Y. и соавт. (2015) провели проспективное многоцентровое исследование и оценили эффективность и безопасность 12-месячного курса ЦсА в комбинации с преднизолоном у детей со стероид-резистентным НС. В исследование были включены 35 пациентов, 28 имели болезнь минимальных изменений, или диффузную мезангиальную пролиферацию, а 7 имели фокально сегментарный гломерулосклероз (ФСГС). Ремиссия была достигнута у 23 из 28 (82,1%) пациентов в 1 группе и у 6 из 7 (85,7%) пациентов — в группе с ФСГС. Также была проведена повторная биопсия почек у 26 пациентов, нефротоксичность, связанная с ЦсА, была обнаружена только у 1 пациента [34].

В ретроспективном одноцентровом исследовании Tunçay S. и соавт. (2021) проанализировали эффективность, безопасность и частоту рецидивов, а также долгосрочные результаты использования циклоспорина в комбинации с микофенолатмофетилом (ММФ)/ дексаметазоном у пациентов со стероид-резистентным НС. Оценка проводилась по следующим критериям: частота рецидивов, время без рецидивов, кумулятивное воздействие кортикостероидов, протеинурия и расчетная скорость клубочковой фильтрации, данные показатели были ретроспективно оценены через 0, 3, 6, 12, 24 и 36 месяцев после начала лечения. Исследователи выявили, что не было никакой существенной разницы между исследуемыми группами в первые 2 года терапии, а в последующие годы комбинация микофенолатмофетила / дексаметазона была более эффективна, чем использование ЦсА [35].

Несмотря на эффективность терапии ингибиторами кальциневрина, до настоящего времени обсуждаются вопросы наиболее оптимальных схем приема препарата. Обычно доза ЦсА составляет от 2,5 до 6 мг/кг/сут и корригируется с учетом концентрации препарата в крови, однако даже с учетом таких походов остается множество вопросов индукции терапии, поддержании ремиссии нефротического синдрома.

В одном из многоцентровых исследований для оценки эффективности и безопасности лечения циклоспорином детей с часто рецидивирующим нефротическим синдромом пациенты были случайным образом разделены на две группы, обе из которых первоначально получали циклоспорин в течение 6 месяцев для поддержания концентрации препарата в крови между 80 и 100 нг/мл. В течение следующих 18 месяцев доза была скорректирована для поддержания минимального уровня (60–80 нг/мл), в то время как вторая группа получала фиксированную дозу 2,5 мг/кг/день. Через 2 года частота устойчивой ремиссии была значительно выше, а риск рецидива был значительно ниже в группе, где поддерживалась целевая минимальная концентрация циклоспорина, по сравнению с группой получающих фиксированную дозу препарата [36].

В многочисленных исследованиях показано, что терапия ингибиторами кальциневрина позволяет поддержать стойкую ремиссию стероид-резистентного НС, но из-за существующих побочных эффектов, таких как формирование циклоспориновой зависимости, развитие нефротоксичности, присоединение артериальной гипертензии и гиперплазии десен, постоянное применение ЦсА рекомендуют ограничить 2–3 годами [22, 37].

Применение такролимуса у детей со стероид-резистентным нефротическим синдромом

Первое упоминание применения такролимуса у детей со стероид-резистентным НС было сделано в 1993 г. [24]. Иммуносупрессивный механизм такролимуса аналогичен механизму ЦсА. Тем не менее считается, что иммуносупрессивныйэ ффект такролимуса в 100 раз выше, чем у ЦсА [38]. Исследования показали, что от 20 до 95% индивидуальных различий в фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных средств вызваны генетическими факторами, особенно однонуклеотидными полиморфизмами [39].

Циклоспорин А и такролимус имеют сходные характеристики, но было обнаружено, что такролимус более эффективен как в естественных условиях, так и в исследования in vitro. Отсутствие у такролимуса побочных косметических эффектов делает его более привлекательным вариантом терапии, к тому же отмечено, что применение такролимуса у детей с тяжелой формой стероид-резистентного НС хорошо переносится и обладает хорошей эффективностью для достижения ремиссии заболевания [40].

Li H.-Y. и соавт. (2019) провели метанализ, в который было включено 18 исследований, где 790 пациентов с диагнозом СРНС были случайным образом распределены в одну из девяти групп иммуносупрессивных препаратов. В результате обнаружено, что такролимус был достоверно эффективнее для достижения ремиссии, чем циклофосфамид, мофетиламикофенолат, лефлуномид, хлорамбуцил и азатиоприн [7]. В одном из исследований такролимус показал хороший терапевтический эффект у пациентов с устойчивостью к терапии циклоспорином А [41]. Ahmed H.M и соавт. (2019) использовали такролимус у детей, которые были резистентны к комбинированной терапии ЦсА и ММФ. Такролимус вводили в начальной дозе 0,1 мг/кг/сут, затем дозу титровали с последующим наблюдением пациентов в течение 12 месяцев. По результатам исследования клинико-лабораторная ремиссия нефротического синдрома была достигнута более чем у 70% пациентов, ранее не отвечающих на терапию циклоспорином А [41].

Ингибиторы кальциневрина в терапии стероид-зависимого нефротического синдрома у детей

Стероид-зависимый нефротический синдром характеризуется рецидивом нефротического синдрома во время терапии кортикостероидами или в течение 2 недель после прекращения приема глюкокортикостероидов (ГКС). По статистике около 70% детей со стероид-чувствительным нефротическим синдромом имеют рецидивы заболевания, при этом у большинства формируются нежелательные явления длительной стероидной терапии, такие как остеопороз, катаракта, стероидная артериальная гипертензия и др. [2–5].

В настоящее время нет единого мнения о наиболее подходящем агенте первой линии иммуносупрессивной терапии у детей, чувствительных к стероидам, но имеющих рецидивы заболевания.

Существует множество исследований, которые сравнивают эффективность терапии ЦсА с другими иммуносупрессивными препаратами, в частности с циклофосфамидом и ММФ. Полученные данные демонстрируют большую эффективность ЦсА в терапии СЗНС в сравнении с другими селективными иммуносупрессивными препаратами [33].

Hoyer P.F. и соавт. (2006) проанализировали эффективность терапии преднизолоном в сочетании с 8-недельным приемом ЦсА у детей со СЗНС и выявили, что исследуемые пациенты в течение 2-летнего времени наблюдения показали значительно лучшую устойчивость ремиссии при первоначальном лечении преднизолоном в сочетании с ЦсА, чем группа детей, находившаяся на терапии только преднизолоном [42].

Сравнение эффективности препаратов микофеноловой кислоты и ЦсА показали, что данные препараты показывают одинаковую эффективность в числе пациентов, рецидивирующих в течение 12 месяцев. Единственное преимущество ММФ в уменьшении пациентов с гипертрихозом и гипертрофией десен, но при этом не наблюдается увеличения числа пациентов с другими побочными эффектами (гипертония, лимфопения, снижение СКФ, пневмония и диарея) [33].

В другом исследовании, где сравнивали эффективность ЦсА и ММФ у детей с часто рецидивирующим НС, ЦсА продемонстрировал хороший клинический эффект на первом году терапии, в то время как ММФ — на втором после терапии ЦсА. В группе пациентов, получающих ММФ, первый рецидив произошел через 195 дней и через 543 дня в группе пациентов, получающих ЦсА. Частота рецидивов была выше (0,83 в год) в группе ММФ, чем в группе ЦсА (0,08 в год), в то время как на втором году терапии показатель был значительно меньше в условиях приема ММФ (0,2 и 0,4 соответственно). В результате у 85% пациентов на терапии ЦсА и у 64% пациентов на фоне терапии ММФ отсутствовали рецидивы НС [43].

В настоящее время вызывает интерес сравнение эффективности такролимуса и ЦсА у детей со стероид-зависимым нефротическим синдромом. Такролимус лишь недавно был исследован в качестве альтернативы циклоспорину из-за его более «мягких» побочных эффектов и эффективности, хотя было доказано, что он не превосходит и не уступает циклоспорину А [44].

Одно из первых рандомизированных исследований продемонстрировало, что ЦсА и такролимус имеют схожие терапевтические свойства и эффективность: между группами пациентов, получающих ЦсА и такролимус, не было существенной разницы в достижении кратковременной ремиссии или частоты рецидивов во время наблюдения, однако в группе пациентов, принимающих ЦсА, наблюдалась большая частота развития нежелательных явлений. Нефротоксичность была выявлена в 16,6% (4/24 детей), в то время как у детей на терапии такролимусом признаков нефротоксичности не наблюдалось [45].

Таким образом, различные терапевтические ответы на ингибиторы кальциневрина побуждают к дальнейшему исследованию популяционной фармакокинетики и фармакодинамики с последующем учетом и, возможно, разработкой персонализированных схем лечения с помощью применения терапевтического мониторинга лекарственных средств.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник финансирования: работа выполнена в рамках финансирования Госзадания «Клинические и молекулярно-генетический критерии прогнозирования эффективности стероидной и иммуносупрессивной терапии первичного нефротического синдрома у детей» № 200080056.

Conflict of Interest: the authors declare no conflict of interest.

Source of funding: the work was supported by State Assignment «Clinical and molecular genetic criteria for predicting the effectiveness of steroid and immunosuppressive therapy for primary nephrotic syndrome in children» No. 200080056.

Морозов С.Л.

https://orcid.org/0000-0002-0942-0103

Курсова Т.С.

https://orcid.org/0000-0002-2059-8121.

Пирузиева О.Р.

https://orcid.org/0000-0001-7663-6070.

Длин В.В.

https://orcid.org/0000-0002-0942-0103.

 Литература

1. Trautmann A. et al. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-sensitive nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. — 2023. — Vol. 38 (3). — P. 877–919.
2. Длин В.В., Морозов С.Л. Нефротический синдром: возможна ли персонализированная терапия? Обзор // Педиатрия. Восточная Европа. — 2023. — Т. 11, № 1. — С. 65–76.
3. Игнатова М.С., Длин В.В. Нефротический синдром: прошлое, настоящее и будущее // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2017. — Т. 62, № 6. — С. 29–44.
4. Морозов С.Л., Длин В.В. К вопросу о стероидной терапии первичного нефротического синдрома у детей // Практическая медицина. — 2020. — Т. 18, № 3. — С. 26–31.
5. Морозов С.Л., Аксенова М.Е. Первичный нефротический синдром у детей. Перспективы персонализированной терапии // Практическая медицина. — 2018. — № 8.
6. Морозов С.Л., Длин В.В., Садыков А.Р., Воронкова А.С., Сухоруков В.С. Механизмы резистентности к иммуносупрессивной терапии у пациентов с нефротическим синдромом. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2017. — Т. 62, № 4. — С. 19–24.
7. Li H.-Y. et al. Efficacy and safety of cyclosporine a for patients with steroid-resistant nephrotic syndrome: a meta-analysis // BMC Nephrol. — 2019. — Vol. 20 (1). — P. 384.
8. Lee J.M. et al. Current understandings in treating children with steroid-resistant nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. — 2021. — Vol. 36 (4). — P. 747–761.
9. Морозов С.Л., Длин В.В., Сухоруков В.С., Воронкова А.С. Молекулярная нефропатология: новые возможности диагностики заболеваний почек // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2017. — Vol. 62 (3). — P. 32–36.
10. Sachdeva S. et al. Management of Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome in Children // Cureus. — 2021.
11. Farouk S.S., Rein J.L. The Many Faces of Calcineurin Inhibitor Toxicity — What the FK? // Advances in Chronic Kidney Disease. — 2020. — Vol. 27 (1). — P. 56–66.
12. Periman L.M., Mah F.S., Karpecki P.M. A Review of the Mechanism of Action of Cyclosporine A: The Role of Cyclosporine A in Dry Eye Disease and Recent Formulation Developments // OPTH. — 2020. — Vol. 14. — P. 4187–4200.
13. Gao J. et al. Mitochondrial Permeability Transition Pore in Inflammatory Apoptosis of Human Conjunctival Epithelial Cells and T Cells: Effect of Cyclosporin A // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2013. — Vol. 54 (7). — P. 4717.
14. Matsuda S., Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine // Immunopharmacology. — 2000. — Vol. 47 (2–3). — P. 119–125.
15. Pflugfelder S.C. et al. Aqueous Tear Deficiency Increases Conjunctival Interferon-γ (IFN-γ) Expression and Goblet Cell Loss // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — Vol. 56 (12). — P. 7545.
16. Uhlig K. et al. Recommendations for kidney disease guideline updating: a report by the KDIGO Methods Committee // Kidney International. — 2016. — Vol. 89 (4). — P. 753–760.
17. Shapiro R. et al. A pilot trial of tacrolimus, sirolimus, and steroids in renal transplant recipients // Transplantation Proceedings. — 2002. — Vol. 34 (5). — P. 1651–1652.
18. Bieber T. Topical tacrolimus (FK 506): A new milestone in the management of atopic dermatitis // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 1998. — Vol. 102 (4). — P. 555–557.
19. Kavukçu S., Soylu A., Türkmen M., Kasap B., Gümüştekin M., Gülay H. Two-hour post-dose cyclosporin A levels in adolescent renal transplant recipients in the late post-transplant period // Pediatric Nephrology. — 2004. — Vol. 19 (6). — P. 667–671.
20. Midtvedt K. Therapeutic drug monitoring of cyclosporine // Transplantation Proceedings. — 2004. — Vol. 36 (2). — P. S430–S433.
21. Wu Q. et al. Mechanism of cyclosporine A nephrotoxicity: Oxidative stress, autophagy, and signalings // Food and Chemical Toxicology. — 2018. — Vol. 118. — P. 889–907.
22. Dai Y. et al. Effect of CYP3A5 polymorphism on tacrolimus metabolic clearance in vitro // Drug Metab Dispos. — 2006. — Vol. 34 (5). — P. 836–847.
23. Kolars J.C. et al. First-pass metabolism of cyclosporin by the gut // Lancet. — 1991. — Vol. 338 (8781). — P. 1488–1490.
24. Alak A.M., Moy S. Biological activity of tacrolimus (FK506) and its metabolites from whole blood of kidney transplant patients // Transplant Proc. — 1997. — Vol. 29 (5). — P. 2487–2490.
25. Copeland K.R., Yatscoff R.W., McKenna R.M. Immunosuppressive activity of cyclosporine metabolites compared and characterized by mass spectroscopy and nuclear magnetic resonance // Clin Chem. — 1990. — Vol. 36 (2). — P. 225–229.
26. Barbarino J.M. et al. PharmGKB summary: cyclosporine and tacrolimus pathways // Pharmacogenet Genomics. — 2013. — Vol. 23 (10). — P. 563–585.
27. Hubbard P.A. et al. NADPH-cytochrome P450 oxidoreductase. Structural basis for hydride and electron transfer // J Biol Chem. — 2001. — Vol. 276 (31). — P. 29163–29170.
28. Anglicheau D. et al. Association of the multidrug resistance-1 gene single-nucleotide polymorphisms with the tacrolimus dose requirements in renal transplant recipients // J Am Soc Nephrol. — 2003. — Vol. 14 (7). — P. 1889–1896.
29. Tang H.-L. et al. Lower tacrolimus daily dose requirements and acute rejection rates in the CYP3A5 nonexpressers than expressers // Pharmacogenet Genomics. — 2011. — Vol. 21 (11). — P. 713–720.
30. Amirimani B. et al. Increased transcriptional activity of the CYP3A4*1B promoter variant // Environ Mol Mutagen. — 2003. — Vol. 42 (4). — P. 299–305.
31. Thorp M. et al. The effect of conversion from cyclosporine to tacrolimus on gingival hyperplasia, hirsutism and cholesterol // Transplantation. — 2000. — Vol. 69 (6). — P. 1218–1220.
32. Niaudet P. Treatment of childhood steroid-resistant idiopathic nephrosis with a combination of cyclosporine and prednisone // The Journal of Pediatrics. — 1994. — Vol. 125 (6). — P. 981–986.
33. Larkins N.G. et al. Non-corticosteroid immunosuppressive medications for steroid-sensitive nephrotic syndrome in children // Cochrane Database of Systematic Reviews / ed. Cochrane Kidney and Transplant Group. — 2020.
34. for Japanese Study Group of Renal Disease in Children et al. Morbidity in children with frequently relapsing nephrosis: 10-year follow-up of a randomized controlled trial // Pediatr Nephrol. — 2015. — Vol. 30 (3). — P. 459–468.
35. Tunçay S., Mir S., Hakverdi G. What is The Best Choice in Steroid-Dependent Nephrotic Syndrome: Mycophenolate Mofetil Plus Dexamethasone or Cyclosporine A // Saudi J Kidney Dis Transpl. — 2021. — Vol. 32 (4). — P. 1019.
36. Ishikura K. et al. Effective and safe treatment with cyclosporine in nephrotic children: A prospective, randomized multicenter trial // Kidney International. — 2008. — Vol. 73 (10). — P. 1167–1173.
37. Fujinaga S. et al. A prospective study on the use of mycophenolate mofetil in children with cyclosporine-dependent nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. — 2007. — Vol. 22 (1). — P. 71–76.
38. Jacobson P. et al. Tacrolimus: a new agent for the prevention of graft-versus-host disease in hematopoietic stem cell transplantation // Bone Marrow Transplant. — 1998. — Vol. 22 (3). — P. 217–225.
39. Evans W.E., McLeod H.L. Pharmacogenomics — Drug Disposition, Drug Targets, and Side Effects // N Engl J Med / ed. Wood A.J.J. — 2003. — Vol. 348 (6). — P. 538–549.
40. Roberti I., Vyas S. Long-term outcome of children with steroid-resistant nephrotic syndrome treated with tacrolimus // Pediatr Nephrol. — 2010. — Vol. 25 (6). — P. 1117–1124.
41. Ahmed H.M. Tacrolimus can induce remission in cyclosporine and mycophenolate mofetil resistant pediatric onset nephrotic syndrome // Iran J Kidney Dis. — 2019. — Vol. 13 (5). — P. 322–327.
42. Hoyer P.F., Brodehl J. Initial Treatment of Idiopathic Nephrotic Syndrome in Children: Prednisone versus Prednisone Plus Cyclosporine A: A Prospective, Randomized Trial // Journal of the American Society of Nephrology. — 2006. — Vol. 17 (4). — P. 1151–1157.
43. Gellermann J. et al. Mycophenolate Mofetil versus Cyclosporin A in Children with Frequently Relapsing Nephrotic Syndrome // Journal of the American Society of Nephrology. — 2013. — Vol. 24 (10). — P. 1689–1697.
44. Dötsch J. et al. Is tacrolimus for childhood steroid-dependent nephrotic syndrome better than ciclosporin A? // Nephrology Dialysis Transplantation. — 2006. — Vol. 21 (7). — P. 1761–1763.
45. Wang X. et al. Population pharmacokinetics and dosage optimization of tacrolimus in pediatric patients with nephrotic syndrome // CP. — 2019. — Vol. 57 (3). — P. 125–134. 

REFERENCES

1. Trautmann A. et al. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-sensitive nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol, 2023, vol. 38 (3), pp. 877–919.
2. Dlin V.V., Morozov S.L. Nephrotic Syndrome: Is Personalized Therapy Possible? Review. Pediatriya. Vostochnaya Evropa, 2023, vol. 11, no. 1, pp. 65–76 (in Russ.).
3. Ignatova M.S., Dlin V.V. Nephrotic syndrome: past, present and future. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2017, vol. 62, no. 6, pp. 29–44 (in Russ.).
4. Morozov S.L., Dlin V.V. On the issue of steroid therapy for primary nephrotic syndrome in children. Prakticheskaya meditsina, 2020, vol. 18, no. 3, pp. 26–31 (in Russ.).
5. Morozov S.L., Aksenova M.E. Primary nephrotic syndrome in children. Prospects for personalized therapy. Prakticheskaya meditsina, 2018, no. 8 (in Russ.).
6. Morozov S.L., Dlin V.V., Sadykov A.R., Voronkova A.S., Sukhorukov V.S. Mechanisms of resistance to immunosuppressive therapy in patients with nephrotic syndrome. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2017, vol. 62, no. 4, pp. 19–24 (in Russ.).
7. Li H.-Y. et al. Efficacy and safety of cyclosporine a for patients with steroid-resistant nephrotic syndrome: a meta-analysis. BMC Nephrol, 2019, vol. 20 (1), p. 384.
8. Lee J.M. et al. Current understandings in treating children with steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol, 2021, vol. 36 (4), pp. 747–761.
9. Morozov S.L., Dlin V.V., Sukhorukov V.S., Voronkova A.S. Molecular nephropathology: new possibilities for diagnosing kidney diseases. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2017, vol. 62 (3), pp. 32–36 (in Russ.).
10. Sachdeva S. et al. Management of Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome in Children. Cureus, 2021.
11. Farouk S.S., Rein J.L. The Many Faces of Calcineurin Inhibitor Toxicity — What the FK? Advances in Chronic Kidney Disease, 2020, vol. 27 (1), pp. 56–66.
12. Periman L.M., Mah F.S., Karpecki P.M. A Review of the Mechanism of Action of Cyclosporine A: The Role of Cyclosporine A in Dry Eye Disease and Recent Formulation Developments. OPTH, 2020, vol. 14, pp. 4187–4200.
13. Gao J. et al. Mitochondrial Permeability Transition Pore in Inflammatory Apoptosis of Human Conjunctival Epithelial Cells and T Cells: Effect of Cyclosporin A. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 2013, vol. 54 (7), p. 4717.
14. Matsuda S., Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine. Immunopharmacology, 2000, vol. 47 (2–3), pp. 119–125.
15. Pflugfelder S.C. et al. Aqueous Tear Deficiency Increases Conjunctival Interferon-γ (IFN-γ) Expression and Goblet Cell Loss. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, vol. 56 (12), pp. 7545.
16. Uhlig K. et al. Recommendations for kidney disease guideline updating: a report by the KDIGO Methods Committee. Kidney International, 2016, vol. 89 (4), pp. 753–760.
17. Shapiro R. et al. A pilot trial of tacrolimus, sirolimus, and steroids in renal transplant recipients. Transplantation Proceedings, 2002, vol. 34 (5), pp. 1651–1652.
18. Bieber T. Topical tacrolimus (FK 506): A new milestone in the management of atopic dermatitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 1998, vol. 102 (4), pp. 555–557.
19. Kavukçu S., Soylu A., Türkmen M., Kasap B., Gümüştekin M., Gülay H. Two-hour post-dose cyclosporin A levels in adolescent renal transplant recipients in the late post-transplant period. Pediatric Nephrology, 2004, vol. 19 (6), pp. 667–671.
20. Midtvedt K. Therapeutic drug monitoring of cyclosporine. Transplantation Proceedings, 2004, vol. 36 (2), pp. S430–S433.
21. Wu Q. et al. Mechanism of cyclosporine A nephrotoxicity: Oxidative stress, autophagy, and signalings. Food and Chemical Toxicology, 2018, vol. 118, pp. 889–907.
22. Dai Y. et al. Effect of CYP3A5 polymorphism on tacrolimus metabolic clearance in vitro. Drug Metab Dispos, 2006, vol. 34 (5), pp. 836–847.
23. Kolars J.C. et al. First-pass metabolism of cyclosporin by the gut. Lancet, 1991, vol. 338 (8781), pp. 1488–1490.
24. Alak A.M., Moy S. Biological activity of tacrolimus (FK506) and its metabolites from whole blood of kidney transplant patients. Transplant Proc, 1997, vol. 29 (5), pp. 2487–2490.
25. Copeland K.R., Yatscoff R.W., McKenna R.M. Immunosuppressive activity of cyclosporine metabolites compared and characterized by mass spectroscopy and nuclear magnetic resonance. Clin Chem, 1990, vol. 36 (2), pp. 225–229.
26. Barbarino J.M. et al. PharmGKB summary: cyclosporine and tacrolimus pathways. Pharmacogenet Genomics, 2013, vol. 23 (10), pp. 563–585.
27. Hubbard P.A. et al. NADPH-cytochrome P450 oxidoreductase. Structural basis for hydride and electron transfer. J Biol Chem, 2001, vol. 276 (31), pp. 29163–29170.
28. Anglicheau D. et al. Association of the multidrug resistance-1 gene single-nucleotide polymorphisms with the tacrolimus dose requirements in renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol, 2003, vol. 14 (7), pp. 1889–1896.
29. Tang H.-L. et al. Lower tacrolimus daily dose requirements and acute rejection rates in the CYP3A5 nonexpressers than expressers. Pharmacogenet Genomics, 2011, vol. 21 (11), pp. 713–720.
30. Amirimani B. et al. Increased transcriptional activity of the CYP3A4*1B promoter variant. Environ Mol Mutagen., 2003, vol. 42 (4), pp. 299–305.
31. Thorp M. et al. The effect of conversion from cyclosporine to tacrolimus on gingival hyperplasia, hirsutism and cholesterol. Transplantation, 2000, vol. 69 (6), pp. 1218–1220.
32. Niaudet P. Treatment of childhood steroid-resistant idiopathic nephrosis with a combination of cyclosporine and prednisone. The Journal of Pediatrics, 1994, vol. 125 (6), pp. 981–986.
33. Larkins N.G. et al. Non-corticosteroid immunosuppressive medications for steroid-sensitive nephrotic syndrome in children. Cochrane Database of Systematic Reviews / ed. Cochrane Kidney and Transplant Group, 2020.
34. for Japanese Study Group of Renal Disease in Children et al. Morbidity in children with frequently relapsing nephrosis: 10-year follow-up of a randomized controlled trial. Pediatr Nephrol, 2015, vol. 30 (3), pp. 459–468.
35. Tunçay S., Mir S., Hakverdi G. What is The Best Choice in Steroid-Dependent Nephrotic Syndrome: Mycophenolate Mofetil Plus Dexamethasone or Cyclosporine A. Saudi J Kidney Dis Transpl, 2021, vol. 32 (4), p. 1019.
36. Ishikura K. et al. Effective and safe treatment with cyclosporine in nephrotic children: A prospective, randomized multicenter trial. Kidney International, 2008, vol. 73 (10), pp. 1167–1173.
37. Fujinaga S. et al. A prospective study on the use of mycophenolate mofetil in children with cyclosporine-dependent nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol, 2007, vol. 22 (1), pp. 71–76.
38. Jacobson P. et al. Tacrolimus: a new agent for the prevention of graft-versus-host disease in hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant, 1998, vol. 22 (3), pp. 217–225.
39. Evans W.E., McLeod H.L. Pharmacogenomics — Drug Disposition, Drug Targets, and Side Effects. N Engl J Med, 2003, vol. 348 (6), pp. 538–549.
40. Roberti I., Vyas S. Long-term outcome of children with steroid-resistant nephrotic syndrome treated with tacrolimus. Pediatr Nephrol, 2010, vol. 25 (6), pp. 1117–1124.
41. Ahmed H.M. Tacrolimus can induce remission in cyclosporine and mycophenolate mofetil resistant pediatric onset nephrotic syndrome. Iran J Kidney Dis, 2019, vol. 13 (5), pp. 322–327.
42. Hoyer P.F., Brodehl J. Initial Treatment of Idiopathic Nephrotic Syndrome in Children: Prednisone versus Prednisone Plus Cyclosporine A: A Prospective, Randomized Trial. Journal of the American Society of Nephrology, 2006, vol. 17 (4), pp. 1151–1157.
43. Gellermann J. et al. Mycophenolate Mofetil versus Cyclosporin A in Children with Frequently Relapsing Nephrotic Syndrome. Journal of the American Society of Nephrology, 2013, vol. 24 (10), pp. 1689–1697.
44. Dötsch J. et al. Is tacrolimus for childhood steroid-dependent nephrotic syndrome better than ciclosporin A? Nephrology Dialysis Transplantation, 2006, vol. 21 (7), pp. 1761–1763.
45. Wang X. et al. Population pharmacokinetics and dosage optimization of tacrolimus in pediatric patients with nephrotic syndrome. CP, 2019, vol. 57 (3), pp. 125–134.