Колонка главного редактора

 УДК 616-003.261

Мальцев С.В. — д.м.н., профессор, засл. деятель науки РФ и РТ, член-корр. Академии наук РТ, профессор кафедры педиатрии им. акад. Г.Н. Сперанского РМАНПО МЗ РФ, г. Москва, гл. редактор научно-практического журнала для последипломного образования врачей «Практическая медицина»

 В статье представлены современные данные об инфекциях мочевой системы, роли микро- и макроорганизма в развитии заболеваний. Изложены причины и клинические признаки антибиотикорезистентности, роль отдельных возбудителей, определяющих характер течения, прогрессирования и степень поражения почек. Выделены группы больных, которые являются особенно сложными для терапии. Традиционно для лечения инфекций с множественной лекарственной устойчивостью использовалась комбинация антибиотиков. В настоящее время проводится разработка ряда новых антибиотиков и их комбинаций. Отмечено, что для лечения инфекций мочевой системы необходимо использовать эффективные лекарства, направленные против каждого конкретного возбудителя. В статье представлены стратегии, реализованные для борьбы с микробной устойчивостью к лекарствам, а также перспективные средства, обладающие антимикробной активностью в отношении уропатогенов (бактериофаги, вакцины, антимикробные пептиды, дендримеры, наноматериалы и средства альтернативной медицины).

Ключевые слова: инфекции мочевой системы, антибиотики, антибиотикорезистентность, причины, перспективы лечения.

  

Urinary system infections — opportunities and prospects for treatment under antibiotic resistance

 Maltsev S.V. — MD, Professor, Honored Researcher of the Russian Federation and the Republic of Tatarstan, Corresponding Member of the Academy of Sciences of the Republic of Tatarstan, Professor of the Department of Pediatrics named after Acad. G.N. Speransky of RMACPE MOH Russia (Moscow), Chief Editor of the scientific and practical journal for postgraduate education of doctors «Practical Medicine»

 The article presents modern data on urinary system infections and the role of micro- and macroorganisms in the development of diseases. The author outlines the causes and clinical signs of antibiotic resistance, as well as the role of individual pathogens that determine the nature of the course, progression and degree of kidney damage. The groups of patients who are particularly difficult for therapy are singled out. Traditionally, a combination of antibiotics has been used to treat multidrug-resistant infections. Currently, a number of new antibiotics and their combinations are being developed. It has been noted that effective drugs directed against each specific pathogen must be used to treat urinary infections. The article presents strategies implemented to combat microbial drug resistance, as well as promising agents with antimicrobial activity against uropathogens (bacteriophages, vaccines, antimicrobial peptides, dendrimers, nanomaterials and alternative medicine agents).

Key words: urinary system infections, antibiotics, antibiotic resistance, causes, treatment prospects.

 

Инфекции мочевой системы (ИМС). Бремя ИМС продолжает расти — абсолютное число случаев за последние 30 лет увеличилось на 60,4%. Каждый третий случай ИМС развивается у лиц до 24 лет, причем глобальная смертность от ИМС увеличилась за 30 лет в 2,4 раза. До 8% детей переносят одну ИМС в возрасте от 1 месяца до 11 лет, и затем около трети детей подвергаются рецидивам инфекции в течение последующих 6–12 месяцев [1].

Наиболее часто в образцах мочи при ИМС выделяли бактериальные штаммы Escherichia coli (75–90%). Другими бактериями были Klebsiella рneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, в единичных случаях — Enterococcus cloacae, Klebsiella oxytoca и Enterococcus faecalis. В исследовании 2021 г. привычная для ИМС Escherichia coli, хотя и заняла первое место по частоте, но явилась причиной острого осложненного пиелонефрита лишь у 30,8% пациентов, на втором месте по частоте — Pseudomonas aeruginosa (15,4%), на третьем — Enteroccoccus faecalis (11,5%). С одинаковой частотой (7,7%) острый неосложненный пиелонефрит у детей вызывали Proteus mirabilis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus. Значительно реже (3,8%) причинами инфекций были Morganella morganii, Acinobacter spp, Klebsiella pneumoniae и Klebsiella oxitoca [2].

При выявлении вирусов методом ИФА только у 16,5% пациентов с ИМС их не обнаружено. Более чем у половины детей, заболевших острым неосложненным пиелонефритом, выявлены инфекции герпетической группы (в том числе цитомегаловирусная — у 58,5%), о чем свидетельствуют высокие титры IgG к цитомегаловирусу и другим заболеваниям герпетической группы в сыворотке крови c большим коэффициентом позитивности. В остром периоде у 17,1% была цитомегаловирусная инфекция, а острофазные IgМ к вирусу Эпштейна — Барра были обнаружены у 19,5% [2].

Аденовирус и цитомегаловирус признаны причиной инфекций нижних мочевыводящих путей, особенно геморрагического цистита, среди пациентов с ослабленным иммунитетом. Число резистентных инвазивных грибковых инфекций также растет, хотя бремя этих инфекций у детей, особенно новорожденных, практически незаметно [3].

Известно, что ИМС развивается в виде цикла: «плохие микробы» — восприимчивые пациенты — развитие острого заболевания — формирование тяжелых последствий. Так ИМС является одной из причин преждевременных родов у женщин. У детей острый ПН является основной причиной рубцевания почек и задержки их роста, повышает риск гипертонии и хронической болезни почек, необходимость проведения диализа или трансплантации во взрослом возрасте. Таким образом, патогены являются агрессорами, а иммунная система хозяина отвечает за защиту и в значительной степени определяет исход инфицирования [4].

Основной причиной развития инфекционных заболеваний (в том числе и ИМС) является активация врожденного иммунитета, так как непосредственно параметры врожденного иммунитета определяют тяжесть заболевания. Чрезмерную активацию врожденного иммунитета при остром ПН регулируют каскады цитокинов и хемокинов, привлечение и активация воспалительных клеток и эффекторных функций, необходимых для удаления бактерии из инфицированных участков тканей. Так, штаммы условно патогенной кишечной палочки активируют выработку эпителиальных IL-6, IL-1, TNF и IL-8, обеспечивая распознавание микробов эпителиальными клетками и развитие нейтрофил-зависимого воспаления. Когда патогены распознаются toll-подобными рецепторами в уротелии, они запускают выработку медиаторов воспаления с хемотаксическими эффектами.

Воспалительный процесс не только определяет уничтожение бактерий во время инфекции, но также может способствовать раннему повреждению почек и даже после адекватной антимикробной терапии воспаление приводит к рубцеванию из-за сильного иммунного ответа после стимуляции провоспалительными цитокинами.

Протеомный скрининг расширил репертуар медиаторов воспаления и реагирующих клеток-хозяев, включив нервные клетки, тучные клетки, лимфоциты и NK-клетки (естественные киллеры). Этот факт открывает перспективу для создания новых методов лечения и профилактики [4].

Патофизиология и лечение ИМС, включая пиелонефрит, в большей степени зависят от факторов хозяина, чем от свойств возбудителя. Почти всегда можно обнаружить защитные факторы, которые не смогли предотвратить инфекцию, или факторы риска, которые приводят к замедленному разрешению инфекции, более высокой заболеваемости, неудачам лечения и повторному заражению. Причина заключается в том, что осложненные ИМС имеют более широкий спектр бактерий в плане этиологии и значительно более высокий риск клинических осложнений. Показатели устойчивости к противомикробным препаратам могут существенно различаться в зависимости от популяции — от 50 до почти 100%. Уровень устойчивости к антибиотикам выше у пациентов с уросепсисом, чем у пациентов с менее тяжелыми инфекциями [5].

При отсутствии структурных аномалий почек истинная этиологическая доля ИМС как основной причины хронической болезни почек крайне мала. За последние три десятилетия стало очевидным, что основной причиной поражения почек у детей является врожденная двусторонняя почечная гипо- и дисплазия, которая прогрессирует с последующим формирование ХБП, необходимостью диализа и трансплантации почки [6].

Уже первый эпизод может быть признаком наличия аномалии, в то же время у 30% детей с врожденными аномалиями мочевой системы (CAKUT) развитие инфекции может быть началом длительного воспалительного процесса.

Врожденные аномалии почек и мочевых путей играют более важную роль как причины отдаленных последствий. Нарушение функции почек после первоначального диагноза ИМС и возникновение обострений на фоне приема антибиотиков были независимыми факторами риска развития новых рубцовых структур. Однако ни однофакторный, ни многофакторный анализы не выявили корреляции между степенью пузырно-мочеточникового рефлюкса и процессом рубцевания в почках. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) остается фактором риска ИМС, но сам по себе является недостаточным для развития рубцевания почек [7].

В итоге в мочевой системе могут возникнуть три основных исхода взаимодействия хозяина и микроорганизма:

А. Бессимптомная бактериурия — это состояние полезного носительства, создаваемое бактериями с ослабленной вирулентностью в активном перекрестном взаимодействии с организмом хозяина.

Б. Активная инфекция возникает у пациентов, склонных к ИМС, инфицированных возбудителями.

В. Подгруппа пациентов с ИМС очень восприимчивы, и у них развиваются тяжелые острые, рецидивирующие инфекции и хронические заболевания [4].

ИМC у детей связана с образованием рубцов в почках, даже при отсутствии других факторов риска, таких как пузырно-мочеточниковый рефлюкс, но частота диагностированного образования рубцов в почках составляет всего около 1%. Также показано, что детская ИМC при отсутствии других факторов риска не связана с хроническим заболеванием почек, гипертонией или терминальной стадией почечной недостаточности до возраста 10 лет [8].

Уробиом. Углубленная оценка микроорганизмов, вовлеченных в ИМС, открыла двери к совершенно новому восприятию мочевой системы человека. Используя новое быстрое секвенирование генов следующего поколения — 16S рРНК и расширенную количественную культуру мочи, мы теперь знаем, что моча нестерильна. Было идентифицировано более 100 видов из более чем 50 родов бактерий. Мочевая система, по сути, является домом для богатого и сложного микробного сообщества, и считается, что изменения в его составе связаны с различными симптомами и заболеваниями мочевой системы [9–11].

Традиционная антибиотикотерапия вызывает долговременные изменения в уробиоме, хроническую рецидивирующую мочевую инфекцию и развитие возбудителей с множественной лекарственной устойчивостью. Несмотря на это, антибиотики широкого спектра действия остаются препаратами первой линии лечения ИМС. Таким образом, множественная лекарственная устойчивость при ИМС в настоящее время представляет собой реальную и существенную угрозу здоровью — частота резистентности к противомикробным препаратам (РПП) у пациентов с ИМС варьирует от 40 до 69% [12].

Антибиотикорезистентность к противомикробным препаратам среди уропатогенов продолжает развиваться с угрожающей скоростью. За последние годы произошло пятикратное увеличение числа резистентных уропатогенов. Устойчивость к противомикробным препаратам — невидимая пандемия. Все чаще встречаются инфекции, которые не поддаются лечению ни одним классом антибиотиков.

РПП входит в десятку главных угроз общественному здоровью и является неотложной глобальной проблемой. Примерно 80% уропатогенов в настоящее время проявляют устойчивость как минимум к двум антибиотикам. Борьба с устойчивостью к противомикробным препаратам — «тихая война». В 2019 г. было 4,95 млн (3,62–6,57) смертей, связанных с бактериальной резистентностью к антимикробным препаратам [13].

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), РПП развивается, когда бактерии, вирусы, грибы и паразиты со временем адаптируются и перестают реагировать на лекарства, что затрудняет лечение заболеваний и увеличивает риск их распространения, серьезных заболеваний и смерти. Это естественный процесс, который происходит из-за адаптивных возможностей бактерий. Бактерии делятся каждые 20–30 мин, и во время этого деления могут возникать мутации, некоторые из которых генерируют устойчивые штаммы бактерий, обеспечивая селективное преимущество в присутствии антибиотиков [14].

Несмотря на то, что количество антибактериальных препаратов, находящихся на этапе клинических испытаний, выросло с 80 в 2021 г. до 97 в 2023 г., остро стоит вопрос о создании новых, инновационных средств для лечения опасных инфекционных заболеваний, которые могли бы прийти на смену имеющимся антибиотикам, теряющим свою эффективность в результате широкого применения. В линейке разрабатываемых препаратов масса пробелов: например, нет препаратов для детей, пероральных лекарственных форм, более удобных для приема в амбулаторных условиях, или препаратов для борьбы с растущей лекарственной устойчивостью.

У врачей часто нет иного выбора, кроме как использовать противомикробные препараты не по назначению у маленьких детей, имея мало доказательств их безопасности и эффективности, а также рекомендаций по дозировке, экстраполированные из более старших групп населения с другими физиологическими параметрами [3].

Текущий процесс разработки антибактериальных препаратов, о котором сообщает ВОЗ, не соответствует непропорционально высокому бремени инфекционных заболеваний в целом и устойчивости к противомикробным препаратам, особенно на первом году жизни. Половина антибиотиков, назначаемых сегодня, были созданы в 1950-х гг., и только несколько новых классов антибиотиков были открыты после 1980 г. Существует острая необходимость в развитии линейки новых антимикробных лекарств и диагностических средств.

Анализ зарегистрированных в последние годы антибактериальных препаратов показывает, что с 1 июля 2017 г. регистрационные удостоверения были выданы на 13 новых антибиотиков, только два из которых относятся к новому химическому классу препаратов и могут быть признаны инновационными; это ярко свидетельствует о научно-технических трудностях, связанных с получением новых антибактериальных препаратов, которые были бы одновременно и эффективны против бактерий, и безопасны для человека.

Если в 2019 г. 6 основных патогенов были определены ВОЗ в качестве приоритетных, обусловливающих бремя устойчивости к противомикробным препаратам (E. coli, S. aureus, K. pneumoniae, S. pneumoniae, A. baumannii и P. aeruginosa) [15], то в 2024 г. в список приоритетных патогенов ВОЗ включает уже 24 возбудителя, охватывающих 15 семейств бактериальных возбудителей, устойчивых к антибиотикам. Среди них следует отметить грамотрицательные бактерии, устойчивые к антибиотикам последнего резерва, лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза и другие микробы с высокой резистентностью, такие как Salmonella, Shigella, Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus [14].

Причины устойчивости к антибиотикам не так уж сложны и их можно разделить на несколько компонентов. Первый — чрезмерное и неправильное использование антибиотиков. Второй — распространение резистентных бактерий из-за скученности, ненадлежащей гигиены и недостаточного инфекционного контроля в больницах. Третья проблема — почти полная остановка исследований и разработок новых антибиотиков. Наконец, четвертой проблемой является отсутствие быстрого диагностического тестирования. Необходим быстрый диагностический тест, который может точно отличить бактериальную инфекцию от вирусной и указать оптимальный антибиотик для лечения инфекции. Более того, устойчивость к недавно разработанным препаратам часто наблюдается вскоре после их появления. Отмечен устойчивый рост случаев, когда излечимые инфекции снова становятся неизлечимыми, причем даже нетяжелые инфекции или медицинские процедуры становятся опасными для жизни [16, 17].

Грамотрицательные бактерии, особенно Enterobacteriaceae, являются распространенными причинами как внебольничных, так и внутрибольничных ИМС. Эти организмы могут приобретать гены, которые кодируют множественные механизмы устойчивости к антибиотикам, включая лактамазы расширенного спектра, AmpC-β-лактамазы и карбапенемазы.

Показано, что с 1998 по 2017 г. устойчивость кишечной палочки к ципрофлоксацину увеличилась с 2 до 26%, к цефиксиму — с 2 до 17%; к нитрофуранам и фосфомицину трометамолу устойчивость в указанный период оставалась на уровне 1–4%. Таким образом, ниже эпидемиологического порога для эмпирической терапии (20%) находятся только три препарата – нитрофурантоин, фосфомицин трометамол и цефиксим [18].

Варианты лечения ИМС, вызванных множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), включают фторхинолоны, цефтазидим, цефепим, пиперациллин-тазобактам, карбапенемы, аминогликозиды, колистин, цефтазидим-авибактам и цефтолозан-тазобактам. Использование фторхинолонов для эмпирического лечения ИМП следует ограничить из-за повышенных показателей резистентности. Аминогликозиды, колистин и тигециклин считаются альтернативами в условиях грамотрицательных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью у пациентов с ограниченными терапевтическими возможностями [19].

ESKAPE — аббревиатура, состоящая из научных названий шести высоковирулентных и устойчивых к антибиотикам бактериальных патогенов, включая: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp. Иногда аббревиатуру расширяют до ESKAPEE, чтобы включить Escherichia coli. Патогены ESKAPE (группа внутрибольничных антибиотико-резистентных патогенов) — растущая глобальная угроза для общества. Патогены группы ESKAPE могут уклоняться или «избегать» обычно используемых антибиотиков из-за их растущей множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). В результате во всем мире они являются основной причиной опасных для жизни нозокомиальных или внутрибольничных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом и в критическом состоянии, которые подвергаются наибольшему риску [20, 21].

Патогены ESKAPE связаны с инфекциями мочевой системы, внутрибольничными инфекциями, пневмонией, эндокардитом и др. Они смертельно опасны и ежегодно заражают более 2 млн человек, 23 тыс. из которых умирают. Устойчивость к антибиотикам стала проблемой общественного здравоохранения, при этом высокие показатели заболеваемости и смертности затрагивают в основном страны с развивающейся экономикой. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) считает, что в 2050 г. инфекции, связанные с РПП, будут причиной 10 млн смертей в год [22].

В то же время 67% носителей резистентной кишечной палочки не получали антибиотики [23]. Одной из основных причин роста селекции антибиотикорезистентности, которая привела к появлению бактерий ESKAPE, является безрассудное чрезмерное использование антибиотиков не только в здравоохранении, но и в животноводстве, и сельском хозяйстве. Другие ключевые факторы включают неправильное использование и недостаточное соблюдение руководств по лечению [24, 25]. Передача устойчивости к антимикробным препаратам от животных к людям может происходить различными способами, причем наиболее распространенным является прямой пероральный путь (включая употребление мяса и попадание фекалий в загрязненную пищу или воду). Другой распространенный путь — прямой контакт людей с животными [26].

Лекарственную устойчивость можно разделить на три категории: внутренняя резистентность, приобретенная резистентность и адаптивная резистентность, которые определяются способом развития резистентности:

• Внутренняя относится к резистентности, возникающей в результате присущих микроорганизмам характеристик. Изменения гликопептида в клеточной оболочке бактерий являются одним из примеров внутренней резистентности у грамотрицательных бактерий, изменяя непроницаемость внешней мембраны бактерий Ограничение проникновения антибиотиков, вызванное белками проринов, способствует их резистентности [27].
• Приобретенная лекарственная устойчивость достигается передачей генетического материала посредством множества механизмов. Она возникает путем спонтанных мутаций микроорганизма или получения нового генетического материала, придающего микроорганизму лекарственную устойчивость [28].
• Адаптивная лекарственная устойчивость характеризуется как способность микроорганизмов становиться устойчивыми к одному или нескольким антибиотикам в ответ на определенные сигналы окружающей среды. Реакция лекарственной устойчивости на некоторые условия окружающей среды, такие как стресс, состояние роста, pH, концентрации ионов, условия питания или воздействие субингибиторных уровней антибиотиков. Адаптивная лекарственная устойчивость носит временный характер, что отличает ее от других типов лекарственной устойчивости.

Бактерии выработали несколько механизмов защиты от ингибирующих функций антибиотиков. Основные механизмы, которые бактерии используют для развития лекарственной устойчивости против антимикробных агентов, включают: ограничение доступа, изменение свойств, инактивацию лекарства и усиление активного оттока лекарства из клетки. Эти стратегии помогают микроорганизмам противостоять воздействию антибиотиков, что приводит к возникновению резистентности. Существует также врожденная способность бактерий создавать барьер против определенных типов молекул и ограничивать проникновение антимикробных агентов [29].

Среди механизмов устойчивости следует отметить наличие ферментов деградации эффлюксных насосов, способность изменять место связывания препарата и проницаемость мембраны, а также конформационное изменение препарата, завершающееся его инактивацией [30].

За инактивацию антибиотиков отвечают три основных фермента, а именно β-лактамазы, аминогликозидмодифицирующие ферменты и хлорамфениколацетилтрансфе-разы. Модификация лекарств бактериями — часто используемая стратегия, чтобы сделать антибиотики неэффективными, особенно в случае аминогликозидов [31].

Бета-лактамазы — ферменты, которые делают бактерии устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам. Ингибитор бета-лактамазы ограничивает действие этих ферментов и таким образом предотвращает образование устойчивых бактерий. Эти ингибиторы обладают собственным антибактериальным действием, хотя, как правило, оно очень слабое.

Карбапенамазы — ферменты, нейтрализующие действие карбапенемовых антибиотиков. Существуют четыре различных карбапенема: меропенем, имипенем, эртапенем и самый новый — дорипенем [32].

Внешняя мембрана бактерий служит надежной защитой от нежелательных веществ. Однако этот защитный барьер также препятствует проникновению питательных веществ. Чтобы преодолеть это ограничение, бактерии используют порины, которые обеспечивают перемещение гидрофильных молекул определенных размеров [33].

Изучение бактериальной межклеточной коммуникации и ее связи с патогенезом дало направление для разработки новой стратегии лечения бактерио-опосредованных инфекций, известной как противовирулентная терапия. Межклеточная коммуникация между бактериальными клетками с использованием диффузионных сигнальных молекул (аутоиндукторов) известна как ощущение кворума (Quorum sensing) — способности некоторых бактерий общаться и координировать свое поведение за счет секреции молекулярных сигналов.

В настоящее время ингибиторы, определяющие кворум, влияющие на патогенность бактерий и/или межклеточные сигнальные пути, были выбраны в качестве многообещающей альтернативы традиционным антибиотикам для борьбы с инфекцией без какого-либо селективного воздействия бактериальных патогенов. Подавление кворума — подавление сигналов, определяющих кворум, путем ферментативного разложения или модификации. Ферменты, подавляющие кворум, распространены у бактерий, а также были обнаружены у эукариот. Лактоназы и ацилазы, которые гидролизуют сигнальные молекулы N-ацилгомосеринлактона (AHL), привлекли наибольшее внимание в качестве ферментов, подавляющих кворум. На данный момент исследования ферментов, подавляющих кворум, препятствующих выработке факторов вирулентности, усиливают представление о разработке потенциальных антибактериальных стратегий, альтернативных традиционным антибиотикам [34].

Развитие биопленок определенными микроорганизмами способствует другим механизмам устойчивости. Такие биопленки обнаружены у Escherichia coli , Staphylococcus epidermidis и Pseudomonas aeruginosa. Особенностью биопленки у организмов, которые очень разнообразны, является прикрепление к поверхности посредством выработки внеклеточных полимеров. Биопленки могут обеспечивать защиту и прикрепление к бактериальным клеткам с повышенной толерантностью и устойчивостью к антибиотикам посредством различных процессов, включая препятствование проникновению антибиотиков [35].

Биопленка представляет собой инкапсулированную структурированную колонию микроорганизмов, которая создала собственную полимерную матрицу для защиты и прикрепления к тканям, камням или инородным телам. Биопленки также позволяют различным патогенам относительно низкой вирулентности вызывать тяжелые, потенциально опасные для жизни инфекции.

Большинство антибиотиков не могут эффективно проникать в биопленки и подавлять находящиеся там бактерии. Биопленочные бактерии также имеют тенденцию расти медленно, что снижает эффективность антибиотиков.

Существуют биопленки с разными бактериями (часто способствуют развитию коморбидных состояний), но есть колонии с одним видом. Это энтеробактерии, и такой же способностью обладают грибы Candida.

Образование биопленки считается одним из основных механизмов вирулентности грамположительных и грамотрицательных патогенных видов, особенно при хронических инфекциях, и способствуют выживанию бактерий в организме хозяина — это 80% всех инфекций. Внеклеточные полимерные вещества, вырабатываемые биопленками, повышают устойчивость патогенных бактерий к адаптивной и врожденной иммунной системам хозяина. В последние годы растет интерес к открытию новых соединений, способных ингибировать образование биопленки.

Эффективные антибактериальные препараты должны быть уникальными по структуре, обеспечивать легкое проникновение в клетки, влиять на передачу сигналов, определяющих кворум, и взаимодействовать с другими антибактериальными средствами. Многие из них выделены из растений, другие действуют в синтетических системах, таких как наночастицы и нанокомпозиты. Бактериальные биопленки — загадочные сообщества микроорганизмов, заключенные во внеклеточном матриксе, по-прежнему представляют собой открытую проблему во многих клинических ситуациях.

Побочные эффекты в комбинациях лекарств могут возникать как из-за фармакокинетических, так и из-за фармакодинамических взаимодействий. Лекарственное поражение почек является самым частым осложнением лекарственной терапии в виде острого или хронического поражения почечных гломерул, канальцев, интерстиция. По мнению академика РАН Н.А. Мухина, «нефрологическим может стать любой больной как при естественном течении заболевания, так и в результате лечения» [36].

Сложными для терапии и развития антибиотикорезистентости являются ИМС, возникающие:

• вследствие анатомических аномалий;
• из-за ослабленного иммунитета, например употребление стероидов, пост-химиотерапия, диабет, пожилое население, ВИЧ;
• связанные с атипичными возбудителями;
• при рецидивирующем течении заболевания, несмотря на адекватное лечение (организмы с множественной лекарственной устойчивостью);
• во время беременности (в том числе бессимптомная бактериурия);
• после инструментальных вмешательств, таких как установка или замена нефростомических трубок, мочеточниковых стентов, надлобковых трубок или катетеров Фолея;
• у пациентов с трансплантатом почки и с травмой спинного мозга;
• у пациентов с нарушением функции почек, диализом или анурией.

В большинстве случаев ответ на лечение должен быть очевиден через 24–48 ч. Недостаточный или плохой ответ может указывать на неправильный выбор антибиотика, полимикробные и атипичные инфекции, гидронефроз и анатомические дефекты, нефрокальциноз и нефролитиаз, обструктивные поражения мочевых путей.

Назначение антибиотиков для профилактики ИМС в настоящее время не рекомендуется в плановом порядке из-за быстрого развития бактериальной резистентности.

Традиционно для лечения МЛУ-микробных инфекций использовалась комбинация антибиотиков. Среди этих комбинаций особенно выделяются β-лактамные антибиотики из-за их широкого спектра действия и способности к синергизму с другими видами антибиотиков. Комбинация β-лактамного антибиотика с аминогликозидным антибиотиком широко применялась для борьбы с инфекциями, вызываемыми грамотрицательными бактериями. Тройное действие комбинации антибиотиков может стать новым оружием в войне с супербактериями — действие полимиксина B, меропенема и рифампицина. Новые противомикробные средства включают имипенем / циластатин, цефидерокол, меропенем-ваборбактам и плазмомицин. Комбинация имипенема и циластатина исследовалась в рандомизированном исследовании фазы 2 и показала хорошие показатели клинического ответа [37].

Более половины изолятов E. coli при ИМС у детей в РФ в настоящее время приобрели устойчивость к ампициллину (51,0%), наблюдается высокий уровень резистентности к амоксициллину + клавулановой кислоте (47,1%) и ко-тримоксазолу (триметоприму / сульфаметоксазолу) (31,4%). Антибиотикорезистентность кишечной палочки к цефалоспоринам варьирует в пределах 12–21%, частота продукции бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) статистически значимо увеличилась за последние 8 лет с 6,3 до 23,5%. Отмечается рост резистентности к фторхинолонам — 17,6%. Самые высокие показатели чувствительности E. coli среди пероральных антибактериальных препаратов продемонстрированы для фосфомицина (99,0%) и нитрофурантоина (97,1%) [38].

Множественная лекарственная устойчивость выявлена у 49,4% больных внебольничными и у 67,7% больных внутрибольничными ИМС.

В настоящее время наблюдается увеличение показателей резистентности изолятов условно патогенной кишечной палочки к ампициллину, котримоксазолу, цефалоспоринам, амоксициллину, клавулановой и налидиксовой кислотам, цефрадину, аминопенициллинам и цефуроксиму. Некоторые штаммы E. сoli также проявляют устойчивость к амикацину и ципрофлоксацину, резистентность к фторхинолонам возросла до ~ 50%, а во Вьетнаме, Китае и Индии — до 70% [39]. Развитие микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью побудило к исследованию старых противомикробных препаратов (в первую очередь аминогликозидов и тетрациклинов), а также к разработке ряда новых антибиотиков и их комбинаций, таких как:

• азтреонам / авибактам;
• цефепим-энметазобактам;
• цефепим-зидебактам;
• цефидерокол (новый уникальный цефалоспорин);
• цефтазидим / авибактам (мощный цефалоспорин третьего поколения с ингибитором бета-лактамаз, предназначенный для лечения осложненных ИМС);
• цефтолозан / тазобактам;
• эравациклин;
• глицилциклины;
• имипенем / релебактам;
• меропенем / ваборбактам (усиливает активность меропенема в отношении микроорганизмов, вырабатывающих карбапенемазу, продуцирующую Klebsiella pneumonia);
• омадациклин;
• плазомицин — уникальный, инъекционный аминогликозид, разработанный для микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью, в том числе тех, которые продуцируют ферменты, модифицирующие аминогликозиды, бета-лактамазы расширенного спектра действия и карбапенемазы;
• тебипенем — пероральный карбапенем, пока не одобрен для клинического применения [40, 41].

При лечении необходимо использовать эффективные лекарства, направленные против каждого конкретного возбудителя. Применение антибиотиков при инфекциях эмпирически не только неэффективно, но также вызывает распространение патогенов в микробиоте кишечника из-за истощения комменсальных бактерий, способствуя развитию инфекций мочевой системы. Антибиотики, используемые при ИМС, влияют на микробиоту кишечника, вызывая дисбактериоз. Некоторые патогены находятся внутри клеток и поэтому недоступны для большинства лекарств.

Что мы можем и что нас ждет?

Существует настоятельная необходимость в разработке новых инновационных антибактериальных средств с разнообразной химической структурой и механизмами действия. В качестве потенциальных альтернатив для сдерживания угрозы развития резистентности исследуются новые подходы — от природных до химически синтезированных соединений, наноматериалов и даже симбиотических бактерий или их полезных побочных продуктов [42].

Стратегии, реализованные для борьбы с микробной устойчивостью к лекарствам:

• Комбинированная терапия.
• Разработка вакцин.
• Оптимизация систем доставки лекарств — полимерные наночастицы и сидерофоры.
• Увеличении эффективной концентрации противомикробных препаратов внутри бактериальных клеток.
• Использование искусственного интеллекта в создании лекарств.
• Природные ресурсы как потенциальные альтернативы антибиотикам — различные соединения выделены из растений с мощной антимикробной активностью (алкалоиды, полифенолы, флавоноиды и др.).

Разработка новых терапевтических средств при заболеваниях мочевых путей становится все более актуальной. Использование пробиотиков является ключевым аспектом в этом отношении. Показано, что прием пробиотиков разрешает ИМС, позволяет избежать долгосрочного использования антибиотиков и развития резистентных штаммов [43].

Уже известна польза от бактерий. Многие бактерии запускают механизмы, противодействующие активации воспаления. В сочетании с антибиотиком Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium блокируют прикрепление уропатогенных бактерий к уроэпителиальным клеткам, значительно уменьшают частоту фебрильной ИМС. Преднамеренная колонизация человеческого мочевого тракта у пациентов с рецидивирующей ИМС Escherichia coli 83972 привела к субъективной пользе и меньшему количеству ИМС, требующих лечения. Непатогенная E. сoli NU14 DeltawaaL является кандидатом на разработку живой аттенуированной вакцины для лечения и профилактики острой и рецидивирующей ИМП [44].

Перспективны биотерапевтические средства, обладающие антимикробной активностью в отношении уропатогенов:

• Кишечная палочка 83972 — бактериальное вмешательство, биопленочная интерференция производства бактериоцинов.
• Пиофаг-вирус, поражающий бактерии.
• Лактин-V (Lactobacillus Crispatus ) — пробиотик.
• ramnosus — пробиотик.
• Мутафлор (E. coli Nissle 1917) — пробиотик.
• Трансплантация фекальной микробиоты.
• Цекропин А — антимикробный пептид (кателицидин , β-дефензины и α-дефензины человека).
• Колицин Е2 (колицины и микроцины) — бактериоцин [45].

Модуляция уробиома пробиотиками перспективна для профилактики рецидивов ИМC у детей. Положительный эффект при их лечении наблюдался для Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus Fermentum, Lactobacillus reuteri, Bifidobacterium bifidum и Bifidobacterium lactis.

Использование пробиотиков, пребиотиков и синбиотиков — наиболее эффективная и не вызывающая опасений альтернативы антибиотикам. Виды пробиотиков, такие как Lactobacillus, Bifidobacterium и др., продуцируют различные противомикробные соединения / кислоты / бактериоцины, которые действуют на устойчивые к противомикробным препаратам бактерии и ограничивают их рост. Напротив, пребиотики, такие как инулин / олигосахариды, действуют непосредственно в кишечнике и способствуют обогащению полезными микроорганизмами. Синбиотики — это комбинированное применение пробиотиков и пребиотиков для обеспечения аналогичного эффекта за счет роста здоровой микрофлоры. Помимо контроля роста устойчивых к противомикробным препаратам / мультирезистентных патогенов, они обеспечивают другие иммуномодулирующие функции, которые были бы еще более полезны для здоровья.

Бактериофаги — еще один способ защиты от патогенов мочевой системы. Бактериофаги являются наиболее распространенными организмами на планете и играют очень важную роль в разнообразии и изобилии своих бактериальных хозяев.  Они являются естественными убийцами бактерий и полностью уничтожают клетку-хозяина. Фаги распространены в природе и эффективны против патогенов, устойчивых к лекарствам. Использование фагов для лечения ИМС, вызванных кишечной палочкой и другими уропатогенными штаммами, все еще требует расширенных клинических исследований для проверки этого метода терапии. Проведенные к настоящему времени исследования однозначно указывают на широкие возможности использования различных форм фагов и их безопасность для борьбы с ИМС и элиминации уропатогенных бактерий, в том числе и в сформированных биопленках в мочевой системе. Несомненно, в будущем фаги как разновидность фармацевтических препаратов станут ценной альтернативой широко применяемым антибиотикам для лечения ИМС, вызванных уропатогенными штаммами E. сoli [46].

Вакцины становятся ценным и эффективным оружием в борьбе с антимикробной резистентностью. Значительным преимуществом вакцинации является то, что механизмы устойчивости к лекарствам менее проблематичны, чем антибиотики. Устойчивость к антибиотикам возникает из-за внутренних мутаций или получения мобильных генетических элементов посредством горизонтального переноса генов, что позволяет бактериям выживать после смертельного воздействия лекарств. Кроме того, вакцины решают несколько целей, в то время как большинство антибиотиков лишь одну [47, 48].

В настоящее время существует четыре доступных вакцины с установленными результатами рандомизированных контрольных испытаний:

• Uro-Vaxom, также известный как OM-89, состоит из бактериальных экстрактов из 18 штаммов UPEC (с 4 лет);
• Уривак (БАД) представляет собой мукозальную вакцину в форме капсулы и суппозитория, содержащую 10 различных штаммов уропатогенных бактерий (шесть серотипов штаммов E. coli , P. vulgaris, Morganella morganii, E. faecalis и K. pneumoniae) — с 7 лет;
• ExPEC4V состоит из О-антигенов четырех серотипов coli (O1A, O2, O6A и O25B), доставляемых в виде одной внутримышечной инъекции (Япония);
• Uromune — новая сублингвальная вакцина, состоящая из инактивированных E.coli, K. pneumoniae, Proteus vulgaris и E. Faecalis (Австралия).

В настоящее время проводятся исследования по созданию и апробации вакцины против бактериальной адгезии на основе адгезина, нацеленные на бактериальные токсины и протеазы, нацеленные на сидерофоры, капсулу, уреазу, бактериальную адгезию. Маннозиды разработаны для блокирования связывания главного адгезина FimH с маннозилированными рецепторами [49].

Создана новая стратегию вакцинации: бактериальная интерференция — колонизация мочевого пузыря невирулентным штаммом Escherichia coli 83972. Высокоэффективный вакцинный антиген был объединен с адъювантом, способным усиливать рекрутирование очищающих клеток от бактерий. Вакцина вводится непосредственно в мочевой пузырь, причем была более эффективной, чем традиционная внутримышечная вакцинация [1].

Антимикробные пептиды — возможная альтернатива традиционным антибиотикам. Антимикробные пептиды (AMP) и антибактериальные антитела — перспективные терапевтические средства против патогенов. AMP — это первая линия врожденных иммунных механизмов по отношению к различным микробам. AMP включают разрушение бактериальных мембран и нарушают развитие резистентности. Антибактериальные антитела распознают специфические бактериальные антигены и связываются с ними: вызывают опсонизацию или активацию комплемента, что способствует выведению бактерий из организма, предотвращают прикрепление бактерий к клеткам-хозяевам и ингибируют факторы бактериальной вирулентности.

Бактериоцины — природные антимикробные пептиды, продуцируемые некоторыми бактериями, оказывающие бактерицидное или бактериостатическое действие.

Разработан метод экспрессии антимикробного пептида SE-33-A2P в бактериальных клетках E. coli. Пептид SE-33-A2P является ретро-аналогом кателицидина, обладающим антимикробной активностью как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, в том числе бактерий, устойчивых к антибиотикам [50].

Создание нового антибиотика — очень дорогой и длительный процесс, поэтому немногие ученые стремятся это делать. Наметился переход от агрессивного и неизбирательного использования антибиотиков к более ограничительному и целенаправленному подходу.

Исследование фтортиазинона началось в 2008 г., а клинические испытания у пациентов с тяжелыми осложненными ИМС — с 2017 г. Минздрав РФ зарегистрировал препарат для борьбы с устойчивостью к антибиотикам. Препарат фтортиазинон эффективен при бактериальных инфекциях, возникших вследствие устойчивости организма к антибиотикам.

Компания GlaxoSmithKline создала новое лекарство гепотидацин («победитель супербактерий») — принципиально новый антибиотик для лечения инфекции мочеполовой системы. Исследователи проанализировали механизм действия гепотидацина, первого в классе триазааценафтиленовых антибактериальных препаратов, против лекарственно устойчивой кишечной палочки Escherichia coli, стафилококка, вызывающих инфекции мочеполовой системы у взрослых и подростков, а также гонококка и др. Препарат блокирует энзимы, без которых бактерии не могут размножаться в организме человека [51].

Антимикробная фотодинамическая терапия (АФК) является одной из эффективных и альтернативных терапевтических стратегий борьбы с планктонными клетками и биопленками патогенов ESKAPE. Активные формы кислорода, образующиеся в результате фотореакций, имеют множество клеточных мишеней в бактериях (белки, ДНК и липиды), вызывают окисление клеточных мишеней в тех местах, где локализован фотосенсибилизатор.

Использование дендримеров в качестве антимикробных агентов имеет два эффекта: они могут доставить лекарство в нужный участок и сами являются терапевтическими средствами. Конъюгаты дендример-лекарственных средств широко изучаются во многих областях, оказывая противовоспалительное, противовирусное или противомикробное действие. Антибиотик и дендример имеют способность эффективно бороться с G+ и G– бактериями. включение лекарств в дендримеры может повысить растворимость и биодоступность при одновременном снижении дозировки [52].

Наноматериалы и нанокомпозиты обладают отличительными свойствами, которые могут улучшить антибактериальную активность и преодолеть недостатки традиционных антибиотиков Полимерные наночастицы стали перспективной стратегией для решения нескольких проблем в антимикробной терапии. Было показано, что нанокапсула содержит гидрофильные полимерсомы с инкапсулированным ванкомицином, что повышает эффективность лечения, особенно против инфекций, вызванных метициллин-резистентным S. аureus. Система наноэмульгирования улучшает солюбилизацию препарата в воде и улучшает биодоступность за счет создания более мелких частиц, которые увеличивают площадь поверхности для абсорбции. Эта система обеспечивает лучшую дисперсию препарата, что приводит к повышенной растворимости и более эффективному всасыванию в организме.

Наночастицы (НЧ) с антимикробной активностью на основе металлов, таких как золото (Au), серебро (Ag), титан (Ti) или оксиды металлов, были широко исследованы. НЧ, обладающие антимикробными свойствами, сами по себе или вместе с антибиотиками, называются наноантибиотиками. Они позволяют обойти механизмы устойчивости к антибиотикам, уничтожают патогены с помощью нескольких механизмов, таких как фототермолиз, образование активных форм кислорода, препятствуя ферментативной активности и синтезу ДНК, а также повреждая клеточную стенку и компоненты клетки. Наночастицы ZnO проявляют отличную противоопухолевую, антибактериальную, противовирусную и противогрибковую активность. Особые свойства наночастиц (малый размер, поверхностный заряд, форма и большая площадь поверхности) делают эти наноматериалы наиболее подходящими наноносителями для лучшего поглощения противомикробных препаратов клетками [53].

Использование аэрозолей и паров биогенных производных нефти в качестве антибактериальных агентов показало их активность против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных штаммов бактерий. Эти первоначальные данные могут открыть дверь к использованию паров нефти в качестве антибактериальных средств [54].

Разработка новых антибиотиков существенно ограничена. Ни один новый антибиотик против грамотрицательных бактерий не был одобрен за более чем 50 лет [55].

Использование алгоритма искусственного интеллекта (ИИ) может быть новым способом ускорения процесса открытия лекарств. Исследователи обучили нейронную сеть и проверили около 7500 молекул. Соединение под названием «абауцин» было обнаружено эффективным в борьбе с инфекцией A. baumannii. ИИ, особенно методы машинного обучения, применяется не только при разработке новых антибиотиков, но и используется для создания синергии посредством комбинирования препаратов [56].

Недавние исследования показали, что пероральные старые препараты (фосфомицина трометамол, нитрофурантоин, нитроксолин) по-прежнему эффективны для лечения неосложненной ИМС и вызывают лишь минимальный побочный эффект или не вызывают его вообще, по сравнению с фторхинолонами или цефалоспоринами третьего поколения [57].

Ученые многие годы изучают природные ресурсы в поисках потенциальных альтернатив антибиотикам. Растения признаны отличным источником антимикробных агентов. Разнообразные соединения, полученные из растений, обладают мощными антимикробными свойствами, такие как алкалоиды, полифенолы, флавоноиды и некоторые растительные экстракты [58, 59].

За последние десятилетия морские биоресурсы были широко изучены в поисках новых потенциальных биоактивных вторичных метаболитов для функциональных пищевых, косметических, нутрицевтических, фармацевтических и биомедицинских исследований. Морские пептиды — это класс нетоксичных биоактивных натуральных продуктов, которые, как известно, регулируют специфические биологические процессы, предлагая высокий терапевтический индекс [60].

Альтернативная медицина признана эффективным подходом к профилактике и лечению инфекции, вызываемой устойчивыми к антибиотикам бактериями. Она включает широкий спектр продуктов, натуральных соединений, пищевых добавок — витамины и минералы, а также пробиотики.

Активными компонентами клюквы являются антоцианидины — относятся к группе танинов, блокируют адгезию бактерий и выполняют защитную функцию. Изучена также лечебная активность толокнянки, можжевельника, хвоща, крапивы, черники и других растений.

Поиск альтернатив антибиотикотерапии для лечения и профилактики ИМС может иметь решающее значение: применение D-маннозы, метенамина гиппурата, иммуномодуляторов, гликозаминогликанов, трансплантация фекальной микробиоты. Не исключается также и применение «старых» антибактериальных средств.

«Старые» антимикробные препараты, такие как нитрофураны, используются недостаточно как в первичном, так и во вторичном звеньях здравоохранения, что ведет к ненужным затратам и уменьшает репертуар антибиотиков «последнего резерва». Поэтому необходима переоценка эффективности и побочных эффектов старых, уже много лет известных нам антимикробных препаратов, таких как нитрофураны [61, 62].

Некоторые результаты испытаний этих подходов являются многообещающими. Однако необходимы доказательства высокого уровня, прежде чем можно будет дать твердые рекомендации по их использованию. Комбинация этих препаратов может обеспечить оптимальное лечение для уменьшения частоты рецидивов ИМС, поэтому необходимы испытания на конкретных группах населения [63].

В настоящее время возможны следующие пути преодоления антибиотикорезистентности:

• профилактика и контроль инфекций остаются краеугольным камнем в борьбе с распространением антибиотикорезистентности;
• профилактика инфекций посредством вакцинации имеет первостепенное значение для снижения потребности в антибиотиках;
• минимизация использования антибиотиков, когда они не нужны для улучшения здоровья человека, например при лечении вирусных инфекций, должна быть приоритетной задачей;
• крайне важно поддерживать разработку новых антибиотиков и доступ к новым антибактериальным средствам [64, 65].

Новые клинические рекомендации должны быть с учетом точной идентификации возбудителя, чтобы принимать целенаправленные терапевтические решения [63].

За последние десятилетия появились панрезистентные штаммы основных бактериальных патогенов, что сделало доступные антибиотики неэффективными и поставило под угрозу многие достижения современной медицины. Срочно необходимы новые способы выявления клинически эффективных противомикробных препаратов. Однако нынешние разработки противомикробных препаратов недостаточны из-за ограниченного охвата грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Возобновление открытия антибиотиков требует междисциплинарного подхода, начиная с постели больного. На разработку новых антибиотиков влияют многие факторы, такие как наше ограниченное понимание физиологии и гетерогенности бактериальных патогенов у пациентов и их взаимодействия с микробиотой. Бактерии в организме у пациентов находятся в среде, которая сильно отличается от стандартных лабораторных условий, используемых для открытия антибактериальных средств [66].

ИМС являются распространенными заболеваниями и представлены широким спектром патологии — от почек до уретры. Научные достижения, особенно за последние десятилетия, позволили достигнуть заметных успехов по изучению характера возбудителей и роли уробиома в развитии заболеваний, а также возможностей защитных реакций макроорганизма. ИМС являются причиной назначений антибиотиков, которые, как известно, являются основной причиной распространения устойчивости к противомикробным препаратам и представляют собой важнейшую проблему мирового здравоохранения. В то же время существующие подходы и возможности профилактики и лечения инфекций мочевой системы недостаточны для предупреждения развития, рецидивирования заболеваний и прогрессивного ухудшения почечных функций. Результаты выполненных фундаментальных исследований в этой области открывают перспективу для их внедрения в клиническую практику.

Литература

1. Moore S. Recent Research into Urinary Tract Infections (UTIs) // News-Medical. — 2022.
2. Шикунова Я.В., Гудков А.В., Бощенко В.С. и др. Этиология и патогенез острых пиелонефритов у детей // Экспериментальная и клиническая урология. — 2021. — Vol.14 (1). — P. 135–139.
3. Editorial: Out of sync: antimicrobial drug development for children // The Lancet Child & Adolescent Health. — 2024. — Vol. 8 (8). — P. 545.
4. Ambite I., Butler D., Wan MLY. et al. Molecular determinants of disease severity in urinary tract infection // Nat. Rev. Urol. — 2021. — Vol. 18 (8). — P. 468–486.
5. Wagenlehner F.M.E., Bjerklund Johansen T.E., Cai T. et al. Epidemiology, definition and treatment of complicated urinary tract infections // Nat. Rev. Urol. — 2020. — Vol. 17 (10). — P. 586–600.
6. Montini G., Tullus K., Hewitt I. Febrile urinary tract infections in children // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 365 (3). — P. 239–250.
7. Buettcher M., Trueck J., Niederer-Loher A. et al. Swiss consensus recommendations on urinary tract infections in children // Eur. J. Pediatr. — 2021. — Vol. 180 (3). — P. 663–674.
8. Hughes K., Cannings-John R., Jones H. et al. Long-term consequences of urinary tract infection in childhood: an electronic population-based cohort study in Welsh primary and secondary care // Brit. J. General Pract. — 2024. — Vol. 74 (743). — P. e371–e378.
9. Neugent M.L., Hulyalkar N.V., Nguyen V.H. et al. Advances in understanding the human urinary microbiome and its potential role in urinary tract infection // mBio. — 2020. — Vol. 11(2). — P. 00218–20.
10. Roth R.S., Liden M., Huttner A. The urobiome in men and women: a clinical review // Clin. Microbiol. Infect. — 2023. — Vol. 29 (10). — P. 1242–1248.
11. Shoemaker R., Kim J. Urobiome: An outlook on the metagenome of urological diseases // Investig. Clin. Urol. — 2021. — Vol. 62 (6). — P. 611–622.
12. Shaker M., Zaki A., Asser S.L. et al. Trends and predictors of antimicrobial resistance among patients with urinary tract infections at a tertiary hospital facility in Alexandria, Egypt: a retrospective record-based classification and regression tree analysis // BMC Infect. Dis.— 2024. — Vol. 24. — P. 246.
13. Даудова А.Д., Демина Ю.З., Генатуллина Г.Н. и др. Антибиотикорезистентность. Вызов современности // Антибиотики и Химиотерапия. — 2023. — № 68 (3–4). — С. 66–75.
14. WHO releases report on state of development of antibacterials // News release. — Geneva, Switzerland, 14 June 2024.
15. Murray C.J.L. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis Antimicrobial Resistance Collaborators // Lancet. — 2022. — Vol. 399 (10325). — P. 629–655.
16. IFPMA delivered a statement at the second meeting of the Ad Hoc Open-ended Working Group on Benefit-sharing for the use of Digital Sequence Information (DSI) in Montreal, Canada, 12 August 2024.
17. Addressing antibiotic resistance: an interview with Professor Otto Cars // Uppsala University, Sweden. — News Medical Life Science, Feb 3 2014.
18. Яковлев С.В., Гаджиева З.К., Суворова М.П. Антимикробная активность нитрофуранов (нитрофурантоин, фуразидин и фуразидина калиевая соль) в отношении уропатогенной Escherichia coli, выделенной у пациентов с инфекциями нижних мочевыводящих путей // Урология. — 2024. — № 3. — C. 113–120.
19. Bader M.S., Loeb M., Brooks A.A. An update on the management of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance // Postgraduate Medicine. — 2016. — Vol. 129 (2). — P. 242–258.
20. Mulani M.S., Kamble E.E., Kumkar S.N. et al. Emerging strategies to combat ESKAPE pathogens in the era of antimicrobial resistance: a review // Fron. Microbiol. — 2019. — Vol. 10. — P. 539.
21. Mahmood H.Y., Jamshidi S., Sutton J.M., Rahman K.M. Current advances in developing inhibitors of bacterial multidrug efflux pumps // Curr. Med. Chem. — 2016. — Vol. 23 (10). — P. 1062–1081.
22. Álvarez-Ainza M.L., Alejandro P. et al. Antibiotic resistance of ESKAPE group-microorganisms in health institutions from Hermosillo and Ciudad Obregón? Sonora, México // Front. Cell. Infect. Microbiol. — 2024. — Vol. 14.
23. Zaffanello M., Malerba G. Genetic risk for recurrent urinary tract infections in humans: a systematic review // J. Biomed. Biotechnol. — 2010. — Vol. 2010. — 321082.
24. Collignon P.J., McEwen S.A. One health-its importance in helping to better control antimicrobial resistance // Tropical Med. Infect. Dis. — 2019. — Vol. 4 (1). —P. 22.
25. Ma Y.X., Wang C.Y., Li Y.Y. et al. Considerations and caveats in combating ESKAPE pathogens against nosocomial infections // Adv. Sci. — 2020. — Vol. 7 (1). — 1901872.
26. Wegener H.C. Improving food safety through a One Health approach. // Washington: National Academy of Sciences. Antibiotic resistance — Linking human and animal health. — 2012. — P. 331–349.
27. Melander R.J., Mattingly A.E., Nemeth A.M., Melander C. Overcoming intrinsic resistance in gram-negative bacteria using small molecule adjuvants // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2023. — Vol. 80. — 129113.
28. Gonzalez-Villarreal J.A., Gonzalez-Lozano K.J., Arechiga-Carvajal et al. Molecular mechanisms of multidrug resistance in clinically relevant enteropathogenic bacteria (Review) // Exp. Ther. Med. — 2022. — Vol. 24. — P. 753.
29. Letao B., Haidong S., Yi-Dong et al. Combating antimicrobial resistance: the silent war // Front. Pharmacol. — 2024. — Vol. 15.
30. Breijyeh Z., Jubeh B., Karaman R. Resistance of gram-negative bacteria to current antibacterial agents and approaches to resolve it // Molecules. — 2020. — Vol. 25. — P. 1340.
31. Reygaert W.C. An overview of the antimicrobial resistance mechanisms of bacteria. // AIMS Microbiol. — 2018. — Vol. 4. — P. 482–501.
32. Finding ways to fight antimicrobial resistance: present, future, and perspectives // Antibiotics. — 2024. — Vol. 13 (2). —P. 171.
33. Fernandez L., Hancock R.E. Adaptive and mutational resistance: role of porins and efflux pumps in drug resistance // Clin. Microbiol. Rev. — 2012. — Vol. 25. — P. 661–681.
34. Adhikari M., Roychowdhury A., Tiwary B.K. Quorum quenching enzymes: a potent alternative to conventional antibiotics// In: Saha T., Adhikari M., Tiwary B.K. (eds) Alternatives to Antibiotics. — Springer, Singapore, 2022. DOI: 10.1007/978-981-19-1854-4_3
35. Dutt Y., Dhiman R., Singh T. et al. The association between biofilm formation and antimicrobial resistance with possible ingenious bio-remedial approaches// Antibiot. (Basel). — 2022. — Vol. 11. — P. 930.
36. Мухин Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации — общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза // Терапевтический архив. — 2007. — Т. 79, № 6. — С. 1–10.
37. Salim S.A., Mohan M.S., Forgia N., Busi S. Medical Importance of ESKAPE Pathogens // In: Busi, S., Prasad, R. (eds) ESKAPE Pathogens. — Springer, Singapore, 2024.
38. Антибиотикорезистентность возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты многоцентрового исследования «ДАРМИС-2018» и исследовательская группа «ДАРМИС-2018» // КМАХ. — 2019. — № 21 (2). — С. 134–146.
39. Shaker M., Zaki A., Asser S.L., Sayed I.E. Trends and predictors of antimicrobial resistance among patients with urinary tract infections at a tertiary hospital facility in Alexandria, Egypt: a retrospective record-based classification and regression tree analysis // BMC Infect. Dis. — 2024. — Vol. 24 (1). — P. 246.
40. Chou A., Welch E., Hunter A., Trautner B.W. Antimicrobial treatment options for difficult-to-treat resistant gram-negative bacteria causing cystitis, pyelonephritis, and prostatitis: a narrative review // Drugs. — 2022. — Vol. 82 (4). — P. 407–438.
41. Tilahun M., Kassa Y., Gedefie A., Ashagire M. Emerging carbapenem-resistant enterobacteriaceae infection, its epidemiology and novel treatment options: a review// Infect. Drug Resist. — 2021. — Vol. 14. — P. 4363–4374.
42. Tilak Saha, Manab Deb Adhikari, Bipransh Kumar Tiwary (Ed.). Alternatives to antibiotics recent trends and future prospects. — Springer. 2022. — 571 p.
43. Turgay Akgül, Tolga Karakan. The role of probiotics in women with recurrent urinary tract infections // Turk. J. Urol. — 2018. — Vol. 44 (5). — P. 377–383.
44. Kishor Tewary, Hassib Narchi. Recurrent urinary tract infections in children: Preventive interventions other than prophylactic antibiotics // World J. Methodol. — 2015. — Vol. 5 (2). — P. 13–19.
45. Kenneally C., Murphy C.P., Sleator R.D., Culligan E.P. Turbidimetric bioassays: A solution to antimicrobial activity detection in asymptomatic bacteriuria isolates against uropathogenic Escherichia coli // Microbiol. Open. — 2024. — Vol. 13 (3). — P. e1411.
46. Zalewska-Piątek B., Piątek R. Phage therapy as a novel strategy in the treatment of urinary tract infections caused by E. coli // Antibiotics (Basel). — 2020. — Vol. 9 (6). — P. 304.
47. Rosini R., Nicchi S., Pizza M., Rappuoli R. Vaccines against antimicrobial resistance // Front. Immunol. — 2020. — Vol. 11. — P. 1048.
48. Jingshu Yang Y.Y., Yang Y. Regulatory lessons from China’s COVID-19 vaccines development and approval policies // Acta Mater. Medica. — 2022. — Vol. 1. — P. 96–105.
49. Loubet P., Ranfaing J., Dinh A. Alternative therapeutic options to antibiotics for the treatment of urinary tract infections // Front. Microbiol. — 2020. — Vol. 11. — P. 3.
50. Gasanov V., Vorotelyak E., Vasiliev A. Expression of the antimicrobial peptide SE-33-A2P, a modified analog of cathelicidin, and an analysis of its propertiesby // Antibiotics. — 2024. — Vol. 13 (2). — P. 190.
51. Глебов А. Победитель супербактерий // КоммерсантЪ. 07.11.2022.
52. Chis A.A., Dobrea C., Morgovan C. et al. Applications and limitations of dendrimers in biomedicine // Molecules. — 2020. — Vol. 25. — P. 17.
53. Damyanova T., Dimitrova P.D., Borisova D. An overview of biofilm-associated infections and the role of phytochemicals and nanomaterials in their control and prevention // Pharmaceutics. — 2024. — Vol. 16 (2). — P. 162.
54. Straniero V. Finding ways to fight antimicrobial resistance: present, future, and perspectives // Antibiotics. — 2024. — Vol. 13 (2). — P. 171.
55. Geddes L. Scientists hail new antibiotic that can kill drug-resistant bacteria // The Guardian, 3 Jan. 2024.
56. Hu P., Li S., Niu Z. Prediction of synergistic drug combinations by learning from deep representations of multiple networks // Stud. Health Technol. — 2019. — Inf. 264. — P. 1482–1483.
57. Kranz J., Helbig S., Mandraka F. et al. The revival of old antibiotics for treatment of uncomplicated urinary tract infections in the era of antibiotic stewardship // Curr. Opin. Urol. — 2017. — Vol. 27 (2). — P. 127–132.
58. Al-Amin M.Y., Lahiry A., Ferdous R., Hasan M.K., Kader M.A., Alam A.K. et al. Stephania japonica ameliorates scopolamine-induced memory impairment in mice through inhibition of acetylcholinesterase and oxidative stress // Adv. Pharmacol. Pharm. Sci. — 2022. — 8305271.
59. Kundo N.K., Manik M.I.N., Biswas K. et al. Identification of polyphenolics from loranthus globosus as potential inhibitors of cholinesterase and oxidative stress for Alzheimer’s disease treatment. Biomed // Res. Int. 2021.
60. Sukumaran S., Nadarajan S. Marine peptides and their bioactive potentials: new horizon for biotherapeutics // In: Haridas M., Abdulhameed S., Francis D., Kumar S.S. (eds.) Drugs from Nature: Targets, Assay Systems and Leads. — Springer, Singapore, 2024. — P. 153–178.
61. Muller A.E., Verhaegh E.M., Harbarth S. et al. Nitrofurantoin’s efficacy and safety as prophylaxis for urinary tract infections: a systematic review of the literature and meta-analysis of controlled trials // Clin. Microbiol. Inf. — 2017. — Vol. 23. — P. 355–362.
62. Перепанова Т.С. Нитрофураны в урологической практике: все ли они одинаковые и почему мы возвращаемся к ним сегодня? // Экспериментальная и клиническая урология. — 2018. — № 3. — C. 91–100.
63. Sihra N., Goodman A., Zakri R. et al. Nonantibiotic prevention and management of recurrent urinary tract infection // Nat. Rev Urol. — 2018. — Vol. 15. — P. 750–776.
64. Christopher J.L., Murray K., Shunji I., Fablina Sh. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis // Lancet. — 2022. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0
65. Antimicrobial resistance collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis // Lancet. — 2022. — Vol. 400 (10358). — P. 1102.
66. New Approaches to Combat Antibiotic-resistant Bacteria. 2nd ed. — Ascona, Switzerland, 2024 June 13.

REFERENCES

1. Moore S. Recent Research into Urinary Tract Infections (UTIs). News-Medical, 2022.
2. Shikunova Ya.V., Gudkov A.V., Boshchenko V.S. et al. Etiology and pathogenesis of acute pyelonephritis in children. Eksperimental’naya i klinicheskaya urologiya, 2021, vol. 14 (1), pp. 135–139 (in Russ.).
3. Editorial: Out of sync: antimicrobial drug development for children. The Lancet Child & Adolescent Health, 2024, vol. 8 (8), p. 545.
4. Ambite I., Butler D., Wan MLY. et al. Molecular determinants of disease severity in urinary tract infection. Nat. Rev. Urol, 2021, vol. 18 (8), pp. 468–486.
5. Wagenlehner F.M.E., Bjerklund Johansen T.E., Cai T. et al. Epidemiology, definition and treatment of complicated urinary tract infections. Nat. Rev. Urol, 2020, vol. 17 (10), pp. 586–600.
6. Montini G., Tullus K., Hewitt I. Febrile urinary tract infections in children. N. Engl. J. Med, 2011, vol. 365 (3), pp. 239–250.
7. Buettcher M., Trueck J., Niederer-Loher A. et al. Swiss consensus recommendations on urinary tract infections in children. Eur. J. Pediatr, 2021, vol. 180 (3), pp. 663–674.
8. Hughes K., Cannings-John R., Jones H. et al. Long-term consequences of urinary tract infection in childhood: an electronic population-based cohort study in Welsh primary and secondary care. Brit. J. General Pract, 2024, vol. 74 (743), pp. e371–e378.
9. Neugent M.L., Hulyalkar N.V., Nguyen V.H. et al. Advances in understanding the human urinary microbiome and its potential role in urinary tract infection. mBio, 2020, vol. 11(2), pp. 00218–20.
10. Roth R.S., Liden M., Huttner A. The urobiome in men and women: a clinical review. Clin. Microbiol. Infect, 2023, vol. 29 (10), pp. 1242–1248.
11. Shoemaker R., Kim J. Urobiome: An outlook on the metagenome of urological diseases. Investig. Clin. Urol, 2021, vol. 62 (6), pp. 611–622.
12. Shaker M., Zaki A., Asser S.L. et al. Trends and predictors of antimicrobial resistance among patients with urinary tract infections at a tertiary hospital facility in Alexandria, Egypt: a retrospective record-based classification and regression tree analysis. BMC Infect. Dis, 2024, vol. 24, p. 246.
13. Daudova A.D., Demina Yu.Z., Genatullina G.N. et al. Antibiotic resistance. The challenge of our time. Antibiotiki i Khimioterapiya, 2023, no. 68 (3–4), pp. 66–75 (in Russ.).
14. WHO releases report on state of development of antibacterials. News release. Geneva, Switzerland, 14 June 2024.
15. Murray C.J.L. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis Antimicrobial Resistance Collaborators. Lancet, 2022, vol. 399 (10325), pp. 629–655.
16. IFPMA delivered a statement at the second meeting of the Ad Hoc Open-ended Working Group on Benefit-sharing for the use of Digital Sequence Information (DSI) in Montreal, Canada, 12 August 2024.
17. Addressing antibiotic resistance: an interview with Professor Otto Cars. Uppsala University, Sweden. News Medical Life Science, Feb 3 2014.
18. Yakovlev S.V., Gadzhieva Z.K., Suvorova M.P. Antimicrobial activity of nitrofurans (nitrofurantoin, furazidin and furazidin potassium salt) against uropathogenic Escherichia coli isolated from patients with lower urinary tract infections. Urologiya, 2024, no. 3, pp. 113–120 (in Russ.).
19. Bader M.S., Loeb M., Brooks A.A. An update on the management of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance. Postgraduate Medicine, 2016, vol. 129 (2), pp. 242–258.
20. Mulani M.S., Kamble E.E., Kumkar S.N. et al. Emerging strategies to combat ESKAPE pathogens in the era of antimicrobial resistance: a review. Fron. Microbiol, 2019, vol. 10, p. 539.
21. Mahmood H.Y., Jamshidi S., Sutton J.M., Rahman K.M. Current advances in developing inhibitors of bacterial multidrug efflux pumps. Curr. Med. Chem, 2016, vol. 23 (10), pp. 1062–1081.
22. Álvarez-Ainza M.L., Alejandro P. et al. Antibiotic resistance of ESKAPE group-microorganisms in health institutions from Hermosillo and Ciudad Obregón? Sonora, México. Front. Cell. Infect. Microbiol, 2024, vol. 14.
23. Zaffanello M., Malerba G. Genetic risk for recurrent urinary tract infections in humans: a systematic review. J. Biomed. Biotechnol, 2010, vol. 2010, 321082.
24. Collignon P.J., McEwen S.A. One health-its importance in helping to better control antimicrobial resistance. Tropical Med. Infect. Dis, 2019, vol. 4 (1), p. 22.
25. Ma Y.X., Wang C.Y., Li Y.Y. et al. Considerations and caveats in combating ESKAPE pathogens against nosocomial infections. Adv. Sci, 2020, vol. 7 (1), 1901872.
26. Wegener H.C. Improving food safety through a One Health approach. Washington: National Academy of Sciences. Antibiotic resistance — Linking human and animal health, 2012. Pp. 331–349.
27. Melander R.J., Mattingly A.E., Nemeth A.M., Melander C. Overcoming intrinsic resistance in gram-negative bacteria using small molecule adjuvants. Bioorg. Med. Chem. Lett, 2023, vol. 80, 129113.
28. Gonzalez-Villarreal J.A., Gonzalez-Lozano K.J., Arechiga-Carvajal et al. Molecular mechanisms of multidrug resistance in clinically relevant enteropathogenic bacteria (Review). Exp. Ther. Med, 2022, vol. 24, p. 753.
29. Letao B., Haidong S., Yi-Dong et al. Combating antimicrobial resistance: the silent war. Front. Pharmacol, 2024, vol. 15.
30. Breijyeh Z., Jubeh B., Karaman R. Resistance of gram-negative bacteria to current antibacterial agents and approaches to resolve it. Molecules, 2020, vol. 25, p. 1340.
31. Reygaert W.C. An overview of the antimicrobial resistance mechanisms of bacteria.. AIMS Microbiol, 2018, vol. 4, pp. 482–501.
32. Finding ways to fight antimicrobial resistance: present, future, and perspectives. Antibiotics, 2024, vol. 13 (2), p. 171.
33. Fernandez L., Hancock R.E. Adaptive and mutational resistance: role of porins and efflux pumps in drug resistance. Clin. Microbiol. Rev, 2012, vol. 25, pp. 661–681.
34. Adhikari M., Roychowdhury A., Tiwary B.K. Quorum quenching enzymes: a potent alternative to conventional antibiotics. In: Saha T., Adhikari M., Tiwary B.K. (eds) Alternatives to Antibiotics. Springer, Singapore, 2022. DOI: 10.1007/978-981-19-1854-4_3
35. Dutt Y., Dhiman R., Singh T. et al. The association between biofilm formation and antimicrobial resistance with possible ingenious bio-remedial approaches. Antibiot. (Basel), 2022, vol. 11, p. 930.
36. Mukhin N.A. Decreased glomerular filtration rate — a general population marker of unfavorable prognosis. Terapevticheskiy arkhiv, 2007, vol. 79, no. 6, pp. 1–10 (in Russ.).
37. Salim S.A., Mohan M.S., Forgia N., Busi S. Medical Importance of ESKAPE Pathogens. In: Busi, S., Prasad, R. (eds) ESKAPE Pathogens. Springer, Singapore, 2024.
38. Antibiotic resistance of pathogens causing community-acquired urinary tract infections in Russia: results of the multicenter study “DARMIS-2018” and the research group “DARMIS-2018”. KMAKh, 2019, no. 21 (2), pp. 134–146 (in Russ.).
39. Shaker M., Zaki A., Asser S.L., Sayed I.E. Trends and predictors of antimicrobial resistance among patients with urinary tract infections at a tertiary hospital facility in Alexandria, Egypt: a retrospective record-based classification and regression tree analysis. BMC Infect. Dis, 2024, vol. 24 (1), p. 246.
40. Chou A., Welch E., Hunter A., Trautner B.W. Antimicrobial treatment options for difficult-to-treat resistant gram-negative bacteria causing cystitis, pyelonephritis, and prostatitis: a narrative review. Drugs, 2022, vol. 82 (4), pp. 407–438.
41. Tilahun M., Kassa Y., Gedefie A., Ashagire M. Emerging carbapenem-resistant enterobacteriaceae infection, its epidemiology and novel treatment options: a revie. Infect. Drug Resist, 2021, vol. 14, pp. 4363–4374.
42. Tilak Saha, Manab Deb Adhikari, Bipransh Kumar Tiwary (Ed.). Alternatives to antibiotics recent trends and future prospects. Springer. 2022. 571 p.
43. Turgay Akgül, Tolga Karakan. The role of probiotics in women with recurrent urinary tract infections. Turk. J. Urol, 2018, vol. 44 (5), pp. 377–383.
44. Kishor Tewary, Hassib Narchi. Recurrent urinary tract infections in children: Preventive interventions other than prophylactic antibiotics. World J. Methodol, 2015, vol. 5 (2), pp. 13–19.
45. Kenneally C., Murphy C.P., Sleator R.D., Culligan E.P. Turbidimetric bioassays: A solution to antimicrobial activity detection in asymptomatic bacteriuria isolates against uropathogenic Escherichia coli. Microbiol. Open, 2024, vol. 13 (3), p. e1411.
46. Zalewska-Piątek B., Piątek R. Phage therapy as a novel strategy in the treatment of urinary tract infections caused by E. coli. Antibiotics (Basel), 2020, vol. 9 (6), p. 304.
47. Rosini R., Nicchi S., Pizza M., Rappuoli R. Vaccines against antimicrobial resistance. Front. Immunol, 2020, vol. 11, p. 1048.
48. Jingshu Yang Y.Y., Yang Y. Regulatory lessons from China’s COVID-19 vaccines development and approval policies. Acta Mater. Medica, 2022, vol. 1, pp. 96–105.
49. Loubet P., Ranfaing J., Dinh A. Alternative therapeutic options to antibiotics for the treatment of urinary tract infections. Front. Microbiol, 2020, vol. 11, p. 3.
50. Gasanov V., Vorotelyak E., Vasiliev A. Expression of the antimicrobial peptide SE-33-A2P, a modified analog of cathelicidin, and an analysis of its propertiesby. Antibiotics, 2024, vol. 13 (2), p. 190.
51. Glebov A. The winner of superbugs. Kommersant, 07.11.2022 (in Russ.).
52. Chis A.A., Dobrea C., Morgovan C. et al. Applications and limitations of dendrimers in biomedicine. Molecules, 2020, vol. 25, p. 17.
53. Damyanova T., Dimitrova P.D., Borisova D. An overview of biofilm-associated infections and the role of phytochemicals and nanomaterials in their control and prevention. Pharmaceutics, 2024, vol. 16 (2), p. 162.
54. Straniero V. Finding ways to fight antimicrobial resistance: present, future, and perspectives. Antibiotics, 2024, vol. 13 (2), p. 171.
55. Geddes L. Scientists hail new antibiotic that can kill drug-resistant bacteria. The Guardian, 3 Jan. 2024.
56. Hu P., Li S., Niu Z. Prediction of synergistic drug combinations by learning from deep representations of multiple networks. Stud. Health Technol, 2019, inf. 264, pp. 1482–1483.
57. Kranz J., Helbig S., Mandraka F. et al. The revival of old antibiotics for treatment of uncomplicated urinary tract infections in the era of antibiotic stewardship. Curr. Opin. Urol, 2017, vol. 27 (2), pp. 127–132.
58. Al-Amin M.Y., Lahiry A., Ferdous R., Hasan M.K., Kader M.A., Alam A.K. et al. Stephania japonica ameliorates scopolamine-induced memory impairment in mice through inhibition of acetylcholinesterase and oxidative stress. Adv. Pharmacol. Pharm. Sci, 2022, 8305271.
59. Kundo N.K., Manik M.I.N., Biswas K. et al. Identification of polyphenolics from loranthus globosus as potential inhibitors of cholinesterase and oxidative stress for Alzheimer’s disease treatment. Biomed. Res. Int., 2021.
60. Sukumaran S., Nadarajan S. Marine peptides and their bioactive potentials: new horizon for biotherapeutics. In: Haridas M., Abdulhameed S., Francis D., Kumar S.S. (eds.) Drugs from Nature: Targets, Assay Systems and Leads. Springer, Singapore, 2024. Pp. 153–178.
61. Muller A.E., Verhaegh E.M., Harbarth S. et al. Nitrofurantoin’s efficacy and safety as prophylaxis for urinary tract infections: a systematic review of the literature and meta-analysis of controlled trials. Clin. Microbiol. Inf., 2017, vol. 23, pp. 355–362.
62. Perepanova T.S. Nitrofurans in urological practice: are they all the same and why are we returning to them today? Eksperimental’naya i klinicheskaya urologiya, 2018, no. 3, pp. 91–100 (in Russ.).
63. Sihra N., Goodman A., Zakri R. et al. Nonantibiotic prevention and management of recurrent urinary tract infection. Nat. Rev Urol, 2018, vol. 15, pp. 750–776.
64. Christopher J.L., Murray K., Shunji I., Fablina Sh. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet, 2022. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0
65. Antimicrobial resistance collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet, 2022, vol. 400 (10358), p. 1102.
66. New Approaches to Combat Antibiotic-resistant Bacteria. 2nd ed. Ascona, Switzerland, 2024 June 13.