УДК 616.94-022.7

 Х.С. ХАЕРТЫНОВ¹, В.А. АНОХИН¹, И.Г. МУСТАФИН¹, C.В. БОЙЧУК¹, Г.Р. ХАСАНОВА¹, С.А. ЛЮБИН²

 ¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Городская детская больница № 1, г. Казань

 Контактная информация:

 Халит Саубанович Хаертынов — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций

Адрес:  420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. +7-903-342-96-27, e—mail: khalit65@rambler.ru

 Цель работы — определение выраженности иммуносупрессии у детей с различными клиническими формами неонатального сепсиса (НС).

Материал и методы. Изучены показатели врожденного и адаптивного иммунитета у 36 детей с НС. Исследования проводились в начальном периоде заболевания. Оценивалось содержание в крови нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов и субпопуляций лимфоцитов: CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (цитотоксические лимфоциты), CD19+ (В-лимфоциты). В 16 случаях имело место раннее развитие сепсиса, в 20 — позднее. У 18 новорожденных развилась пневмония, у 12 — энтероколит, у 2-х – пневмония и энтероколит, у 4-х — гнойный менингит. Этиология НС была установлена в 8 случаях (22%). У 7 детей микроорганизм выделен из крови: у 4-х — K. pneumoniae, по одному случаю — S. aureus, S.auricularis и S. similans, у одного ребенка (с гнойным менингитом) из ликвора выявлен антиген стрептококка группы В (St. agalactiae). Контрольную группу составили 17 здоровых детей периода новорожденности.

Результаты. Было установлено, что начальный период НС протекает на фоне угнетения клеточного иммунитета, что проявилось существенным снижением в крови числа CD3+-лимфоцитов, а также субпопуляций CD4+ и CD8+ лимфоцитов (р < 0,05). Наибольшие изменения были зарегистрированы в субпопуляции CD4+ -клеток, значения которых снижались относительно контроля в 3 раза. Было установлено, что вероятность развития иммуносупрессии у детей с НС, протекавшего с развитием энтероколита была достоверно выше по сравнению с группой детей, у которых очагом инфекции была пневмония (р < 0,05).

Заключение. НС протекает на фоне угнетения клеточного иммунитета, наиболее выраженный уровень иммуносупрессии при НС происходит при развитии энтероколита. Иммуносупрессия при НС может служить основанием для проведения терапии препаратами, направленными на стимуляцию лимфопоэза.

Ключевые слова: неонатальный сепсис, лимфоциты, иммуносупрессия.

(Для цитирования: Хаертынов Х.С., Анохин В.А., Мустафин И.Г., Бойчук C.В., Хасанова Г.Р., Любин С.А. Иммуносупрессия при неонатальном сепсисе. Практическая медицина. 2019). Том 17, № 5, С. 165-169) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-5-165-169

  

Kh.S. KHAYERTYNOV¹, V.A. ANOKHIN¹, I.G. MUSTAFIN¹, S.V. BOICHUK¹, G.R. KHASANOVA¹, S.A. LYUBIN²

¹Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Kazan

²City Children’s Hospital No. 1, Kazan

 Immunosuppression in neonatal sepsis

Сontact details:

Khayertynov Kh.S. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Children’s Infections

Address: 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. +7-903-342-96-27, e-mail: khalit65@rambler.ru

The research objective was to determine the severity of immunosuppression in neonates with various forms of sepsis.

Material and methods. The indicators of innate and adaptive immunity were studied in 36 neonates with sepsis. Studies were conducted in the initial period of the disease. Blood levels of neutrophils, lymphocytes, monocytes and subpopulations of lymphocytes were evaluated: CD3, CD4 +, CD8 + and CD19 + lymphocytes. In 16 cases, there was an early onset of sepsis, in 20 – the late onset of sepsis. In 18 neonates pneumonia developed, in 12 – enterocolitis, in 2 – pneumonia and enterocolitis, in 4 – purulent meningitis. The etiology of neonatal sepsis was established in 8 cases (22%). In seven neonates microorganisms were isolated from the blood: in four cases – K. pneumoniae, in one case – S. aureus, S.auricularis and S. similans, in one child (with purulent meningitis) – St. agalactiae. The control group consisted of 17 healthy neonates.

Results. It was found that the initial period of neonatal sepsis occurs against the background of inhibition of cellular immunity, which was manifested by a significant decrease in the number of CD3 + lymphocytes in the blood, as well as subpopulations of CD4 + and CD8 + lymphocytes (p <0.05). The greatest changes were recorded in a subpopulation of CD4 cells, the values of which were 3 times lower relative to the control. It was found that the likelihood of immunosuppression in neonates with enterocolitis was significantly higher compared with neonates who had pneumonia (p <0.05).

Conclusion. In neonatal sepsis the inhibition of cellular immunity is noted. The most pronounced level of immunosuppression in neonatal sepsis is observed in neonates with enterocolitis. Immunosuppression in neonatal sepsis can serve as an indication for the treatment with lymphopoiesis stimulating drugs.

Key words: neonatal sepsis, lymphocytes, immunosuppression.

(For citation: Khayertynov Kh.S., Anokhin V.A., Mustafin I.G., Boichuk S.V., Khasanova G.R., Lyubin S.A. Immunosuppression in neonatal sepsis. Practical Medicine. 2019. Vol. 17, № 5, P. 165-169)

  

Неонатальный сепсис (НС) — наиболее актуальная инфекционная патология детей периода новорожденности [1, 2].  Одним из ключевых факторов, определяющих риск развития НС, тяжесть клинических проявлений и исход заболевания является состояние иммунитета новорожденного, способность эффективно реагировать на инфекционную агрессию. Иммунный ответ при сепсисе, как известно, характеризуется последовательной сменой стадий иммуноактивации и иммуносупрессии [3]. Иммуносупрессии оказываются подверженными клетки как врожденного, так и адаптивного иммунитета, что проявляется снижением в крови количества дендритных клеток, лимфоцитов, включая Т- и В-лимфоциты [4, 5, 6]. С развитием иммуносупрессии ассоциируется риск неблагоприятного исхода заболевания на поздних сроках септического процесса (после 3-го дня болезни) [7]. Несмотря на то, что депрессия иммунной системы ассоциируется, в основном, со второй стадией НС, признаки иммуносупрессии могут регистрироваться уже в начале заболевания.

Клиническая картина НС разнообразна и может протекать с преимущественным поражением органов дыхания, кишечника, центральной нервной системы, других органов и систем [8]. При этом одним из наиболее вероятных путей попадания микроорганизмов в кровоток у новорожденных является транслокация бактерий из кишечника, результатом которого могут быть как антигенная стимуляция клеток иммунной системы организма, так и активация апоптоза — основной причины развития сепсис-индуцированной иммуносупресии. Не исключено, что выраженность этого явления при НС будет неодинаковой при различных локализациях очага инфекции.

Цель исследования — определение выраженности иммуносупрессии у детей с различными клиническими формами неонатального сепсиса.

Материал и методы. Изучены показатели врожденного и адаптивного иммунитета у 36 детей с НС. Исследования проводились в остром периоде заболевания. Оценивалось содержание в крови различных групп лейкоцитов (нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов) и субпопуляций лимфоцитов: CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (цитотоксические лимфоциты), CD19+ (В-лимфоциты). Иммунофенотипирование субпопуляций лимфоцитов осуществлялось методом проточной цитофлуометрии с использованием соответствующих моноклональных антител (BectonDickinson).

Диагноз неонатального сепсиса (НС) был установлен на основании развития синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) с повышением в крови концентрации С-реактивного белка (СРБ) более 1,0 мг/дл, наличия одного или нескольких очагов инфекции, признаков полиорганной недостаточности, выделения микроорганизма из венозной крови. Доношенными родились 17 детей (47%), недоношенными — 19 (53%), в том числе 4 детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ). В 16 случаях (44%) имело место раннее развитие сепсиса, в 20 (56%) — позднее. У 18 новорожденных (50%) развилась пневмония, у 12 (33%) — энтероколит, у 2-х (6%) — пневмония и энтероколит, у 4-х (11%) — гнойный менингит.

В двух случаях НС завершился летальным исходом: в первом это был ребенок с гнойным менингитом, осложнившимся обширным кровоизлиянием в правую лобную долю головного мозга, во втором — ребенок, родившийся ЭНМТ, у которого диагностирована пневмония и энтероколит.

Этиология НС была установлена в 8-х случаях (22%). У 7 детей микроорганизм выделен из крови: у 4-х — K. pneumoniae, по одному случаю — S. aureus, S.auricularis и S. similans, у одного ребенка (с гнойным менингитом) из ликвора выявлен антиген стрептококка группы В (St. agalactiae).

Контрольную группу составили 17 здоровых детей периода новорожденности, из них 13 доношенных и 4 — недоношенных детей.

Полученные данные были подвергнуты статистической обработке с применением пакета программ Statistica for Windows 6,1 (StatsoftInc., США) и программного обеспечения MS Excel (Microsoft).

Результаты. Было установлено, что вектор изменений количества лейкоцитов периферической крови в начальном периоде сепсиса был разнонаправленным. У 13 детей (36%) отмечалось развитие лейкоцитоза (>15×10⁹/л), в 4-х случаях (11%) — лейкопении (<5×10⁹/л), в 19 (53%) — уровень лейкоцитов оставался в пределах нормы. При этом медиана лейкоцитов в группе детей с НС достоверно не отличалась от значений контрольной группы (табл. 1). Нейтрофилез (>6×10⁹/л) при НС регистрировался в 1,5 раза чаще, чем лейкоцитоз — в 19 случаях (53%). При этом медиана числа нейтрофилов была достоверно выше, а лимфоцитов, соответственно, ниже контроля (p<0,05). У 6 детей с НС имело место развитие абсолютной лимфопении (<2×10⁹/л).     

Таблица 1.Показатели числа иммунных клеток крови у детей с различными формами бактериальных инфекций (Me*; MKP**)

Table 1. Number of immune blood cells in children with various forms of bacterial infections (Me*; MKP**)

Показатели	1. Контрольная группа, n=17	2. Группа детей с сепсисом, n=36	р-значение
лейкоциты, ×109/л	9,8 [9,5-13,3]	12,8 [8,6-18,0]	0,1
нейтрофилы, ×109/л	2,5 [2,0-3,2]	6,5 [3,7-13,2]	0,0003
моноциты, ×109/л	1,1 [0,6-1,4]	1,4 [0,7-1,8]	0,06
лимфоциты, ×109/л	5,9 [5,4-8,1]	3,2 [2,2-4,5]	0,00003

Примечание: *Me — медиана, **МКР — межквартильный размах, р-значение оценивалось по критерию Манна—Уитни

Note: *Me — median, **МКР — interquartile range, p-value estimated with Mann-Whitney test

Число моноцитов крови при сепсисе были заметно выше, чем в контрольной группе, но это различие не было статистически значимым (p=0,06).

Сравнение медианы числа лейкоцитов, нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов крови с учетом сроков гестации у детей с НС достоверного различия между доношенными и недоношенными детьми не выявило (р>0,05).

Было установлено, что начальный период НС протекает на фоне угнетения клеточного иммунитета, что проявлялось существенным снижением в крови числа CD3+-лимфоцитов, а также субпопуляций CD4+ и CD8+ лимфоцитов (табл. 2).

Таблица 2. Количество субпопуляций лимфоцитов крови у детей

с неонатальным сепсисом (Me*; MKP**)

Table 2. Number of subpopulations of blood lymphocytes in children with neonatal sepsis (Me*; MKP**)

Показатели	1. Контрольная группа, n=17	2. Группа детей с сепсисом, n=36	р1-2
CD3, ×109/л	3,9 [2,9-4,5]	1,9 [0,9-2,9]	0,00004
CD4, ×109/л	2,7 [2,2-3,2]	0,9 [0,6-1,8]	0,000003
CD8, ×109/л	0,8 [0,56-1,02]	0,3 [0,19-0,54]	0,0001
CD19, ×109/л	0,45[0,38-0,9]	0,42 [0,16-0,56]	0,17

Примечание: *Me — медиана, **МКР — межквартильный размах, р-значение оценивалось по критерию Манна—Уитни

Note: *Me — median, **МКР — interquartile range, p-value estimated with Mann-Whitney test

Наибольшие изменения были зарегистрированы в субпопуляции CD4+ -клеток: показатели CD4+-лимфоцитов снижались в 3 раза относительно контроля, CD8+-лимфоцитов в 2,6 раза.

У недоношенных детей снижение числа CD4+-лимфоцитов ниже минимальных значений отмечалось у 11 из 18 детей (61%), CD8+-лимфоцитов — в 14 случаях (78%), у доношенных детей — соответственно в 56 и в 75% случаев (табл. 3).

Таблица 3. Развитие иммуносупрессии у детей с неонатальным сепсисом

Table 3. Development of immunosuppression in children with neonatal sepsis

Параметр	Дети с сепсисом (n=34)		р-значение
	Доношенные (n=17)	Недоношенные (n=19)
Лейкоциты (<5×109/л)	0	3 (16%)	–
Нейтрофилы (<2×109/л)	0	1 (5%)	–
Лимфоциты (<2×109/л)	2 (12%)	4 (21%)	> 0,05
Моноциты (<0,5×109/л)	2 (12%)	2 (10%)	> 0,05
CD3 (<1,9×109/л)	7 (41%)	9 (47%)	> 0,05
CD4(<1,5×109/л)	10 (59%)	12 (63%)	> 0,05
CD8(<0,8×109/л)	12 (70%)	15 (79%)	> 0,05
CD19(<0,5×109/л)	11 (65%)	17 (89%)	> 0,05

Примечание: статистическая значимость  различия признаков между группами определялась с использованием критерия Фишера

Note: statistical significance of difference between the groups was determined with Fischer test

Значения В-лимфоцитов (CD19) при НС достоверно не отличались от контрольной группы. Однако, у 16 из 18 недоношенных детей уровень CD19+-лимфоцитов при НС был ниже минимальных значений, тогда как у доношенных подобные изменения отмечались реже — в 62% случаев.

Сравнение медианы всех изучаемых субпопуляций лимфоцитов с учетом сроков гестации не выявило достоверной разницы между доношенными и недоношенными детьми (р > 0,05).

Для оценки клинической значимости снижения факторов адаптивного иммунитета при НС было проведено сравнительное изучение показателей CD3-лимфоцитов, субпопуляций CD4— и CD8-лимфоцитов с учетом очага инфекции. Были выбраны пороги отсечения уровня лимфоцитов, которые составили: для CD3-лимфоцитов менее 1,2×10⁹/л, для субпопуляций CD4— и CD8-лимфоцитов менее 1,0×10⁹/л и 0,5×10⁹/л, соответственно. Первую группу составили 10 детей с НС, у которых очагом инфекции был энтероколит, вторую — 18 новорожденных с пневмонией.  Было установлено, что вероятность развития иммуносупрессии в группе новорожденных с энтероколитом была достоверно выше по сравнению с группой детей, у которых очагом инфекции была пневмония (критерий Фишера < 0,05) (табл. 4).

Таблица 4. Риск развития иммуносупрессии при различных локализациях очага инфекции у детей с неонатальным сепсисом

Table 4. Risk of immunosuppression development under various localization of infection focus in children with neonatal sepsis

Параметр	Порог отсечения, ×109/л	Очаги инфекции		ОШ; ДИ 25-75%	Критерий Фишера
		Энтероколит,n=12	Пневмония, n=18
CD3-лимфоциты	< 1,2	8	3	10; 1,8-56,1	< 0,05
CD4-лимфоциты	< 1,0	11	5	28; 2,8-283	< 0,05
CD8-лимфоциты	<0,5	11	10	8,8; 0,9-83,3	< 0,05

Показателем, имевшим наиболее высокую предикторную значимость, был уровень CD4-лимфоцитов менее 1,0×10⁹/л, при котором риск развития иммуносупрессии в группе детей с энтероколитом был в 28 раз выше, чем в группе детей с пневмонией.

Обсуждение. Дизрегуляция иммунного ответа на инфекцию является ключевой причиной развития сепсиса [9]. В начальной стадии заболевания это обуславливается избыточной продукцией провоспалительных цитокинов с развитием «цитокинового шторма», в дальнейшем синтезом противовоспалительных цитокинов и иммуносупрессией [10]. При НС иммуносупрессия часто проявляется уже с первых дней заболевания вследствие того, что иммунный ответ у новорожденных часто протекает с преимущественным синтезом противовоспалительных цитокинов с развитием «гипоэргического» варианта НС [11, 12]. Поэтому, нередко при НС отмечается отсутствие в крови лейкоцитоза и нейтрофилеза, классических маркеров воспаления. В нашем исследовании повышение количества в крови лейкоцитов и нейтрофилов у детей с сепсисом были зарегистрированы только в 36 и 53%, соответственно, что обуславливает низкую диагностическую ценность этих показателей при НС. Снижение количества клеток врожденного иммунитета отмечалось редко: в четырех случаях выявлено низкое количество в крови моноцитов, у одного ребенка (с гнойным менингитом) развилась нейтропения. Низкий уровень в крови клеток врожденного иммунитета может стать причиной неспособности иммунной системы организма новорожденного к локализации инфекции.

Как известно, решающее значение в элиминации патогена при инфекционном процессе и формировании специфического иммунитета принадлежит факторам адаптивного иммунитета — Т- и В-лимфоцитам [13]. При этом, ключевая роль в обеспечении взаимодействия между различными звеньями иммунитета принадлежит CD4-лимфоцитам. Выполняя роль «дирижера» в иммунологическом «оркестре», CD4-лимфоциты определяют варианты иммунного ответа [14]. Для новорожденных характерна сравнительно небольшая популяция лимфоцитов, низкий уровень взаимодействия между Т— и В-лимфоцитами и преобладание в пуле наивных Т-лимфоцитов [15]. Поэтому, снижение в крови при НС количества лимфоцитов, особенно CD4-лимфоцитов, может стать причиной неэффективности иммунного ответа и развития наиболее тяжелых форм заболевания. Развитие лимфопении при сепсисе может произойти уже в первые 24 часа от начала заболевания вследствие как рекрутирования лимфоцитов периферической крови в очаг инфекции, так и вследствие активации апоптоза [16, 17]. В нашем исследовании выявлено статистически значимое снижение количества в крови CD3-лимфоцитов, в том числе субпопуляций CD4— и CD8-лимфоцитов. При этом, как и ожидалось, наибольшие изменения были зарегистрированы в субпопуляции CD4-лимфоцитов, показатели которых снижались относительно контроля в 3 раза, что подтверждает факт дизрегуляции иммунного ответа при НС. Результаты исследований показателей адаптивного иммунитета при сепсисе у взрослых и новорожденных, проведенных другими авторами, также демонстрируют значительное уменьшение в крови популяции CD4+ лимфоцитов [18, 19]. Кроме того, было показано, что у пациентов, погибших от сепсиса происходило выраженное снижение количества субпопуляций CD4+ лимфоцитов в селезенке, лимфоузлах, кишечнике [4, 20, 21]. Таким образом, у пациентов различных возрастных групп сепсис сопровождается угнетением показателей клеточного звена иммунитета, что отражает неэффективность адаптивного иммунитета. В ранее проведенном нами исследовании было выявлено снижение в крови у детей с НС также субпопуляции CD16/56+-лимфоцитов [22].

Одна из частых локализаций очага инфекции при НС — кишечник, который представляет место, откуда высока вероятность (особенно у недоношенных) транслокации бактерий в систему кровотока. Причины этого — сниженная барьерная функция слизистой пищеварительного тракта у детей периода новорожденности на фоне недостаточности факторов местного иммунитета [23]. Поэтому, развитие энтероколита при НС с одной стороны ассоциируется с незрелостью иммунной системы, с другой, массивная транслокация как самих бактерий из кишечника в кровоток, так и их токсинов может индуцировать развитие системного воспалительного ответа и иммуносупрессии. Поэтому, выраженность иммуносупрессии при НС, протекающей в форме энтероколита, может быть более выраженной, чем при других локализациях очага инфекции. Проведенные нами исследования подтвердили данную гипотезу. Было установлено, что риск развития иммуносупрессии в группе новорожденных с энтероколитом была достоверно выше по сравнению с группой детей, у которых очагом инфекции была пневмония. Показателем иммуносупрессии, имевшим наибольшую предикторную значимость был уровень CD4-лимфоцитов менее 1,0×10⁹/л, при котором риск развития иммуносупрессии в группе детей с энтероколитом был в 28 раз выше, чем в группе детей с пневмонией. Кроме того, один из двух летальных случаев произошел у ребенка, у которого был диагностирован энтероколит. Это указывает на риск наступления неблагоприятного исхода у детей с сепсис-индуцированной иммуносупрессией, что ранее уже было доказано среди взрослых пациентов с сепсисом [24].  Поэтому, представляется целесообразным в терапии детей с НС, протекающим в форме энтероколита, использование стимуляторов лимфопоэза.

Заключение. Таким образом, в результате проведенного исследования было установлено, что наиболее выраженный уровень иммуносупрессии при НС происходит в случаях развития энтероколита. Развитие иммуносупресии при НС представляет риск наступления летального исхода и является основанием для проведения терапии препаратами, направленными на стимуляцию лимфопоэза.

Хаертынов Х.С  https://orcid.org0000-0002-9013-4402

Анохин В.А.    https://orcid.org 0000-0003-1050-9081

Любин С.А.    https://orcid.org 0000-0002-1322-2601

ЛИТЕРАТУРА

1. Camacho-Gonzales A., Spearman P.W., Stoll B.J. Neonatal infectious diseases: evaluation of neonatal sepsis // PediatrClin North Am. — 2013. — Vol. 60. — P. 367-389.
2. Verma P., Berwal P.K., Nagaraj N. et al. Neonatal sepsis: epidemiology, clinical spectrum, recent antimicrobial agents and their antibiotic susceptibility pattern // Int J ContempPediatr. – 2015. — Vol. 2, № 3. — P. 176-180.
3. Wynn J.L. Defining of neonatal sepsis // CurrOpinnPediatr. — 2016. — Vol. 28, № 2. — P. 135-40.
4. Boomer J.S., To K., Chang K.C. Immunosuppression in Patients Who Die of Sepsis and Multiple Organ Failure //JAMA. — 2011. — Vol. 306, № 23. — P. 2594–2605.
5. Hotchkiss R.S., Tinsley K.W., Swanson P.E. et al. Sepsis-induced apoptosis causes progressive profound depletion of B and CD4+ T lymphocytes in humans // J Immunol. — 2001. — Vol. 166. — P. 6952-6963.
6. Hotchkiss R.S., Tinsley K.W., Swanson P.E. et al.Depletion of dendritic cells, but not macrophages, in patients with sepsis // J Immunol. — 2002. — Vol. 168. — P. 2493-500.
7. Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D. Immunosuppression in sepsis: novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach // Lancet Infect. Dis. — 2013. — Vol. 13. — P. 260-68.
8. Неонатология: национальное руководство: краткое издание / под. ред. Н.Н. Володина. — М: ГЭОТАР-Медиа, 2014. — 887 с.
9. Seymour C.W., Liu V.X., Iwashyna T.J. et al. Assessment of Clinical Criteria for Sepsis for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) // JAMA. — 2016. — Vol. 8, № 315. — P. 762-774.
10. Hotchkiss R.S., Karl I.E. The pathophysiology and treatment of sepsis // The New England journal of medicine. — 2003. — Vol. 348. — № 2. — P. 138-150.
11. Иванов Д.О. Системный воспалительный ответ при неонатальном сепсисе: одинаков ли он? // Трансляционная медицина. — 2014. — № 1. — С. 53-61.
12. Шабалов Н.П. Неонатология: учебное пособие. — М.: ГЭОТАР-Медиа,2016. — Т.2. — 733 с.
13. Rimmele T., Payen D., Cantaluppi V., Marshal J., Gomez H., Gomez A. et al. Immune cell phenotype and function in sepsis // Shock. — 2016. — Vol. 45, № 3. — P. 282-291.
14. Cabrera-Perez J., Condotta S.A., Badovinac V.P., Griffith T.S. Impact of sepsis on CD4 T cell immunity // J Leukoc Biol. — 2014. — Vol. 96, № 5. — P. 767-777.
15. Melville J.M., Moss T.J.M. The immune consequences of preterm birth // Frontiers in Neuroscience. — 2013. — Vol. 7. doi: 10.3389/fnins.2013.00079
16. Boomer J.C., Shuherk-Shaffer J., Hotchkiss R.S., Green J.M. A prospective analysis of lymphocytes phenotype and function over the course of acute sepsis // Crit Care. — 2012. — Vol. 16: R112
17. Wesche D.E., Lomas-Neira J.L., Perl M. et al. Leukocyte apoptosis and its significance in sepsis and shock // Journal of Leukocyte Biology. — 2005. — Vol. 78. — P. 325-37.
18. Hotchkiss R.S., Osmon S.B., Chang K.C. et al.Accelerated Lymphocyte Death in Sepsis Occurs by both the Death Receptor and Mitochondrial Pathways // The Journal of Immunology. — 2005. — Vol. 174. — P. 5110–5118.
19. Хаертынов Х.С., Бойчук С.В., Анохин В.А. и др. Показатели активности апоптоза лимфоцитов крови у детей с неонатальным сепсисом // Гены и клетки. — 2014. — Т. 9. — №. 3. — С. 267-271.
20. Toti P., De Felice C., Occhini R. et al. Spleen depletion in neonatal sepsis and chorioamnionitis // Am. J. Clin. Pathol. — 2004. — Vol. 122. — P. 765–771.
21. Felmet K.A., Hall M.W., Clark R.S. et al. Prolonged lymphopenia, lymphoid depletion, and hypoprolactinemia in children with nosocomial sepsis and multiple organ failure // J. Immunol. — 2005. — Vol. 174. — P. 3765–3772.
22. Хаертынов Х.С., Анохин В.А., Мустафин И.Г. и др. Особенности иммунитета у новорожденных детей с локализованными и генерализованными формами бактериальных инфекций // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2015. — №5. — С. 168-173
23. Sherman M.P. New concept of microbial translocation in the neonatal intestine: mechanisms and prevention // ClinPerinatol. — 2010. — Vol. 37, № 3. — P. 565-579.
24. Delano M.J., Ward P.A. Sepsis-induced immune dysfunction: can immune therapies reduce mortality? // J Clin Invest. — 2016. — Vol. 126, № 1. — P. 23-31.

REFERENCES

1. Camacho-Gonzales A., Spearman P.W., Stoll B.J. Neonatal infectious diseases: evaluation of neonatal sepsis. PediatrClin North Am, 2013, vol. 60, pp. 367-389.
2. Verma P., Berwal P.K., Nagaraj N. et al. Neonatal sepsis: epidemiology, clinical spectrum, recent antimicrobial agents and their antibiotic susceptibility pattern. Int J ContempPediatr., 2015, vol. 2, no. 3, pp. 176-180.
3. Wynn J.L. Defining of neonatal sepsis. CurrOpinnPediatr, 2016, vol. 28, no. 2, pp. 135-40.
4. Boomer J.S., To K., Chang K.C. Immunosuppression in Patients Who Die of Sepsis and Multiple Organ Failure. JAMA, 2011, vol. 306, no. 23, pp. 2594–2605.
5. Hotchkiss R.S., Tinsley K.W., Swanson P.E. et al. Sepsis-induced apoptosis causes progressive profound depletion of B and CD4+ T lymphocytes in humans. J Immunol., 2001, vol. 166, pp. 6952-6963.
6. Hotchkiss R.S., Tinsley K.W., Swanson P.E. et al. Depletion of dendritic cells, but not macrophages, in patients with sepsis. J Immunol, 2002, vol. 168, pp. 2493-500.
7. Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D. Immunosuppression in sepsis: novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect. Dis, 2013, vol. 13, pp. 260-68.
8. Neonatologiya: natsional’noe rukovodstvo: kratkoe izdanie, pod. red. N.N. Volodina [Neonatology: national leadership: a short edition. Ed. by N.N. Volodin]. Moscow: GEOTAR-Media, 2014. 887 p.
9. Seymour C.W., Liu V.X., Iwashyna T.J. et al. Assessment of Clinical Criteria for Sepsis for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA, 2016, vol. 8, no. 315, pp. 762-774.
10. Hotchkiss R.S., Karl I.E. The pathophysiology and treatment of sepsis. The New England journal of medicine, 2003, vol. 348, no. 2, pp. 138-150.
11. Ivanov D.O. Systemic inflammatory response in neonatal sepsis: is it the same? Translyatsionnaya meditsina, 2014, no. 1, pp. 53-61 (in Russ.).
12. Shabalov N.P. Neonatologiya: uchebnoe posobie [Neonatology: a training manual]. Moscow: GEOTAR-Media, 2016. Vol. 2. 733 p.
13. Rimmele T., Payen D., Cantaluppi V., Marshal J., Gomez H., Gomez A. et al. Immune cell phenotype and function in sepsis. Shock, 2016, vol. 45, no. 3, pp. 282-291.
14. Cabrera-Perez J., Condotta S.A., Badovinac V.P., Griffith T.S. Impact of sepsis on CD4 T cell immunity. J Leukoc Biol, 2014, vol. 96, no. 5, pp. 767-777.
15. Melville J.M., Moss T.J.M. The immune consequences of preterm birth. Frontiers in Neuroscience, 2013, vol. 7. doi: 10.3389/fnins.2013.00079
16. Boomer J.C., Shuherk-Shaffer J., Hotchkiss R.S., Green J.M. A prospective analysis of lymphocytes phenotype and function over the course of acute sepsis. Crit Care, 2012, vol. 16: R112
17. Wesche D.E., Lomas-Neira J.L., Perl M. et al. Leukocyte apoptosis and its significance in sepsis and shock. Journal of Leukocyte Biology, 2005, vol. 78, pp. 325-37.
18. Hotchkiss R.S., Osmon S.B., Chang K.C. et al. Accelerated Lymphocyte Death in Sepsis Occurs by both the Death Receptor and Mitochondrial Pathways. The Journal of Immunology, 2005, vol. 174, pp. 5110–5118.
19. Khaertynov Kh.S., Boychuk S.V., Anokhin V.A. et al. Indicators of the activity of apoptosis of blood lymphocytes in children with neonatal sepsis. Geny i kletki, 2014, vol. 9, no. 3, pp. 267-271 (in Russ.).
20. Toti P., De Felice C., Occhini R. et al. Spleen depletion in neonatal sepsis and chorioamnionitis. Am. J. Clin. Pathol, 2004, vol. 122, pp. 765–771.
21. Felmet K.A., Hall M.W., Clark R.S. et al. Prolonged lymphopenia, lymphoid depletion, and hypoprolactinemia in children with nosocomial sepsis and multiple organ failure. J. Immunol, 2005, vol. 174, pp. 3765–3772.
22. Khaertynov Kh.S., Anokhin V.A., Mustafin I.G. et al. Peculiarities of immunity in newborns with localized and generalized forms of bacterial infections. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2015, no. 5, pp. 168-173 (in Russ.).
23. Sherman M.P. New concept of microbial translocation in the neonatal intestine: mechanisms and prevention. ClinPerinatol, 2010, vol. 37, no. 3, pp. 565-579.
24. Delano M.J., Ward P.A. Sepsis-induced immune dysfunction: can immune therapies reduce mortality? J Clin Invest, 2016, vol. 126, no. 1, pp. 23-31.