УДК 616.23/.24-007.17-053.32

Е.В. ВОЛЯНЮК, А.И. САФИНА

Городская детская больница №1 УЗ г. Казани, 420034, г. Казань, ул. Декабристов, д. 125а

Казанская государственная медицинская академия ― филиал РМАНПО МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

Волянюк Елена Валерьевна ― кандидат медицинских наук, руководитель городского центра катамнеза, доцент кафедры педиатрии и неонатологии, тел. (843) 562-52-66, e-mail: volanuk@mail.ru

 В статье представлены результата анализа итогов иммунизации недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией в весеннем сезоне 2017 года препаратом паливизумаб в Республике Татарстан. Глубоко недоношенные дети с бронхолегочной дисплазией составляют группу высокого риска тяжелого течения респираторно-синтициальной инфекции, которая ухудшает прогноз заболевания, может привести к летальному исходу. Для иммунопрофилактики в последние годы используются  моноклональные антитела против респираторно-синцитиального вируса. Целевое финансирование программы по профилактике РСВ-инфекций препаратом паливизумаб недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией детей показало не только снижение заболеваний респираторными инфекциями в целом, но и отсутствие госпитализаций у детей, получивших трехкратные инъекции препарата.

Ключевые слова: недоношенные дети, бронхолегочная дисплазия, паливизумаб.

 

E.V. VOLYANYUK, A.I. SAFINA

City Children’s Hospital №1, 125a Dekabristov Str., Kazan, Russian Federation, 420034

Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the RMACPE MOH Russia, 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

 Immunoprophylaxy of respiratory-syncytial viral infection in prematurely children with bronchopulmonary dysplasia

Volyanyuk E.V. ― Cand. Med. Sc., Head of the City Center for Catamnesis, Associate Professor of the Department of Pediatrics and Neonatology, tel. (843) 562-52-66, e-mail: volanuk@mail.ru

 The article analyzes the results of immunization of premature infants with bronchopulmonary dysplasia in the spring season of 2017 with the drug palivizumab in the Republic of Tatarstan. Small premature infants with bronchopulmonary dysplasia constitute a high-risk group of severe respiratory syncytial infection, which worsens the prognosis of the disease, and can lead to death. For immunoprophylaxis, monoclonal antibodies against the respiratory syncytial virus have been used in the recent years. The targeted funding of the program for the RSV infections prevention by рalivizumab in premature infants with bronchopulmonary dysplasia has shown not only a reduction in respiratory infections in general, but the elimination of the need for hospitalization of children who received three-time injections of the drug.

Key words: premature, bronchopulmonary dysplasia, palivizumab.

 

Успехи внедрения высоких технологий в неонатологии привели к повышению выживаемости недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Одновременно произошел рост числа заболеваний, характерных для этого контингента детей. Одним из них является бронхолегочная дисплазия (БЛД) ― хроническое заболевание легких, которое развивается на фоне морфофункциональной незрелости респираторной системы ребенка при проведении искусственной вентиляции легких, кислородотерапии при внутриутробной пневмонии и респираторного дистресс-синдрома. Для заболевания характерно поражение бронхиол и паренхимы легкого, нарушение процессов альвеолизации с развитием фиброза и эмфиземы [1]. При этом частота формирования БЛД обратно пропорциональна гестационному возрасту, а также массе тела. Проблема здоровья детей первых лет жизни с БЛД ― это прежде всего высокий риск развития тяжелых обострений заболевания на фоне респираторных вирусных инфекций [2]. Развитие респираторно-синцитиально-вирусной инфекции (РСВ) — наиболее значимый фактор, ухудшающий течение БЛД у недоношенных детей. Повышенная восприимчивость к РСВ инфекции связана с низким уровнем материнских антител у недоношенного ребенка, незрелостью собственных механизмов иммунной регуляции, изменением анатомической структуры респираторного тракта [3]. Вирус поражает реснитчатый эпителий верхних и нижних дыхательных путей, приводит к его некрозу и гиперсекреции слизи в респираторном тракте, что на фоне фиброза, деформации бронхов и нарушенной пневматизации легких нередко сопровождается развитием тяжелого бронхиолита и пневмонии. Это в свою очередь, становится причиной повторных госпитализаций, интубаций, искусственной вентиляции легких. Данное положение подтверждается результатами исследований, полученных за рубежом и в нашей стране [4, 5].

Сегодня существует эффективный метод профилактики РСВ-инфекции ― пассивная иммунопрофилактика у детей групп высокого риска путем введения препарата паливизумаб в виде внутримышечных инъекций для предотвращения тяжелых форм инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом [6, 7]. Паливизумаб ― первый в мире препарат с доказанной эффективностью для пассивной специфической иммунопрофилактики РС-вирусной  инфекции, применяемый в 60 странах мира у детей из групп высокого риска [8]. Паливизумаб ― это гуманизированные моноклональные антитела IgG1, взаимодействующие с эпитопом A белка F РС-вируса. Белок F ― поверхностный вирусный гликопротеид, обеспечивающий слияние мембран вируса и клетки хозяина. Он отличается высокой консервативностью у различных штаммов вируса [9]. Таким образом, молекула паливизумаба специфически блокирует проникновение вируса в клетку и распространение инфекции, что обеспечивает высокую эффективность препарата. Кроме того, полученный генно-инженерным путем он не является препаратом крови и не несет риска заражения другими инфекциями. Препарат оказывает выраженное нейтрализующее и ингибирующее действие на белки слияния штаммов РСВ подтипов А и В [10]. Показанием к его применению является профилактика тяжелой инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП), вызванной РСВ, у детей с высоким риском заражения данным вирусом.

К группе высокого риска развития РС-вирусной инфекции относятся дети:

• в возрасте до 6 месяцев, рожденные на 35-й недель беременности или ранее;
• в возрасте до 2 лет, которым требовалось лечение по поводу БЛД в течение последних 6 месяцев (данная терапия может включать в себя дополнительный кислород, системные и/или ингаляционные глюкокортикоиды, системные и ингаляционные бронходилататоры, диуретики);
• в возрасте до 2 лет с гемодинамически значимыми ВПС.

Разовая доза препарата паливизумаб составляет 15 мг/кг массы тела. Схема применения обычно состоит из 3-5 инъекций препарата, проводимых с интервалом 1 месяц в течение сезонного подъема заболеваемости, вызываемой РСВ (с октября по март включительно) [4, 10].

С 2017 г. в Республике Татарстан осуществляется Республиканская целевая программа по профилактике РСВ-инфекции у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией, относящихся к группе высокого риска по развитию тяжелых инфекций нижних дыхательных путей, путем иммунизации препаратом паливизумаб.

 Целью работы являлась оценка влияния программы иммунопрофилактики РСВИ в период с января по апрель 2017 года в группе недоношенных детей первого года жизни на показатели респираторной заболеваемости в процессе катамнестического наблюдения.

 Материал и методы

Под наблюдением находились 197 детей в возрасте от 2 месяцев до 2 лет, получившие иммунизацию препаратом паливизумаб в лечебно-профилактических учреждениях Республики Татарстан в течение весеннего сезона 2017 года.

Анализ медицинской документации показал, что у большинства детей имелся отягощенный материнский анамнез ― высокая частота экстрагенитальной патологии у матери (табл. 1).

Таблица 1.

Сопутствующая экстрагенитальная патология у матерей недоношенных детей (n=197)

Название патологии	Абс. число	%
Хронический пиелонефрит	58	29,5
Острые респираторные заболевания	55	27,9
Гипертоническая болезнь	26	13,1
Анемия	26	13,1
Хронический тонзилит	29	14,8
Хронические заболевания органов дыхания	16	8,2
Вегето-сосудистая дистония	16	8,2
Ожирение	13	6,6
Прочие соматические заболевания	55	27,9

Обобщая приведенные данные, следует подчеркнуть, что практически каждая третья женщина либо перенесла ОРВИ во время беременности (28%), либо имела хронические очаги инфекции ― хронический пиелонефрит, хронический тонзиллит (45%).

В таблице 2 представлен акушерский и гинекологический анамнез матерей недоношенных детей.

Таблица 2.

Акушерский и гинекологический анамнез матерей недоношенных детей (n=197)

Акушерский и гинекологический анамнез матерей	Абс. число	%
Беременность 1-я	90	45,9
2-3-я	65	32,8
4-я и более	42	21,3
Роды 1-е	123	62,3
2-е и более	74	37,7
Преждевременные роды в анамнезе	42	21,3
Многократные медицинские аборты	13	6,6
Самопроизвольные выкидыши	32	16,4
Перинатальная смерть детей	13	6,6
Бесплодие	16	8,2
Урогенитальная инфекция	55	27,9

Как видно из приведенных данных, акушерско-гинекологический анамнез был чаще отягощен урогенитальными инфекциями (27,9%), преждевременными родами (21,3%), самопроизвольными выкидышами (16,3%). В таблице 3 представлены осложнения течения беременности, родов и послеродового периода.

 Таблица 3.

Осложнения течения беременности, родов и послеродового периода у матерей недоношенных детей (n=197)

Осложнения	Абс. число	%
Гестоз	98	49,5
Лихорадка в родах	56	28,5
Преждевременное излитие околоплодных вод	155	78,7
Многоводие	39	19,7
Длительный безводный промежуток	77	39,3
Быстрые роды	29	14,8
Отслойка плаценты	39	19,6
Кесарево сечение	117	59,7
Осложнения послеродового периода	26	13,1

Следует отметить, что у более 50% женщин, родивших недоношенных детей, беременность осложнялась гестозом различной степени тяжести. У большинства матерей отмечалось преждевременное излитие околоплодных вод, а лихорадка в родах наблюдалась практически у каждой третьей женщины.

Срок гестации недоношенных детей составлял от 26 до 33 недель (в среднем ― 28,1±0,15 недель гестации). Детей, родившихся со сроком гестации менее 28 недель, было 86, что составляло 43,4% от числа всех детей. Среди них, детей с экстремально низкой массой тела, было подавляющее большинство ― 60,4%. Более 30% недоношенных детей имели задержку внутриутробного развития (ЗВУР). Характеристика детей при рождении представлена в таблице 4.

Таблица 4.

Неонатальный анамнез недоношенных детей (n=197)

Характеристика детей при рождении		Абс. число	%
Гестационный возраст	≤28 недель	86	43,4
	29-32 недели	80	40,5
	≥33 недель	31	16,1
Масса при рождении	≤1000 г	119	60,4
	1001-1500	59	29,9
	Более 1500	19	9,6
Задержка внутриутробного развития (ЗВУР)		66	33,5

При поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии общее состояние у всех детей расценивалось как очень тяжелое или крайне тяжелое. Тяжесть была обусловлена интоксикацией, дыхательными и сердечно-сосудистыми нарушениями, перинатальной неврологической патологией и общей морфофункциональной незрелостью. Все пациенты получили сурфактантную терапию в первые сутки жизни и респираторную поддержку в виде искусственной вентиляции легких, причем у большинства из них 188 (95,4%) она продолжалась более 5 дней и в среднем составляла 17,9±11,6 дней. Диагноз бронхо-легочной дисплазии (БЛД) был установлен детям в возрасте 28 дней жизни по клинической картине заболевания: кислородозависимость, дыхательная недостаточность различной степени тяжести. Как видно из таблицы 5, тяжелая степень БЛД была зарегистрирована у большинства пациентов (58,8%).

Таблица 5.

Степень тяжести БЛД у недоношенных детей, получавших иммунизацию паливизумабом (n=197)

Степень тяжести БЛД	Абс. число	%
Легкая степень	17	8,6%
Средняя степень	64	32,4%
Тяжелая степень	116	58,8%

Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто регистрировались неврологические заболевания (двигательные нарушения, гипертензионно-гидроцефальный синдром), отставание в физическом развитии в различной степени тяжести (73,1%), анемии недоношенных (87,9%), ретинопатия недоношенных (табл. 6). Открытый артериальный проток без нарушения гемодинамики диагностировался у 138 детей, у троих детей отмечался ВПС с легочной гипертензией.

Таблица 6.

Сопутствующая патология у детей с БЛД (n=197)

Сопутсвующая патология	Абс. число	%
Белково-энергетическая недостаточность	146	73,1%
Ретинопатия недоношенных после лазерокоагуляции	153	77,6%
Гидроцефальный синдром	64	32,5%
Анемия недоношенных	173	87,9%
ВПС (открытый артериальный проток, ДМПП, ДМЖП)	141	71,3%

С целью профилактики респираторно-синтициальной вирусной инфекции детям ежемесячно проводилась иммунопрофилактика препаратом паливизумаб в период с 10 января по 31 марта 2017 с интервалом между введениями 30±5 дней из расчета 15 мг/кг внутримышечно. Иммунизация проводилась в отделении патологии новорожденных при выписке из стационара и на этапе катамнестического наблюдения.

Таблица 7.

Возраст детей на момент первого введения паливизумаба (n=197)

Месяцы жизни
3-6 мес.	7-12 мес.	13-18 мес.	19-24 мес.
n=169	n=26	n=2	—

Результаты и их обсуждение

Для оценки эффективности препарата паливизумаб была прослежена частота повторных обострений БЛД и, в связи с этим, госпитализаций, имевших место во время текущего эпидемического сезона подъема РСВ-инфекции, который мы разделили на 2 периода:

• с 1 октября по 31декабря 2016 г. ― когда дети не получали паливизумаб;
• с 10 января по 1 апреля 2017 г. ― когда дети получали иммунопрофилактику паливизумабом.

Частота ИНДП у недоношенных детей из группы риска во время эпидемического подъема РСВ-инфекции с октября по 31декабря 2016 г. составляла в среднем 4 эпизода в месяц, в то время как за последующий период, во время профилактики паливизумабом ― в среднем 1 эпизод в месяц (табл. 8). Число госпитализаций уменьшилось в 3 раза, причем явный положительный эффект иммунизации отмечали также родители детей, страдающих БЛД.

Таблица 8.

Частота ИНДП и госпитализаций в связи с ними в эпидемический сезон 2016/2017 гг. (абс. число)

	Октябрь – декабрь 2016 г.			Январь — апрель 2017 г.
	октябрь	ноябрь	декабрь	январь		февраль	март	апрель
Обострения БЛД в связи с ИНДП	3	5	6	2		2	1	0
Госпитализации в связи с ИНДП	2	1	3	1		1	0	0

Безопасность и переносимость паливизумаба оценивали на основании регистрации нежелательных явлений, развивавшихся у детей, после введения препарата, начиная с введения первой дозы паливизумаба и до 30 дней после введения последней дозы. У детей из групп риска, получавших препарат, отмечались те же нежелательные явления, которые указаны в инструкции по применению препарата и не превышали описанную в инструкции частоту (табл. 9). Кратковременные отклонения в состоянии здоровья носили нетяжелый характер. Ни в одном случае не было установлено взаимосвязи нежелательных явлений с приемом препарата. Ни у одного ребенка не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, общих и местных реакций на введение препарата.

Таблица 9.

Частота отклонений в состоянии здоровья у детей в период иммунизации паливизумабом (n=197)

Отклонения в состоянии здоровья	Количество	Частота, %*
Серьезное нежелательное явление	0	0
Анафилаксия	0	0
Однократное повышение температуры тела до 38°С	7	1,5
Инфекции верхних дыхательных путей легкой степени тяжести	5	1,1
Конъюнктивит легкой степени тяжести	0	0
Острый средний катаральный отит легкой степени тяжести	0	0
Необструктивный ларингит легкой степени тяжести	0	0
Острый гастроэнтерит нетяжелого течения	0	0
Инфекция мочевой системы легкой степени тяжести	0	0

Примечание: * ― на 456 инъекций препарата

Паливизумаб показал высокий профиль безопасности у детей групп риска. Эти данные коррелируют с ранее проведенными исследованиями.

Таким образом, полученные результаты продемонстрировали высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности препарата паливизумаб в профилактике развития тяжелых ИНДП у детей с бронхолегочной дисплазией. Как показал опыт сезона январь-апрель 2017 г. в Республике Татарстан, это приводит к уменьшению респираторной заболеваемости в 4 раза и госпитализаций в 3 раза, что сокращает затраты здравоохранения на лечение и госпитализации этой категории пациентов. А опыт применения паливизумаба в России и за рубежом свидетельствует о важности иммунизации в процессе всего эпидемического сезона в период катамнестического наблюдения за ребенком [4, 6-8]. Применение моноклональных антител к респираторно-синцитиальному вирусу позволяет существенно сократить общее количество тяжелых обострений бронхолегочной дисплазии, ухудшающих прогноз заболевания.

 ЛИТЕРАТУРА

1. Бабак О.А., Воронцова Ю.Н., Геппе Н.А., и др. Бронхолегочная дисплазия. Методические рекомендации / Под ред. Академика РАМН Н.Н. Володина. ― М.: Издательство ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, 2010. ― 47 с.
2. Simon A., Ammann R.A., Wilkesmann A., et al. Respiratory syncytial virus infection in 406 hospitalised premature infants: results from a prospective German multicentre database // Eur. J. Pediatr. ― 2007. ― 166. ― Р. 1273-1283.
3. Tatochenko V., Uchaikin V., Gorelov A., et al. Epidemiology of respiratory syncytial virus in children ≤2 years of age hospitalized with lower respiratory tract infections in the Russian Federation: a prospective, multicenter study // Clin. Epidemiol. ― 2010. ― 2. ― С. 221-227.
4. Баранов А.А., Иванов Д.О., Алямовская Г.А. и др. Паливизумаб: четыре сезона в России // Вестник РАМН. ― 2014. ― С. 7-8.
5. Овсянников Д.Ю. Система оказания медицинской помощи детям, страдающим бронхолегочной дисплазии. Руководство для практикующих врачей. ― М., 2014. ― 15 с.
6. Волянюк Е.В., Сафина А.И. Эффективность применения моноклональных антител к респираторно-синцитиальному вирусу у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией по данным катамнестического наблюдения // Казанский медицинский журнал. ― 2015. ― №4. ― С. 21-25.
7. Checchia P.A., Nalysnyk L., Fernandes A.W., et al. Mortality and and morbidity among infants at high risk for severe respiratory syncytial virus infection receving prophilaxis with palivizumab: A systematic literature review and meta-analysis // Pediatr. Crit. Care Med. ― 2011. ― №12 (5). ― Р. 580-8.
8. Намазова-Баранова Л.Т., Давыдова И.В., Трути Т.В. и др. Современные возможности иммунопрофилактики тяжелого течения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей с последствиями перинатальной патологии // Педиатр. фармакол. — 2011. — Т. 8, №4. — С. 92-100.
9. Subramanian K.N., Weisman L.E., Rhodes T. et al. Safety, tolerance and pharmacokinetics of a humanized monoclonal antibody to respiratory syncytial virus in premature infants and infants with bronchopulmonary dysplasia // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1998. — Vol. 17. ― P. 110-115.
10. Ведение детей с бронхолегочной дисплазией. // Федеральные клинические рекомендации. Союз педиатров России. Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины. ― М.: ПедиатрЪ, 2014. ― 52 с.

REFERENCES

1. Babak O.A., Vorontsova Yu.N., Geppe N.A. et al. Bronkholegochnaya displaziya. Metodicheskie rekomendatsii [Bronchopulmonary dysplasia. Methodical recommendations ]. Moscow: Izdatel’stvo GOU VPO RGMU Roszdrava, 2010. 47 p.
2. Simon A., Ammann R.A., Wilkesmann A. et al. Respiratory syncytial virus infection in 406 hospitalised premature infants: results from a prospective German multicentre database. Eur. J. Pediatr, 2007, 166, rr. 1273-1283.
3. Tatochenko V., Uchaikin V., Gorelov A. et al. Epidemiology of respiratory syncytial virus in children ≤2 years of age hospitalized with lower respiratory tract infections in the Russian Federation: a prospective, multicenter study. Clin. Epidemiol, 2010, 2, pp. 221-227.
4. Baranov A.A., Ivanov D.O., Alyamovskaya G.A. et al. Palivizumab: four seasons in Russia. Vestnik RAMN, 2014, pp. 7-8 (in Russ.).
5. Ovsyannikov D.Yu. Sistema okazaniya meditsinskoy pomoshchi detyam, stradayushchim bronkholegochnoy displazii. Rukovodstvo dlya praktikuyushchikh vrachey [The system of medical care for children suffering from bronchopulmonary dysplasia. A guide for practicing doctors]. Moscow, 2014. 15 p.
6. Volyanyuk E.V., Safina A.I. The effectiveness of the use of monoclonal antibodies to the respiratory syncytial virus in premature infants with bronchopulmonary dysplasia according to the follow-up data. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2015, no.4, pp. 21-25 (in Russ.).
7. Checchia P.A., Nalysnyk L., Fernandes A.W., et al. Mortality and and morbidity among infants at high risk for severe respiratory syncytial virus infection receving prophilaxis with palivizumab: A systematic literature review and meta-analysis. Pediatr. Crit. Care Med, 2011, no. 12 (5), rr. 580-8.
8. Namazova-Baranova L.T., Davydova I.V., Truti T.V. et al. Modern possibilities of immunoprophylaxis of severe course of respiratory syncytial virus infection in children with consequences of perinatal pathology. Pediatr. Farmakol., 2011, vol. 8, no. 4, pp. 92-100 (in Russ.).
9. Subramanian K.N., Weisman L.E., Rhodes T. et al. Safety, tolerance and pharmacokinetics of a humanized monoclonal antibody to respiratory syncytial virus in premature infants and infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatr. Infect. Dis. J., 1998, vol. 17, pp. 110-115.
10. Vedenie detey s bronkholegochnoy displaziey [Management of children with bronchopulmonary dysplasia]. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii. Soyuz pediatrov Rossii. Rossiyskaya assotsiatsiya spetsialistov perinatal’noy meditsiny. Moscow: Pediatr, 2014. 52 p.