В.Н. Цибулькина, И.Ф. Ахтямов, Т.А. Кильметов

Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 

Цибулькина Вера Николаевна ― доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической иммунологии с аллергологией, тел. (843) 231-20-87, e-mail: vera.tsybulkina@mail.ru

Ахтямов Ильдар Фуатович ― доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных ситуаций, тел. (843) 269-50-15, e-mail: yalta60@mail.ru

Кильметов Тимур Азатович ― аспирант кафедры травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных ситуаций, тел. (843) 269-50-15, e-mail: t.kilmetov@gmail.com

Осложнения гнойно-воспалительного характера, возникающие после эндопротезирования крупных суставов, обусловлены не только самим оперативным вмешательством, но и тем состоянием противоинфекционного иммунитета, который был у пациента до операции. Сопутствующие заболевания могут вносить свой вклад в изменение иммунологической реактивности, снижая антибактериальную резистентность. Важнейшими механизмами в развитии транзиторной иммунной недостаточности в послеоперационном периоде являются нарушения нейтрофильного фагоцитоза, снижение опсонической активности сыворотки крови и выраженная дисиммуноглобулинемия. Клинико-лабораторный контроль позволяет диагностировать иммунные нарушения с целью последующего повышения фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов, восстановления баланса регуляторных клеток и возмещения уровня иммуноглобулинов в сыворотке. Иммунотропная поддержка в комплексе с антибактериальной и противовоспалительной терапией является рациональным подходом к лечению инфекционных осложнений при эндопротезировании суставов.

Ключевые слова: эндопротезирование суставов, инфекционные осложнения, иммунологическая недостаточность, иммунотропная терапия.

V.N. TsIbulkina, I.Ph. Akhtyamov, T.A. Kilmetov

Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

Immunological aspects of pyoinflammatory complications after endoprosthesis replacement of large joints

Tsibulkina V.N. ― D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of clinical immunology and allergology, tel. (843) 231-20-87, e-mail: vera.tsybulkina@mail.ru

Akhtyamov I.Ph. ― D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of traumatology, orthopedics, and surgery of extreme situations, tel. (843) 269-50-15, e-mail: yalta60@mail.ru

Kilmetov T.A. ― postgraduate student of the Department of traumatology, orthopedics, and surgery of extreme situations, tel. (843) 269-50-15, e-mail: t.kilmetov@gmail.com 

Pyoinflammatory complications after endoprosthesis replacement of large joints are caused not only by operative invasion itself, but also by the state of anti-infectious immunity that was present in patient prior to operation. Comorbid diseases can contribute to changes in immunological reactivity by decreasing antibacterial resistance. The most important mechanisms in development of transient immunological deficiency in postoperative period are disorders of neutrophilic phagocytosis, decrease in opsonic activity of blood serum and evident disimmune globulinemia. Clinical and laboratory control allows to diagnose and to purposefully stimulate immunity, increasing phagocytic activity of neutrophils and macrophages, restoring balance of regulatory cells and increasing concentrations of immunoglobulins in blood serum. Immunotherapy together with antibacterial and anti-inflammatory treatment is a rational approach to cure infectious complications after joints replacement.

Key words: joint replacement, infectious complications, immunological insufficiency, immunotropic therapy.

Эндопротезирование является одним из наиболее перспективных методов реабилитации больных с патологией тазобедренных и коленных суставов. Особенно актуально это вмешательство у лиц пожилого возраста [1]. В большинстве случаев эти пациенты имеют ряд серьезных сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, ревматоидный артрит, пиодермии, очаги хронической инфекции и возрастную иммунную недостаточность. Сложное оперативное вмешательство на крупных суставах и имплантация протеза являются значительным травмирующим фактором как для костных структур, так и для окружающих мягких тканей. У некоторых пациентов эндопротезирование может обусловить развитие в послеоперационном периоде тяжелых инфекционных осложнений. Указанные сопутствующие заболевания имеют в своем патогенезе определенные иммунологические изменения и могут в значительной мере способствовать развитию и усугублению нарушений противобактериальной защиты [2]. Тем самым они вносят вклад в формирование транзиторной иммунной недостаточности, проявляющейся инфекционным синдромом в виде послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений.

Лечение таких состояний, как правило, требует применения антибиотиков, однако, тяжесть течения и продолжительность гнойного воспаления могут быть столь значительны, что даже комбинированная антибактериальная терапия не всегда дает положительный результат. Кроме того, данная тактика может приводить к развитию нежелательных побочных эффектов и создавать условия для формирования микрофлоры, устойчивой к применяемым препаратам. Вместе с тем, даже интенсивная антибактериальная терапия оказывается недостаточно эффективной при наличии у пациента значительной супрессии иммунного ответа. В этих условиях целесообразно одновременное воздействие как на противобактериальный иммунный ответ, так и на механизмы воспалительного процесса, поскольку они тесно связаны между собой различными гуморальными и клеточными факторами. Исследование иммунного статуса пациента позволяет выявить дефекты противоинфекционной защиты, приводящие к нарушению элиминации патогена и замедлению репаративных процессов [3, 4]. Это, в свою очередь, дает основания для своевременного проведения иммунокоррекции в комплексе с антибактериальной и противовоспалительной терапией.

При эндопротезировании, спектр микрофлоры в послеоперационном очаге может включать монокультуры или ассоциации грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: коагулазоотрицательные (S. epidermidis) и коагулазоположительные (S. aureus) стафилококки, стрептококки (S. pyogenes), энтерококки [5]. Данные патогены являются носителями большого числа антигенов, имеющих высокую иммуногенность, в том числе и суперантигенов. Все они обладают значительным индуцирующим и активационным потенциалом, но не способны создать устойчивого иммунитета, особенно на фоне имеющейся иммунной недостаточности. В этих условиях воспалительный процесс характеризуется быстрым развитием и тяжелым течением со значительной деструкцией окружающих тканей.

Противобактериальная защита в большой мере основана на механизмах врожденного иммунитета, таких как нейтрофильный и макрофагальный фагоцитоз, привлечение опсонинового резерва в виде IgG, компонентов комплемента и ряда сывороточных полипептидов, активация системы комплемента с образованием мембраноатакующего комплекса [6, 7]. Реакции адаптивного иммунитета в этом случае включают гуморальный иммунный ответ с синтезом антибактериальных антител классов IgM, IgG и, в меньшей степени, IgA, которые обеспечивают нейтрализацию антигенов и элиминацию патогена. Необходимая численность функционально полноценных фагоцитирующих и специфически чувствительных иммунокомпетентных клеток в зоне оперативного вмешательства, активационный потенциал, достаточная продукции провоспалительных цитокинов, а также участие в этом процессе эндотелиальных клеток, определяют адекватность и эффективность иммунного ответа и локальной воспалительной реакции. Таким образом, в основе эффективного противобактериального иммунного ответа лежит достаточный уровень содержания в периферической крови нейтрофилов и лимфоцитов, их адекватная функциональная активность и достаточная продукция специфических антител разных классов.

Однако, при наличии сопутствующих заболеваний, очагов хронической инфекции и возрастной депрессии иммунной системы, развитие иммунного ответа и репаративных процессов может быть нарушено. В этих случаях воспалительная реакция существенно пролонгируется, становится более тяжелой и резистентной к проводимому лечению, комбинированная антибактериальная терапия теряет эффективность, что требует проведения дополнительной иммунокоррекции [8-10]. 

Цель исследования ― выделение предикторов развития парапротезного гнойно-воспалительного процесса в послеоперационном периоде после эндопротезирования тазобедренного сустава и обоснование показаний к проведению у пациентов дифференцированной иммунотропной терапии. 

Материал и методы исследования

Под наблюдением находились 29 пациентов с парапротезной инфекцией после эндопротезирования тазобедренного сустава (возраст от 41 года до 84 лет; 18 мужчин, 11 женщин). Сопутствующие заболевания включали: сахарный диабет (8 человек), онкологические заболевания с лучевой и химиотерапией (5 человек), ревматоидный артрит (3 человека), очаги хронической инфекции ― хронический синусит, пиелонефрит, рецидивирующий фурункулез (13 человек, все старше 70 лет). Плановое оперативное вмешательство позволило провести иммунологическое исследование как до операции, так и на разных сроках в послеоперационном периоде. Группу сравнения составили 10 пациентов с первичным эндопротезированием тазобедренного сустава по поводу артрозов различной этиологии, не имевшие послеоперационных осложнений (возраст от 45 до 88 лет; 6 мужчин, 4 женщины). Сопутствующая патология включала: сахарный диабет (4 человека), онкологические заболевания (3 человека), ревматоидный артрит (1 человек), очаги хронической инфекции (8 человек).

Оценка иммунного статуса проводилась до операции, на 8-12 дней после операции, через 1 и 2 месяца после операции. Лабораторное иммунологическое исследование включало проточную лазерную цитометрию, иммуноферментный анализ, функциональные клеточные тесты (НСТ-тест, BURST-тест). Это позволило оценить абсолютное содержание нейтрофилов и лимфоцитов в 1 мкл периферической крови, количественный состав отдельных популяций и субпопуляций лимфоцитов, значение иммунорегуляторного индекса (ИРИ), наличие активированных фагоцитирующих клеток, профиль иммуноглобулинов сыворотки (IgM, IgG, IgA), уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), состояние системы комплемента по уровню С3, С4, СН50. Учитывалось также СОЭ и содержание С-реактивного белка в сыворотке [11, 12].

Лечение включало антибактериальную, противовоспалительную и инфузионную терапию. Применение иммунотропных средств носило сопутствующий характер. Иммуномодулирующая терапия, применяемая у пациентов основной группы наблюдения, включала следующие препараты:

― иммуноглобулины для внутривенного (ВВИГ) и внутримышечного введения, содержащие широкий спектр антител различной специфичности, в частности Пентаглобин, обогащенный IgM и IgA;

― азоксимера бромид, активирующий реакции врожденного иммунитета (нейтрофильный и макрофагальный фагоцитоз, цитоксичность натуральных киллеров), усиливающий продукцию цитокинов, стимулирующий синтез антител и оказывающий противовоспалительное действие;

― глюкозаминилмурамилдипептид (синтетический аналог пептидогликана бактериальных клеток), повышающий функциональный статус фагоцитов, усиливающий активность антигенпредставляющих клеток, влияющий на соотношение регуляторных лимфоцитов, усиливающий активацию макрофагов и продукцию цитокинов. 

Результаты исследования

Картина периферической крови всегда является отражением остро развивающихся патологических процессов, особенно воспалительного генеза. При анализе лейкоцитарной формулы до операции в основной группе наблюдали нейтрофильный сдвиг влево у 11 пациентов; нейтропения отмечалась у 15 человек; снижение уровня лимфоцитов было отмечено в 5 случаях; незначительный лейкоцитоз наблюдали у 3 больных. В группе сравнения нейтропения наблюдалась у 2 пациентов, лимфопения ― у 1.

При анализе структуры популяций и субпопуляций лимфоцитов показатели основных фенотипов были в рамках нормальных количественных значений, как в основной группе, так и в группе сравнения. Особенностью иммунограмм больных с парапротезными осложнениями был комплекс показателей, свидетельствующий о нарушениях противоинфекционной резистентности: сниженное содержание нейтрофилов в периферической крови, недостаточный ответ на активационные сигналы в НСТ- и BURST-тестах, пониженное абсолютное содержание Т-клеток, значительное снижение Т-хелперов, В-лимфоцитов и естественных киллеров; отмечалось повышенное содержание в сыворотке крови IgA и снижение IgM. Уровень IgG имел нормальное значение в обеих группах.

Развитие парапротезного гнойно-воспалительного процесса сопровождалось динамикой ряда показателей: дальнейшим снижением уровня IgM, повышением уровня циркулирующих иммунных комплексов и содержания СРБ в сыворотке крови. Также отмечалось падение фагоцитарной активности нейтрофилов, снижение эффективности «кислородного взрыва», низкое значение фагоцитарного числа. Наблюдалось смещение в структуре субпопуляций лимфоцитов со значительным уменьшением содержания в периферической крови Т-хелперов и В-клеток.

Полученные данные свидетельствуют о том, что обширная оперативная травма, наличие массивного инородного тела, длительная иммобилизация и многокомпонентная лекарственная терапия способны вызвать избыточное напряжение механизмов иммунного ответа, создавая условия для супрессии одних и активации других. Компенсаторные реакции в этот период реализуются еще не в полной мере, что приводит к развитию транзиторной иммунной недостаточности. Гнойно-воспалительный процесс в послеоперационном периоде формировался на фоне значительно выраженной недостаточности гуморального иммунитета, которая в последующем была оценена как транзиторная. В то же время, наиболее значимыми в патогенезе инфекционно-воспалительного осложнения были, несомненно, нарушения фагоцитоза.

Особенности преморбидного состояния пациентов позволили выделить 4 предполагаемых фактора иммуносупрессии и, соответственно, рассмотреть разные варианты возникновения транзиторного иммунодефицита, который по своему характеру был вторичным, индуцированным. Он инициировался определенными функциональными нарушениями в разных звеньях иммунного ответа, что повлияло на тяжесть течения воспалительного процесса. Оперативное вмешательство, стресс, кровопотеря, послеоперационная иммобилизация и лекарственная терапия являются важными факторами, усиливающими супрессию антибактериального иммунного ответа.

В группе пациентов с сахарным диабетом наблюдались изменения в структуре популяций лимфоцитов (снижение содержания В-клеток) и дисиммуноглобулинемия (снижение уровня IgG и повышение IgА). Особенно значительными были нарушения в системе фагоцитоза: уменьшение фагоцитарной активности, фагоцитарного числа, нарушение образования токсических кислородных радикалов и киллинга поглощенных патогенов. Следовательно, противостафилококковый иммунный ответ при сахарном диабете является неполноценным, длительно не завершается элиминацией микробов, что приводит к тяжелому и пролонгированному течению гнойно-воспалительного процесса.

Пациенты, получавшие курсы лучевой и химиотерапии по поводу онкологических заболеваний, имели признаки вторичной индуцированной иммунной недостаточности в предоперационном периоде, которые усилились в течение первой недели после эндопротезирования. Иммунограмма указывала на ведущие признаки дефицита: относительную лимфопению, снижение иммунорегуляторного индекса и уровня IgG. В послеоперационном периоде стабильно низкими остались показатели иммунограммы у пожилых пациентов, имеющих очаги хронической инфекции. В этой группе пациентов особенно обращают на себя внимание низкие значения уровня Ig M и IgG.

Таким образом, оперативное вмешательство по поводу эндопротезирования крупных суставов является сложным комплексом факторов, приводящих к серьезным нарушениям тканевого гомеостаза и изменениям в иммунной системе, создавая в ряде случаев условия для послеоперационных инфекционных осложнений. На основании клинического наблюдения и иммунологического исследования можно выделить следующие факторы развития парапротезных инфекционных осложнений:

1) коморбидность (сахарный диабет),

2) побочный эффект иммуносупрессивной терапии при ревматоидном артрите,

3) последствия лучевой и химиотерапии при онкологических заболеваниях,

4) возраст старше 60 лет с естественной депрессией иммунитета,

5) наличие очагов хронической инфекции (синуситы, пиодермии, фурункулез, одонтогенные инфекции).

Анализ полученных данных позволил сформулировать следующие варианты иммунокоррекции на разных этапах гнойно-воспалительных парапротезных процессов.

1. Сниженное содержание IgG в сыворотке крови в предоперационном периоде является показанием к проведению заместительной терапии ВВИГ, содержащим этот класс белков, в режиме насыщения. Низкий уровень IgM на любом этапе послеоперационного гнойно-воспалительного процесса требует введения Пентаглобина, обогащенного IgM и IgA.

2. Значительные нарушения фагоцитоза в сочетании с низким уровнем В-клеток и нейтропенией являются показанием к применению глюкозаминилмурамилдипептида, повышающего функциональную активность клеток.

3. Тенденция к восстановлению основных иммунологических параметров на любом этапе лечения может быть поддержана азоксимером бромида, поскольку диапазон его иммунотропного действия чрезвычайно широк: усиление фагоцитоза и активности естественных киллеров, активация В- и Т-клеток, стимуляция синтеза антител. 

Выводы

1. Отсутствие нарушений в иммунном статусе пациента в предоперационном периоде является в значительной мере предпосылкой адекватного развития иммунного ответа на бактериальную инфекцию.

2. Парапротезный гнойно-воспалительный процесс формируется на фоне транзиторной иммунной недостаточности вследствие нарушений в системе фагоцитоза и гуморального иммунного ответа.

3. Целенаправленная иммунокоррекция должна быть частью комплексного лечения послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений при эндопротезировании крупных суставов, наряду с противовоспалительной и антибактериальной терапией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ткаченко А.Н., Бахтин М.Ю., Жаровских О.С. и др. Возможности прогнозирования гнойных осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава у пациентов старших возрастных групп // Травматология и ортопедия России. ― 2012. ― 2. ― С. 48-53.
2. Железникова Г.Ф. Инфекция и иммунитет: стратегии обеих сторон // Медицинская иммунология. ― 2006. ― Т. 8, №5-6. ― С. 597-614.
3. Пальцев М.А., Черепахина Н.Е., Шонфельд Е. и др. Постинфекционный клинико-иммунологический синдром: основы этиопатогенеза и стратегия иммуногенодиагностики // Вестник Российской АМН. ― 2009. ― 10. ― С. 25-31.
4. Симонова А.В., Лебедева И.С. Инновационные методы диагностики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний // Лечащий врач. ― 2012. ― 4. ― С. 16-19.
5. Божкова С.А., Тихилов Р.М., Краснова М.В., Рукина А.Н. Ортопедическая имплантат-ассоциированная инфекция: ведущие возбудители, локальная резистентность и рекомендации по антибактериальной терапии // Травматология и ортопедия России. ― 2013. ― 4. ― С. 5-14.
6. Бехало В.А., Сысолятина Е.В., Нагурская Е.В. Регуляция врожденного иммунного ответа в очаге хронического воспаления // Иммунология. ― 2009. ― 3. ― С. 184-187.
7. Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами // Иммунология. ― 2000. ― 5. ― С. 11-16.
8. Добротина Н.А., Прохорова М.В., Казацкая Ж.А. Влияние полиоксидония и нативных иммуномодуляторов на иммунологические реакции in vitro // Иммунология. ― 2005. ― 3. ― С. 152-155.
9. Иммунотерапия: руководство / Под ред. Р.М. Хаитова, Р.И. Атауллаханова. ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. ― 672 с.
10. Побел А.Н., Кляцкий Ю.П., Пелещук И.Л. и др. Лечение гнойно-воспалительных осложнений эндопротезирования тазободренного сустава // Сучанi медичнi технологii. ― 2011. ― 2. ― С. 55-58.
11. Павлов В.В., Садовой М.А., Прохоренко В.М. Современные аспекты диагностики и хирургического лечения пациентов с перипротезной инфекцией тазобедренного сустава // Травматология и ортопедия России. ― 2015. ― 1. ― С. 116-123.
12. Середа А.П., Кавалерский Г.М., Мурылев В.Ю. Рукин Я.А. Диагностика перипротезной инфекции // Травматология и ортопедия России. ― 2014. ― 4. ― С. 115-121.

REFERENCES

1. Tkachenko A.N., Bakhtin M.Yu., Zharovskikh O.S. et al. Features of forecasting of purulent complications of hip replacement in patients of older age groups. Travmatologiya i ortopediya Rossii, 2012, 2, pp. 48-53 (in Russ.).
2. Zheleznikova G.F. Infection and immunity: the strategy on both sides. Meditsinskaya immunologiya, 2006, vol. 8, no. 5-6, pp. 597-614 (in Russ.).
3. Pal’tsev M.A., Cherepakhina N.E., Shonfel’d E. et al. Postinfectious clinical and immunological syndrome: Etiopathogenesis basics and strategy immunogenodiagnostiki. Vestnik Rossiyskoy AMN, 2009, 10, pp. 25-31 (in Russ.).
4. Simonova A.V., Lebedeva I.S. Innovative methods of diagnosis and treatment of secondary immunodeficiencies. Lechashchiy vrach, 2012, 4, pp. 16-19 (in Russ.).
5. Bozhkova S.A., Tikhilov R.M., Krasnova M.V., Rukina A.N. Orthopedic implant-associated infection: the leading pathogens, local resistance and recommendations on antibiotic therapy. Travmatologiya i ortopediya Rossii, 2013, 4, pp. 5-14 (in Russ.).
6. Bekhalo V.A., Sysolyatina E.V., Nagurskaya E.V. Regulation of the innate immune response in the focus of chronic inflammation. Immunologiya, 2009, 3, pp. 184-187 (in Russ.).
7. Vasil’eva G.I., Ivanova I.A., Tyukavkina S.Yu. Cooperative interaction of mono- and polynuclear phagocytes mediated mono- and neutrophilokine. Immunologiya, 2000, 5, pp. 11-16 (in Russ.).
8. Dobrotina N.A., Prokhorova M.V., Kazatskaya Zh.A. Influence polyoxidonium native and immunomodulators on immunological reactions in vitro. Immunologiya, 2005, 3, pp. 152-155 (in Russ.).
9. Immunoterapiya: rukovodstv, pod red. R.M. Khaitova, R.I. Ataullakhanova [Immunotherapy: manual. Ed. by R.M. Haitov, R.I. Ataullahanov]. Moscow: GEOTAR-Media, 2011. 672 p.
10. Pobel A.N., Klyatskiy Yu.P., Peleshchuk I.L. et al. Treatment of inflammatory complications of joint replacement tazobodrennogo joint. Suchani medichni tekhnologii, 2011, 2, pp. 55-58 (in Russ.).
11. Pavlov V.V., Sadovoy M.A., Prokhorenko V.M. Modern aspects of diagnosis and surgical treatment of patients with periprosthetic infection of the hip joint. Travmatologiya i ortopediya Rossii, 2015, 1, pp. 116-123 (in Russ.).
12. Sereda A.P., Kavalerskiy G.M., Murylev V.Yu. Rukin Ya.A. Diagnosis of periprosthetic infection. Travmatologiya i ortopediya Rossii, 2014, 4, pp. 115-121 (in Russ.).