УДК 616.411-006.32

 Г.П. СМИРНОВА^1, 2, С.Н. ДУРЯГИНА², Ю.В. СМОРОДИНА², И.А. КАРАТАЕВА², Д.С. ИВАНОВА¹, Ю.С. СЕКАРЕВА¹

¹Северный государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Архангельск

²Архангельская областная детская клиническая больница им. П.Г. Выжлецова, г. Архангельск

Контактная информация:

Смирнова Галина Павловна — к.м.н., доцент кафедры педиатрии

Адрес: 163069, г. Архангельск, Троицкий пр-т, 51, тел.: +7-902-194-87-39, e—mail: sovas1962@gmail.com

Болезнь Гоше (БГ) — это орфанное аутосомно-рецессивное заболевание. Представлены 3 клинических случая болезни Гоше I типа, которая может себя проявлять такими симптомами, как спленомегалия, гепатомегалия, тромбоцитопения, анемия и поражение костей, что требует проведения дифференциального диагноза с гемобластозами, заболеваниями печени и костно-суставной системы. Изложены современные данные по эпидемиологии, патогенезу, современной классификации и диагностике БГ. Своевременная диагностика и лечение болезни могут улучшить прогноз и качество жизни пациентов.

Ключевые слова: дети, болезнь Гоше, ненейронопатический тип, гепатоспленомегалия, цитопения, недостаточность глюкоцереброзидазы, ферментная заместительная терапия.

 

G.P. SMIRNOVA^{1, 2}, S.N. DURYAGINA², YU.V. SMORODINA², I.A. KARATAEVA², D.S. IVANOVA¹, YU.S. SEKAREVA¹

 ¹Northern State Medical University, Arkhangelsk

²Arkhangelsk Children’s Clinical Hospital named after P.G. Vyzhletsov, Arkhangelsk

 Gaucher type 1 in pediatric practice: clinical observations

Contact details:

Smirnova G.P. — PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Pediatrics

Address: 51 Troitsky prospekt, 163069 Arkhangelsk, Russian Federation, tel.: +7-902-194-87-39, e-mail: sovas1962@gmail.com

Gaucher disease is an orphan autosomal recessive disorder. The article presents three clinical cases of Gaucher type 1 which can manifest itself with symptoms such as splenomegaly, hepatomegaly, thrombocytopenia, anemia and bone damage, requiring differential diagnosis with hemoblastoses, liver diseases and diseases of the musculoskeletal system. The authors present modern data on the epidemiology, pathogenesis, up-to-date classification and diagnostics of GD. Timely diagnosis and treatment of the disease can improve the prognosis and quality of life of patients.

Key words: children, Gaucher disease, non-neuronopathic type, hepatosplenomegaly, cytopenia, glucocerebrosidase deficiency, enzyme replacement therapy.

 

 Болезнь Гоше (БГ), МКБ-10: E75.2 — редкое генетическое заболевание из группы лизосомных болезней накопления, связанное с нарушением обмена гликосфинголипида глюкоцереброзида; относится к сфинголипидозам. В основе болезни лежит дефицит лизосомального фермента β-D-глюкозидазы (глюкоцереброзидазы), обусловленный мутациями в гене GBA. В отсутствии фермента в клетках накапливается нерасщепленный глюкоцереброзид, что приводит к нарушению их функционирования [1–3].

На сегодняшний день БГ относится к редким орфанным заболеваниям с распространенностью 1:40 000–1:70 000 живых новорожденных [3]. В Архангельской области наблюдаются три пациента с болезнью Гоше мужского пола. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген β-глюкоцереброзидазы картирован на хромосоме 1q21. Описано около 600 различных мутаций, приводящих к дефекту фермента, из которых 4 (N370S, L444P, 1448C, 1226G) являются наиболее частыми и составляют около 90% всех мутаций в популяции пациентов с БГ [3, 4]. Присутствие двух мутантных аллелей гена сопровождается снижением (<30%) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) с последующей спленомегалией, гепатомегалией и инфильтрацией костного мозга, проявляющейся цитопеническим синдромом и поражением костно-суставной системы [3–5].

В зависимости от скорости прогрессирования поражения органов-мишеней и наличия поражения центральной нервной системы выделяют 3 фенотипа болезни Гоше [4, 5].

I тип — ненейронопатический — самый распространенный (90% случаев). Встречается во всех возрастных группах. Неврологическая симптоматика не характерна. Основные клинические проявления: гепатомегалия (увеличение в 2–4 раза), спленомегалия (может варьировать от 5 до 80 кратного увеличения), тромбоцитопения и/или анемия, оссалгии. Спленомегалия — самый ранний признак, проявляющийся тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом. Гепатомегалия развивается у 90% больных, но значительно позже спленомегалии. Поражение костей варьирует от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера) до патологических переломов и рецидивирующих «костных кризов», которые характеризуются эпизодами сильнейших оссалгий, локальной припухлостью, лихорадкой, что приводит к постановке ложного диагноза остеомиелита.

II тип — инфантильный, или острый нейронопатический, — наиболее редкий тип. Симптомы заболевания проявляются в первые 6 месяцев жизни ребенка. Характерна выраженная неврологическая симптоматика: глазодвигательные нарушения, ЗПМР, дисфагия, тонико-клонические судороги, устойчивые к противосудорожной терапии. Заболевание быстро прогрессирует, с летальным исходом в первые 2 года жизни.

III тип — ювенильный, или подострый / хронический нейронопатический. Первые симптомы заболевания проявляются от 6 до 14 лет. Характерна неврологическая симптоматика, но менее выраженная, чем при II типе. Неврологические проявления: судороги, спастические параличи, косоглазие, нарушение координации, ЗПМР, отставание в половом развитии. Продолжительность жизни при данном типом заболевания составляет до 17 лет, но также известны случаи, когда срок жизни увеличивался до 30–40 лет [5, 6].

В современной медицине присутствуют определенные трудности в диагностике БГ. Учитывая выраженную фенотипическую гетерогенность, широкую вариабельность возраста дебюта и неспецифичность ранних клинических проявлений, необходимо проводить дифференциальную диагностику с большим количеством гематологических, печеночных, костных, неврологических заболеваний, а также наследственными метаболическими болезнями, такими как болезнь Ниманна — Пика. Тщательный сбор семейного анамнеза (наличие спленэктомии или перечисленных выше симптомов у сиблингов, подтвержденный диагноз у родственников), задержка физического и полового развития, увеличение живота в размерах у пациентов при осмотре — все перечисленное является поводом для обследования. В связи с тем, что общие анализы неспецифичны, были разработаны международные критерии диагностики БГ, состоящие из трех этапов:

1. Обнаружение характерных клинических признаков заболевания. В этом могут помочь локальные наработки, как, например, «Шкала болезни Гоше I типа» (табл. 1).

Таблица 1. Шкала болезни Гоше I типа

Table 1. Gaucher disease type I scale

Если набирается 3 и менее балла, то риск заболевания низкий; 4–9 — риск высокий; 10 баллов и выше — риск заболевания очень высокий.

2. Определение активности β-D-глюкозидазы в лейкоцитах и сывороточной хитотриозидазы. В настоящее время определение активности ферментов проводится по пятнам сухой крови с использованием методов тандемной масс-спектрометрии. Диагноз подтверждается при снижении активности β-D-глюкозидазы до уровня ниже 30% от нормы (1,5–2,5 мкМ/час/мг) и повышении хитотриозидазы в 6–10 раз (2.5–100 нМоль/час/мл). Степень снижения активности глюкоцереброзидазы не коррелирует с тяжестью клинических проявлений и течением заболевания, а активность хитотриозидазы — да [3, 6].
3. Молекулярно-генетический анализ позволяет обнаружить мутантные аллели гена GBA и состоит из двух этапов: на первом — поиск наиболее распространенных мутаций с помощью скрининговых панелей, на втором — поиск редких и новых мутаций [7, 8].

Лечение назначается в зависимости от типа. Основой терапии является пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) пациентам с подтвержденным диагнозом БГ I и БГ III. Для ФЗТ применяются такие препараты, как имиглюцераза, α-велаглюцераза, α-талиглюцераза [3]. Данные генно-инженерной биологической терапии (ГИБП) компенсирует функциональную недостаточность ферментативной активности β-глюкоцереброидазы, тем самым способствуя достаточному гидролизу гликолипида глюкоцереброзида до глюкозы и церамида, препятствуя накоплению продуктов реакции в макрофагах. ФЗТ назначается пожизненно, в виде внутривенных инфузий 1 раз 2 недели. В связи с гетерогенностью заболевания доза препарата должна подбираться индивидуально. Для этого используется шкала оценки тяжести пациента с БГ PGS3, представленная в клинических рекомендациях. В последующем, при получении эффекта от лечения, доза фермента снижается до поддерживающей. Пациенты, получающие ФЗТ, требуют регулярного мониторинга уровня гемоглобина и тромбоцитов, оценки целостности структур и размеров селезенки и печени посредством КТ или МРТ. Альтернативный вариант лечения — фермент миглустат, пероральный ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, снижающий концентрацию глюкоцереброзида и тем самым блокирующий дальнейший путь превращения. Проведение спленэктомии не рекомендуется — после удаления селезенки клетки Гоше накапливаются в органах-мишенях, ухудшая их морфофункциональное состояние [3, 5, 7].

Клинический пример 1. Мальчик, 10 лет 6 месяцев. Анамнез жизни без особенностей. Наследственность: родители, братья 12 и 5 лет — здоровы. В возрасте 9 лет впервые в общем анализе крови дважды выявлена цитопения: тромбоциты 88–72 × 10⁹/л, лейкоциты 3,4–3,8 × 10⁹/л. Планово осмотрен гематологом, выявлена спленомегалия (+3 см ниже края реберной дуги, по УЗИ — селезенка увеличена до 156 × 60 мм). При явке через 3 месяца у мальчика с единичными экхимозами, тромбоцитопенией и спленомегалией заподозрена БГ.

В МГНЦ им. акад. Н.П. Бочкова была проведена энзимодиагностика на лизосомные болезни никопления (ЛБН) — (сухие пятна крови): снижение β-глюкоцереброзидазы — 0,01 мкМ/л/ч (1,5–2,5), повышение хитотриозидазы — 3451 нМ/мл/ч (2,5–100). Выполнен анализ гена GBA — две мутации в гетерозиготном состоянии: с1226А>С и с1505С>А. Госпитализирован в НМИЦ здоровья детей МЗ России для обследования и назначения терапии. При осмотре живот несколько увеличен в размерах, мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень не увеличена. Селезенка: +6 см от края левой реберной дуги. Нервная система: без изменений. При ультразвуковом исследовании выявлено умеренное увеличение и диффузные изменения паренхимы печени; селезенка значительно увеличена — 167 × 72 мм (при норме 80 × 36 мм в соответствии с ростом), паренхима не изменена. При фиброэластографии печени и селезенки эластичность в пределах нормы. При МРТ — гепатомегалия, вертикальный размер правой доли до 156 мм, объем 1150 см³ (среднее значение для данного возраста — 650 см³). Контуры ровные, четкие, паренхима без очаговых / объемных изменений. Селезенка увеличена косовертикальным размером 176 мм, объем — 687 см³ (референс 110–340 см³), контуры четкие, ровные, паренхима однородная. Рентгенологическая картина — умеренная колбовидная деформация дистальных метадиафизов бедренных костей, что характерно для болезни Гоше.

Пациенту с клиническим диагнозом «Болезнь Гоше, I тип» назначена ФЗТ имиглюцеразой постоянно внутривенно в дозе 46 ЕД/кг 2 раза в месяц. На фоне лечения в течение 9 месяцев самочувствие ребенка удовлетворительное, купирована тромбоцитопения, гепатоспленомегалия с уменьшением размеров по данным УЗИ и МРТ ОБП.

Клинический пример 2. Мальчик, 2 года 5 месяцев. Ранний анамнез без особенностей. При плановом УЗИ в 6-месячном возрасте обнаружена гепатоспленомегалия. В возрасте 1,5 лет выявлена анемия — Hb 105 г/л, эр. 4,75 × 10¹²/л эр, гипохромия, микроцитоз, по поводу чего проведен курс лечения препаратами железа. Уровень тромбоцитов в ОАК в пределах — 145–161 × 10⁹/л. Впервые был направлен на консультацию к гематологу в возрасте 1 года 8 месяцев после того, как у старшего брата заподозрили болезнь Гоше (пример № 1).

В МГНЦ им. акад. Н.П. Бочкова была проведена энзимодиагностика на ЛБН: снижение β-глюкоцереброзидазы — 0,01 мкМ/л/ч (1,5–2,5), снижение хитотриозидазы 0,01 мкМ/мл/ч (2,5–100). Анализ гена GBA — две мутации в гетерозиготном состоянии: с1226А>С и с1505С>А. Обследован в НМИЦ здоровья детей МЗ России: живот несколько увеличен в размерах, мягкий, безболезненный при пальпации. Печень не увеличена. Селезкнка: +4 см от края левой реберной дуги. Нервная система: без изменений. При ультразвуковом исследовании выявлено умеренное увеличение и диффузные изменения паренхимы печени; селезенка увеличена — 95 × 49 мм (при норме 72 × 34 мм в соответствии с ростом), паренхима не изменена. Рентгенологическая картина рахитоподобных изменений 2 степени тяжести, без костно-деструктивных изменений.

Пациенту с клиническим диагнозом «Болезнь Гоше, I тип» назначена ферментная заместительная терапия имиглюцеразой постоянно внутривенно в дозе 44 Ед/кг 2 раза в месяц. На фоне лечения в течение 9 месяцев самочувствие ребенка удовлетворительное, спленомегалия с незначительным уменьшением размеров по данным УЗИ ОБП. В настоящее время доза препарата снижена до 40 ЕД/кг на введение.

Клинический пример 3. Мальчик, 14 лет. В раннем возрасте наблюдался с перинатальным повреждением ЦНС. При осмотре педиатром в 2,5 года выявлены экхимозы, частые носовые кровотечения, увеличение живота в объеме, отставание в нервно-психическом развитии. Ребенок направлен на консультацию к неврологу и гематологу. На основании гематологических изменений (тромбоцитопения, анемия) и гепатоспленомегалии заподозрено заболевание крови. Проведено исследование костного мозга: данных о заболевании крови нет, обнаружены клетки Гоше. Для верификации диагноза был направлен в НМИЦ здоровья детей МЗ России. При биохимическом исследовании активность β-глюкоцереброидазы снижена до 0,83 мкМоль/л/час (1,5–2,5), хитотриозидаза значительно повышена — 3145 (2,5–100 нмоль/ч/мл). В молекулярно-генетическом анализе определено две мутации в гетерозиготном состоянии: N370S и новая мутация. При обследовании пациента, помимо гепатоспленомегалии с мелкоочаговой неоднородностью паренхимы органов (размер селезенки резко увеличен до 147 × 59 мм) и цитопении, рентгенологически выявлена колбовидная деформация дистальных метафизов бедренных костей. Установлен диагноз «Болезнь Гоше, 1-го типа». Начата ФЗТ имиглюцеразой внутривенно постоянно в дозе 60 ЕД/кг по схеме 1 раз в 2 недели. На фоне проводимой терапии получена положительная динамика: снижение размеров печени и селезенки (размер последней 96 × 46 мм), улучшение гематологических параметров. Пациент получает терапию в течение десяти лет, переносит хорошо. В настоящее время состояние удовлетворительное, геморрагии и петехии отсутствуют, живот не увеличен, безболезненный, гепатоспленомегалии нет.

Выводы

Разбор клинических случаев пациентов с БГ представляет интерес для практикующих врачей с целью актуализации знаний по данной проблеме, помощи в диагностике орфанного заболевания и своевременной терапии. Практикующим врачам необходимо помнить особенности манифестации, течения заболевания, и учитывать, что задержка психомоторного развития (как в клин. примере № 3) может быть не связана с БГ.

Литература:

1. Revel-Vilk S., Shalev V., Gill A. et al. Assessing the diagnostic utility of the Gaucher Earlier Diagnosis Consensus (GED-C) scoring system using real-world data // Orphanet J. Rare Dis. — 2024. — V. 19. — P. 71. DOI:10.1186/s13023-024-03042-y
2. Пономарев Р.В., Лукина Е.А. Болезнь Гоше: достижения и перспективы // Терапевтический архив. — 2021. — Т. 93, № 7. — С. 830–836. DOI: 10.26442/00403660.2021.07.200912
3. Клинические рекомендации [Другие сфинголипидозы (болезнь Гоше) у детей]: стандарты ведения больных для врачей (фельдшеров) / ред. совет: Союз педиатров России, ассоциация медицинских генетиков, национальное общество детских гематологов и онкологов. — М., 2024.
4. Стругов В.В. Болезнь Гоше: [Электронный ресурс] // Генокарта Генетическая энциклопедия. — 2020. — URL: https://www.genokarta.ru/disease/Bolezn_Goshe
5. Садовникова И.В., Постникова А.Д., Голичникова А.А. Особенности диагностики болезни Гоше // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2022. — Т. 202, № 6. — С. 165–170.
6. Рассохина Е.А., Сидакова Л.А., Кизатова С.Т. Болезнь Гоше: современные аспекты диагностики и лечения // Научное обозрение. Педагогические науки. — 2019. — № 5. — С. 102–105.
7. Сайфутдинов Р.Г., Ахунова Р.Р., Куршаков А.А., Митушева Э.И., Сайфутдинов Р.Р., Волгина С.Я. Болезнь Гоше // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2021. — Т. 194, № 10. — С. 147–154. DOI: 10.31146/1682-8658-есд-194-10-147-154
8. Бакулин И.Г., Журавлева М.С., Лукина Е.А., Пономарев Р.В. Болезнь Гоше и цирроз печени — синдромосходные заболевания: позиция гастроэнтеролога и гематолога // Доказательная гастроэнтерология. — 2021. — Т. 10, № 3. — С. 63–68.

REFERENCES

1. Revel-Vilk S., Shalev V., Gill A. et al. Assessing the diagnostic utility of the Gaucher Earlier Diagnosis Consensus (GED-C) scoring system using real-world data. Orphanet J. Rare Dis., 2024, vol. 19, p. 71. DOI:
2. Ponomarev R.V., Lukina E.A. Gaucher disease: achievements and prospects. Terapevticheskiy arkhiv, 2021, vol. 93, no. 7, pp. 830–836 (in Russ.). DOI: 10.26442/00403660.2021.07.200912
3. Klinicheskie rekomendatsii [Drugie sfingolipidozy (bolezn’ Goshe) u detey]: standarty vedeniya bol’nykh dlya vrachey (fel’dsherov), red. sovet: Soyuz pediatrov Rossii, assotsiatsiya meditsinskikh genetikov, natsional’noe obshchestvo detskikh gematologov i onkologov [Clinical guidelines [Other sphingolipidoses (Gaucher disease) in children]: standards of patient care for physicians (paramedics) / ed. Council: Union of Pediatricians of Russia, Association of Medical Geneticists, National Society of Pediatric Hematologists and Oncologists]. Moscow, 2024.
4. Strugov V.V. Bolezn’ Goshe [Gaucher Disease]. Genokarta Geneticheskaya entsiklopediya, 2020, available at: https://www.genokarta.ru/disease/Bolezn_Goshe
5. Sadovnikova I.V., Postnikova A.D., Golichnikova A.A. Features of Gaucher Disease Diagnostics. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2022, vol. 202, no. 6, pp. 165–170 (in Russ.).
6. Rassokhina E.A., Sidakova L.A., Kizatova S.T. Gaucher Disease: Modern Aspects of Diagnostics and Treatment. Nauchnoe obozrenie. Pedagogicheskie nauki, 2019, no. 5, pp. 102–105 (in Russ.).
7. Sayfutdinov R.G., Akhunova R.R., Kurshakov A.A., Mitusheva E.I., Sayfutdinov R.R., Volgina S.Ya. Gaucher disease. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2021, vol. 194, no. 10, pp. 147–154 (in Russ.). DOI: 10.31146/1682-8658-esd-194-10-147-154
8. Bakulin I.G., Zhuravleva M.S., Lukina E.A., Ponomarev R.V. Gaucher disease and liver cirrhosis are syndrome-similar diseases: the position of a gastroenterologist and hematologist. Dokazatel’naya gastroenterologiya, 2021, vol. 10, no. 3, pp. 63–68 (in Russ.).