УДК 616.71-007.151

С.В. МАЛЬЦЕВ¹, А.И. САФИНА², Т.В. МИХАЙЛОВА²

 ¹Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования МЗ РФ, г. Москва

²Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

Контактная информация:

Михайлова Татьяна Владимировна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии и неонатологии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36, тел.: +7-917-860-04-47, e-mail: tatiana.mih@mail.ru

 Гипофосфатемический рахит — группа заболеваний, связанных с дефектом реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах, проявляющихся фосфатурией, гипофосфатемией и рахитическими деформациями костей скелета. Фосфат-диабет имеет различные генетические варианты, определяющие характер и тяжесть клинических проявлений. Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит встречается наиболее часто (в 50–90% случаев). Для постановки диагноза, наряду с клиническими характеристиками, важная роль отводится исследованию парциальных функций почек с определением клиренса, экскретируемой фракции кальция и фосфатов, а также других показателей кальций-фосфорного обмена. Для определения формы заболевания помогает проведение молекулярно-генетического исследования. Терапия гипофосфатемического рахита должна быть дифференцированной в зависимости от варианта заболевания. Своевременное назначение адекватной патогенетической терапии способствует замедлению формирования рахитических деформаций скелета, положительной динамике роста, увеличению физической активности.

Ключевые слова: гипофосфатемический рахит, дети, тубулопатии.

 S.V. MALTSEV¹, A.I. SAFINA², T.V. MIHAJLOVA²

 ¹Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education «Russian Medical Academy of Continuous Professional Education» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

²Kazan State Medical Academy — branch of FSBEI FPE RMACPE MON Russia

 Hypophosphatemic rickets in children, clinical and genetic aspects, approaches to therapy

 Contact details:

Mihajlova T.V. — PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Pediatrics and Neonatology

Address: 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-917-860-04-47, e-mail: tatiana.mih@mail.ru

Hypophosphatemic rickets (phosphate-diabetes) is a group of diseases associated with a defect in the reabsorption of phosphates in the proximal tubules, manifested by phosphaturia, hypophosphatemia and rickets deformities of the skeleton bones. Phosphate-diabetes has different genetic variants that determine the nature and severity of clinical manifestations. X-linked dominant hypophosphatemic rickets occurs most often (in 50–90% of cases). For the diagnosis, along with clinical characteristics, an important role is assigned to the study of partial renal functions, with the determination of clearance, excreted fraction of calcium and phosphates, as well as other indicators of calcium-phosphorus metabolism. Molecular genetic research helps to determine the form of the disease. Therapy for hypophosphatemic rickets should be differentiated depending on the type of disease. The timely appointment of an adequate pathogenetic therapy helps to slow down the formation of rickety deformities of the skeleton, positive growth dynamics, and an increase in physical activity.

Key words: hypophosphatemic rickets, children, tubulopathy.

 Гипофосфатемический рахит — группа заболеваний, связанных с дефектом реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах, проявляющихся фосфатурией, гипофосфатемией и рахитическими деформациями костей скелета. Данная патология относится к редко встречаемым генетически детерминированным тубулопатиям. Гипофосфатемический рахит представляет актуальную медико-социальную проблему, так как несвоевременность диагностики и отсутствие адекватной терапии приводят к прогрессированию заболевания с развитием выраженных костных деформаций и высоким риском тяжелых инвалидизирующих осложнений, что существенно снижает качество жизни пациентов на протяжении всей жизни. Для лечения больных фосфат-диабетом требуется многопрофильная помощь с привлечением таких специалистов, как нефролог, педиатр, эндокринолог, генетик, ортопед, стоматолог, физиотерапевт и др. В течение последних десятилетий сделан ряд открытий в области изучения молекулярно-генетической природы и этиопатогенетических механизмов развития гипофосфатемического рахита, что повысило возможность ранней диагностики и назначения эффективного лечения [1, 2].

Основными факторами, поддерживающими определенный уровень фосфатов в сыворотке крови, являются 1,25(OH)2D, паратгормон и фактор роста фибробластов-23. 1,25(OH)2D повышает всасывание фосфата из кишечника, подавляет биосинтез и секрецию паратгормона. Паратгормон и фактор роста фибробластов-23 (FGF23), воздействуя через соответствующие рецепторы PTH1R и FGFR1, FGFR2, FGFR3,FGFR4, снижают реабсорбцию фосфатов через люминальную мембрану проксимальных канальцев и обладают фосфатурическим эффектом за счет снижения экспрессии генов натрий-фосфатных котранспортеров NaPi-2a (SLC34A1) и NaPi-2c (SLC34A3). Фактор роста фибробластов-23 продуцируется остеоцитами и остеобластами, помимо того, что является важным фосфатурическим агентом, он ингибирует 25-ОН витамин D1-альфа-гидроксилазу и активирует 25-OH витамин D24-гидроксилазу, что приводит к снижению 1,25(OH)2D и повышению уровня 24,25(OH)2D в крови, таким образом снижает всасывание фосфатов в кишечнике [3, 4]. Экспрессия FGF23 подавляется фосфат-регулирующей гомологичной эндопептидазой, которая синтезируется в зрелых остеобластах и ​​одонтобластах, PHEX-мутации при Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите приводят к повышению уровня FGF23 в сыворотке крови с развитием тяжелых системных проявлений рахита. Существуют и другие молекулярные механизмы, подавляющие экспрессию FGF23, к ним относятся белок FAM20C, эктонуклеотидпирофосфатаза / фосфодиэстераза (ENPP1), белок матрикса дентина 1 (DMP1). В то же время установлен ряд факторов, активирующих экспрессию FGF23, такие как повышение уровня фосфатов, кальция крови, кальцитриол, дефицит ко-рецептора Клото, активация ренин ангиотензиновой системы, дефицит железа, фактор NFkB и воспаление (рис. 1). Опухолево-индуцированная остеомаляция является примером опосредованной FGF23 гипофосфатемии, поскольку это приобретенное заболевание вызывается FGF23-секретирующими опухолями, полная резекция которых помогает устранить гипофосфатемию и остемаляцию [5].

Рисунок 1. Регуляция экспрессии и секреции FGF23. Стрелка указывает на усиление регуляции, а полукруг — на подавление [модификация рисунка из статьи 5]

Figure 1. Regulation of FGF23 expression and secretion. The arrow shows the increase of regulation, the semicircle – indicates its suppression [modification of the Figure in article 5]

Основными клиническими признаками гипофосфатемического рахита являются задержка роста, рахитические деформации грудной клетки, черепа на первом году жизни, прогрессирующая деформация нижних конечностей с момента начала ходьбы (чаще варусная), «переваливающаяся» походка, диспропорциональное телосложение за счет укорочения нижнего сегмента, мышечная слабость, боли в костях, позднее прорезывание зубов, дефекты эмали, множественный кариес. Во взрослом возрасте заболевание может проявиться в виде остеопороза, выраженного болевого синдрома в области тазобедренных, коленных и голеностопных суставов и их тугоподвижности, с возможными переломами костей, кальцификацией связок. При некоторых формах гипофосфатемического рахита описаны нефрокальциноз, нейросенсорная тугоухость. Рентгенологическая картина гипофосфатемического рахита включает признаки диффузного остеопороза, разряжение структуры метафизов трубчатых костей, бокаловидные вдавления зон метафизов, расширение метоэпифизарных зон, выраженные искривления костей, переломы [6, 7].

В настоящее время патогенез развития гипофосфатемического рахита достаточно хорошо изучен. Установлено, что дефект реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах может быть обусловлен повышением уровня фактора роста фибробластов-23, в результате мутации ряда генов PHEX, FGF23 и DMP1, ENPP1, ответственных за метаболизм FGF23. В этом случае речь идет о так называемых FGF23-зависимых вариантах гипофосфатемического рахита. Характерными лабораторными симптомами FGF23-зависимых вариантов гипофосфатемического рахита являются гипофосфатемия, фосфатурия, увеличение фракционной экcкреции фосфатов с мочой, повышение активности щелочной фосфатазы, снижение 1,25(ОН)2D3 в крови, нормальный или незначительно повышенный уровень паратгормона, нормальное содержание кальция в крови и моче. Уровень интактного FGF23 в плазме крови повышен [8, 9].

Второй вариант патогенеза гипофосфатемического рахита обусловлен нарушением реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах в результате мутации генов натрий-фосфатных контраспортеров 2А и 2С типов или других транспортных систем с нарушением их структуры или функциональной активности, так называемые FGF23-независимые варианты гипофосфатемического рахита. Потеря фосфатов с мочой является основным механизмом, который влияет на гиперэкспрессию почечной 1α-гидроксилазы с последующим увеличением в крови 1,25(OH)2D3. Следствием повышения концентрации кальцитриола является усиление всасывания кальция в кишечнике с развитием гиперкальциемии и гиперкальциурии. Отличительной особенностью данного варианта гипофосфатемического рахита является наличие гиперкальциурии и повышенное содержание 1,25(ОН)2D в крови при низком уровне паратгормона [10].

В настоящее время описано множество форм гипофосфатемичкого рахита, особенности клинической картины в каждом случае обусловлены генетической и молекулярной основой заболевания (прил. 1).

Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит встречается с частотой 3,9:100 000 новорожденных. Заболевание обусловлено возникновением мутации в гене PHEX локусе Хр22.1, кодирущем фосфат-регулирующую гомологичную мембранную эндопептидазу, нарушением вторичной структуры белка или его функциональной активности, что приводит к повышению уровня FGF23 в сыворотке крови. Избыток FGF23 обуславливает снижение реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах почек, что проявляется фосфатурией, гипофосфатемией, на фоне сниженного или нормального уровня 1,25(OH)2D3. По данным литературы, у пациентов с гипофосфатемическим рахитом мутации в гене PHEX определяются в 50–90% случаев. По последним данным, в мире описано более 423 различных дефектов гена PHEX [11, 12].

Клиническая картина наследственного Х-сцепленного гипофосфатемического рахита включает развитие тяжелого рахита в возрасте от 6 до 18 месяцев с признаками остеомаляции и остеоидной гиперплазии (долихоцефалический череп с лобными и теменными буграми), брахицефалия, расширение нижней апертуры грудной клетки с выраженной «гаррисоновой бороздой», утолщение реберно-хрящевых соединений («четки»). Возможно развитие краниосиностоза из-за аномального сращения сагиттального шва черепа с риском развития внутричерепной гипертензии. Деформации нижних конечностей формируются за счет как бедренных костей, так и костей голеней — варусные или вальгусные. По мере прогрессирования заболевания усиливается отставание в росте (чаще после 5–6 месяцев) с превышением массы относительно роста. При рентгенологическом исследовании выявляются расширенные и размытые метафизарные зоны в костях верхних и нижних конечностей с чашеобразной деформацией, остеопороз, поднадкостничные переломы в местах наибольших искривлений костей нижних конечностей (зоны Лоозера), утолщение кортикального слоя по медиальному краю костей. Позже развиваются боли в костях за счет артрозов и переваливающаяся походка из-за формирующихся деформаций костей таза. Характерно поражение зубов: деминерализация эмали, дефекты дентина, зубные абсцессы.

Взрослые пациенты с гипофосфатемическим рахитом подвержены риску таких осложнений, как ранний остеоартроз, энтезопатии, стеноз позвоночного канала, псевдопереломы и потеря слуха, что обусловлено остеосклерозом и сужением внутреннего слухового прохода [6, 13–15].

Причиной аутосомно-доминантного гипофосфатемического рахита является непосредственное возникновение мутаций в гене FGF23 на хромосоме 12p13.3, приводящих к устойчивости фактора, нарушению деградации белка и увеличению концентрации активного FGF23 в крови. В отличие от Х-связанного доминантного гипофосфатемического рахита для данного варианта характерна неполная пенетрантность и экспрессивность, различный возраст начала заболевания от раннего возраста до взрослого после периода полового созревания и возможное разрешение дефекта.

В клинической картине заболевания можно отметить дефекты минерализации костей, приводящие к рахиту и остеомаляции, боли в костях, деформации нижних конечностей, мышечную слабость. Однако клиника зависит от возраста начала заболевания. При манифестации во взрослом возрасте (от 14 до 45 лет) отмечаются боли, слабость, утомляемость, остеопороз, псевдопереломы либо спонтанные переломы, но деформации нижних конечностей отсутствуют. В ряде случаев заболевание проявляется после беременности. При начале в детском возрасте (в 1-3 года, чаще на втором году жизни) проявления фенотипически сходны с Х-сцепленным рахитом. Характерная особенность данного синдрома — развитие парадонтоза и дентальные абсцессы. В литературе описаны случаи восстановления дефекта реабсорбции фосфатов и выздоровления в подростковом возрасте при дебюте заболевания в раннем возрасте [16, 17].

Возникновению аутосомно-рецессивного гипофосфатемического рахита 1 типа способствуют инактивирующие мутации в гене белка матрикса дентина 1 (dentinmatrixprotein 1 — DMP1) на хромосоме 4q22.1, экспрессируется в остеобластах и остеоцитах. Инактивирующие мутации в гене DMP1 приводят к увеличению уровня FGF23 в сыворотке. Аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит дебютирует в раннем возрасте, характерны выраженные рахитические деформации костей скелета, деминерализации эмали и дентина, множественный кариес, имеются описания случаев раннего слияние швов черепа, значительное увеличение плотности костей скелета (черепа, ключиц, ребер), нейросенсорной тугоухости из-за остеосклероза и сужения внутреннего слухового канала [18, 19].

Гипофосфатемический рахит с гиперпаратиреозом — очень редкое заболевание, вызванное транслокацией в гене КLна хромосоме 13q13.1, что приводит к увеличению сывороточного α-klotho, FGF23. Установлено, что α-klotho выполняет функцию корецептора FGF23. Повышенные уровни FGF23 и паратгормона крови приводят к снижению реабсорбции фосфатов в почках, гипофосфатемии и формированию синдрома рахита. Уровни парагормона при этом заболевании намного выше по сравнению с другими причинами гипофосфатемического рахита.Гипофосфатемический рахит, аутосомно-рецессивный, 2 типа развивается в результате мутации в гене эктонуклеотидпирофосфатазы / фосфодиэстеразы (ENPP1) на хромосоме 6q22–q23. ENPP1 является четвертым геном, при мутировании которого развивается гипофосфатемический рахит, вызванный повышенными уровнями FGF23.Известно, что продукт гена ENPP1 — пирофосфатаза играет основную роль в метаболизме внеклеточного пирофосфата. Дефекты указанного гена, приводящие к потере функции фермента, являются причиной избыточной васкулярной кальцификации. Клинически характеризуется дебютом в раннем возрасте, отставанием в росте, рахитическими деформациями скелета, поражением зубов (гипоплазия, кариес), описано также развитие артериальной кальцификации у младенцев [20, 21].

В литературе описаны клинические проявления FGF23-зависимого варианта гипофосфатемического рахита при ряде наследственных заболеваний соединительной ткани, с повышением продукции FGF23, фосфатурией, гипофосфатемией и нарушением минерализации костей [22].

Остеоглофоническая дисплазия относится к группе наследственных дисплазий соединительной ткани, редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызывается мутацией в гене рецептора фактора роста фибробластов 1 (FGFR1) с усилением функции и повышением продукции FGF23. Клинически характеризуется наличием фиброзной дисплазии, ризомелического нанизма, краниосиностоза, лицевых и зубных аномалий, спондилоэпиметафизарной дисплазией с укорочением шеи, брaxидaктилией [23].

Синдром Маккьюна — Олбрайта вызывается активирующими мутациями в гене гуанин-нуклеотид-связывающого белка альфа (GNAS). Заболевание характеризуется классической триадой: полиостотической фиброзной дисплазией, пигментацией кожи и преждевременным половым созреванием, клинически неоднороден и может также включать гиперфункциональные эндокринопатии, такие как тиреотоксикоз, гипофизарный гигантизм и синдром Кушинга. Предполагается связь между фиброзной дисплазией костной ткани и повышением уровня FGF23 в сыворотке у пациентов с синдромом Маккьюна — Олбрайта с развитием гипофосфатемического рахита [23].

Синдром Рейна — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией в гене FAM20C, характеризуется генерализованным остеосклерозом, тяжелой черепно-лицевой дисплазией. При синдроме Рейна описаны случаи повышения потери фосфатов с мочой и гипофосфатемии на фоне увеличения сывороточного FGF23 [24].

Опсизмодисплазия относится к группе наследственных остеодисплазий, редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызвано мутациями в гене инозитолполифосфатфосфатазы-1 (INPPL1). Клинические признаки, наблюдаемые при рождении, включают короткие конечности, маленькие руки и ноги, относительную макроцефалию с большим передним родничком и характерные черепно-лицевые аномалии,такие как выступающая бровь, вдавленная переносица. В дополнение к этим клиническим данным описано повышение сывороточного FGF23 и почечной экскреции фосфата [25].

Наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией, или FGF23-независимый гипофосфатемический рахит, развивается вследствие мутаций в гене SLC34A3, непосредственно кодирующем натрий-фосфатный ко-транспортер IIС типа или вследствие мутаций в гене SLC34A1, кодирующем синтез натрий-фосфатного ко-транспортера IIА типа люминальной мембраны проксимальных канальцев, а также может быть обусловлен мутациями в гене SLC9A3R1 с нарушением функции адаптерного белка NHERF1. Генетические и фенотипические особенности отдельных нозологических форм представлены в прил. 1. Характерными клиническими особенностями данного варианта гипофосфатемического рахита являются гипофосфатемия, фосфатурия, снижение реабсорбции фосфатов, повышенный уровень сывороточного 1,25(OH)2D, гиперкальциемия, гиперкальциурия при низком уровне парагормона и нормальном содержании в плазме FGF23. Гиперкальциурия часто осложняется развитием нефрокальциноза или нефролитиаза. Клинические проявления рахита могут быть различной степени выраженности либо полностью отсутствовать и манифестировать в более старшем возрасте в виде остеопороза [26–32].

К FGF23-независимым вариантам гипофосфатемического рахита относится Х-сцепленный рецессивный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией, или болезнь Дента 1, вызван мутацией в гене хлоридного канала 5 (CLCN5) на хромосоме Xp11.22, а также болезнь Дента 2 (болезнь Лоу), обусловленная мутацией в гене фосфатидилинозитол-4,5 бифосфат-5-фосфатазы в аппарате Гольджи (OCRL-1). Клинически проявляется у лиц мужского пола, наряду с гипофосфатемией и гиперфосфатурией, наблюдается гиперкальциурия, низкомолекулярная протеинурия, характерны рахитические деформации скелета. У пациентов развивается нефрокальциноз / мочекаменная болезнь с прогрессирующей почечной недостаточностью во взрослом возрасте. При синдроме Лоу наблюдаются также глазные аномалии (катаракта, глаукома, косоглазие), умственная отсталость, генерализованная мышечная гипотония и задержка физического развития [33–35].

Дифференциальную диагностику гипофосфатемического рахита необходимо проводить с другими тубулопатиями, при которых также имеются клинические проявления рахита (синдром Фанкони, дистальный и проксимальный тубулярный ацидоз), а также с наследственным нарушением метаболизма витамина D (витамин–D-зависимый рахит). Дифференциально-диагностическая таблица представлена в прил. 2.

Терапия гипофосфатемического рахита определяется генетическим вариантом заболевания, в случае FGF23-зависимых форм гипофосфатемического рахита применяется комбинированная терапия препаратами неорганических фосфатов и активных аналогов витамина D. Дозы и длительность лечения определяются выраженностью рахитических изменений, уровнем фосфатов в крови, возрастом пациентов. Более высокие дозы препаратов необходимы в начале терапии и в периоды интенсивного роста ребенка. Рекомендуется пероральный прием фосфатов (Фосфат-Сандоз) в начальной дозе 20–60 мг/кг в день (0,7–2,0 ммоль/кг/сут.) по элементарному фосфору с последующей коррекцией дозы в зависимости от лабораторных показателей. Препараты активных форм витамина D-1,25 — дигидрокси-витамина D3 или 1-альфа —гидроксивитамина D3 (оксидевит, альфадол, альфа-D3 Тева) рекомендуется применять в дозе 0,02–0,05 мкг/кг/сут. в 2–3 приема. Начальная доза кальцитриола 20–30 нг/кг массы тела в день, альфакальцидола — 30–50 нг/кг массы тела. Основной целью лечения является достижение низких нормальных уровней сывороточного фосфата и высоких нормальных уровней сывороточного щелочной фосфатазы. Не следует проводить агрессивную фосфатную терапию с целью достижения высокого нормального уровня фосфатов в сыворотке крови, поскольку это может привести к таким побочным эффектам, как диарея, вторичный гиперпаратиреоз, повышенный синтез FGF23 с усилением фосфатурии и развитием нефрокальциноза. С целью профилактики нефрокальциноза рекомендуется поддерживать уровень кальциурии в пределах нормы, увеличить питьевой режим, ограничить потребление натрия и при необходимости применять препараты цитрата калия. При вторичном гиперпаратиреозе следует увеличивать дозу активного витамина D и/или снизить дозу пероральных фосфатных добавок [2].

В отличие от других форм гипофосфатемического рахита при гиперкальциурическом варианте патогенетически оправдана терапия препаратами неорганических фосфатов, применение активных и нативных форм витамина D ограничено в связи с усилением риска гиперкальциемии, гиперкальциурии, нефрокальциноза и нефролитиаза. С целью оценки эффективности лечения и предотвращения формирования нефрокальциноза необходим динамический контроль экскреции кальция и фосфатов с мочой, содержания кальция, фосфатов в крови, ультразвуковое исследование почек [26–32].

Критерием эффективности консервативного лечения рахитического синдрома является положительная динамика роста, отсутствие усугубления деформаций скелета, увеличение физической активности. При раннем установлении диагноза гипофосфатемического рахита, терапия фосфатом и активными метаболитами витамина D способствует замедлению формирования рахитоподобных деформаций, однако результаты традиционной терапии во многих случаях нельзя считать удовлетворительными.

Значительным достижением в терапии FGF-23-зависимых форм гипофосфатемического рахита явилась разработка таргетной терапии, в настоящее время получены обнадеживающие результаты клинических испытаний препарата нового поколения, который представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на фактор роста фибробластов 23 (FGF-23) — буросумаб. У детей с Х-связанной гипофосфатемией таргетная терапия приводила к повышению реабсорбции фосфатов в почечных канальцах, нормализации уровня сывороточного фосфата, уменьшению тяжести рахита и болей в костях, улучшению линейного роста и физической активности, причем эффективность была значительно выше, по сравнению с традиционной терапией [27, 28]. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и Управление по санитарному надзору за качеством продуктов и медикаментов США (FDA) в 2018 г. одобрили применение препарата моноклональных антител IgG1, нейтрализующих FGF23 (буросумаб) для лечения пациентов с Х-сцепленным гипофосфатемическим рахитом в следующих ситуациях: если заболевание не поддается традиционной терапии или имеются ее осложнения, а также если пациент не способен придерживаться традиционной терапии. Для детей рекомендована начальная доза буросумаба 0,4 мг/кг массы тела, вводится подкожно каждые 2 недели с последующим титрованием дозы с шагом 0,4 мг/кг до достижения уровня фосфатов в пределах нижней границы нормального диапазона для данного возраста, максимально — до 2,0 мг/кг массы тела [2, 36–39].

Показанием к оперативному лечению деформаций нижних конечностей являются выраженные деформации нижних конечностей с разрушением структуры тазобедренных и коленных суставов, а также при значительном ограничении активных передвижений. Операции с использованием сложных корректирующих остеотомий рекомендуется проводить в более позднем возрасте после достижения зрелости скелета, так как такие операции связаны с заметной частотой рецидивов и осложнений, особенно у маленьких детей и у пациентов с плохим метаболическим контролем заболевания. В настоящее время хирургические подходы включают менее инвазивные методы хирургии управляемого роста, выполненные на ранней стадии в детстве. Один из таких методов предполагает хирургическое вмешательство в виде размещения небольшой металлической пластины на медиальной или латеральной поверхность кости (при вальгусной или варусной деформации) на уровне зоны роста, что позволяет уменьшить деформацию трубчатых костей по мере роста ребенка [40, 41].

Важное место в лечении и реабилитации пациентов с гипофосфатемическим рахитом, в том числе после операции, отводится лечебной физкультуре и физиотерапии для поддержания максимального объема движения в суставах, увеличения мышечной силы и выносливости. Физическая активность пациентов с гипофосфатемическим рахитом должна быть адаптирована к возможностям пациента [2].

Представляем клинический случай гипофосфатемического рахита у мальчика 7 лет.

Первые проявления заболевания появились на первом году жизни в виде рахитических деформаций грудной клетки, гипертрофии лобных бугров, позднего прорезывания зубов. После года с началом ходьбы у ребенка появились прогрессирующие варусные деформации нижних конечностей, нарушение походки: «переваливающаяся», или «утиная», диспропорциональное телосложение за счет укорочения нижнего сегмента, отставание в росте, мышечная слабость, дефекты эмали зубов и множественный кариес. Рентгенологическое исследование выявило признаки диффузного остеопороза, разряжение структуры метафизов трубчатых костей, бокаловидные вдавления зон метафизов, расширение метоэпифизарных зон, выраженные варусные искривления костей нижних конечностей (рис. 2). При проведении лабораторной диагностики обнаружена выраженная гипофосфатемия, фосфатурия, увеличение фракционной экскреции фосфатов с мочой. Кальций сыворотки, уровень паратгормона, 1,25(ОН)2Д3 — в пределах нормальных значений.

У матери мальчика также наблюдались варусные рахитические деформации нижних конечностей, низкий рост, гипофосфатемия и фосфатурия. На основании данных семейного анамнеза, клинико-инструментального обследования был выставлен диагноз Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит. Ребенку применялась комбинированная терапия препаратами неорганических фосфатов и активных аналогов витамина D, в возрасте 12 лет была проведена коррегирующая остеотомия по поводу деформации костей нижних конечностей (рис. 3).

Рисунок 2. Гипофосфатемический рахит у мальчика А.,7 лет

Figure 2. Hypophosphatemic rickets in a boy A., 7 y.o.

Рисунок 3. Гипофосфатемический рахит у мальчика А. после оперативного лечения в 12- летнем возрасте

Figure 3. Hypophosphatemic rickets in a boy A. after operative treatment at the age of 7 y.o.

Выводы

Гипофосфатемический рахит относятся к редким заболеваниям, в связи с этим имеются определенные трудности в диагностике, своевременности и адекватности проведения терапии. Тяжесть и характер клинических проявления зависят от генетического варианта гипофосфатемического рахита, как правило, включает выраженные деформации скелета, болевой синдром, нарушение минерализации зубов, непропорционально низкий рост у детей, а также остеомаляцию, энтезопатии, остеоартроз и псевдопереломы у взрослых. Для постановки правильного диагноза, наряду с клиническими характеристиками, важная роль отводится исследованию парциальных функций почек с определением клиренса, экскретируемой фракции кальция и фосфатов, а также других показателей кальций-фосфорного обмена. Для определения формы заболевания помогает проведение молекулярно-генетического исследования. Своевременное назначение адекватной патогенетической терапии способствует замедлению формирования рахитических деформаций скелета, положительной динамике роста, увеличению физической активности, позволяет предотвратить осложнения в виде переломов и инвалидизации пациентов. Терапия гипофосфатемического рахита должна быть дифференцированной в зависимости от варианта заболевания. Разработка таргетной терапии FGF-23-зависимых форм гипофосфатемического рахита препаратом моноклональных антител к фактору роста фибробластов-23 явилась достижением в патогенетической терапии заболевания, эффективность которого была доказана в клинических исследованиях, по сравнению с традиционной терапией. При гиперкальциурическом варианте патогенетически оправдана терапия препаратами неорганических фосфатов, применение активных и нативных форм витамина D ограничено, в связи с усилением риска гиперкальциемии, нефрокальциноза и нефролитиаза.

Приложение 1. Генетические варианты наследственных форм гипофосфатемического рахита [по данным из статей 12–35]

Appendix 1. Genetic variants of hereditary forms of hypophosphatemic rickets [by the data of articles 12–35]

Приложение 2. Дифференциальная диагностика тубулопатий с ведущим синдромом рахита у детей [по данным из статей 2, 5–8]

Appendix 2. Differential diagnostics of tubulopathies with the elading syndrome of rickets in children [by the data of articles 2, 5–8]

Мальцев С.В.

https://orcid.org/0000-0002-6203-2134

Михайлова Т.В.

https://orcid.org/0000-0002-3632-220X

ЛИТЕРАТУРА

1. Drezner M.K. Osteocyte regulation of phosphate homeostasis and bone mineralization underlies the pathophysiology of the heritable disorders of rickets and osteomalacia. — Bone, 2013. — Vol. 54. — P. 213–221. DOI: 10.1016 / j.bone.2013.01.046
2. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia // Nat Rev Nephrol. — 2019, Jul. — Vol. 15 (7). — P. 435–455. DOI: 10.1038/s41581-019-0152-5
3. Gaucher C., Walrant-Debray O., Nguyen T.M., Esterle L., Garabedian M., Jehan F. PHEX analysis in 118 pedigrees reveals new genetic clues in hypophosphatemic rickets // Journal of human genetics. — 2009. — Vol. 125. — P. 401–411. DOI: 10.1007/s00439-009-0631-z
4. Chesher D. et al. Outcome of adult patients with X- linked hypophosphatemia caused by PHEX gene mutations // J. Inherit. Dis. — 2018. — Vol. 41. — P. 865–976. DOI: 10.1007/s10545-018-0147-6.
5. Beck-Nielsen S.S., Mughal Z., Haffner D. et al.FGF23 и его роль в заболеваемости, связанной с х-сцепленной гипофосфатемией // Orphanet J Rare Dis. — 2019. — Vol. 14. — P.  DOI: 10.1186/s13023-019-1014-8
6. Мальцев С.В., Архипова Н.Н., Шакирова Э.М. Витамин D, кальций и фосфаты у здоровых детей и при патологии: учебное пособие. — 2012. — 120 с.
7. Лойманн Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология. Практическое руководство. — М: Литтерра, 2010. — 390 с.
8. Савенкова Н.Д., Папаян А.В., Левиашвили Ж.Г. Тубулопатии в практике педиатра: руководство для врачей. — СПб: Левша, 2006. — 144 с.
9. Souberbielle J.-C. et al. Evaluation of a new fully automated assay for plasma intact FGF23 // Calcif. Tissue Int. — 2017. — Vol. 101. — P. 510–518. DOI: 1007 / s00223-017-0307-y
10. Bastepe M., Jüppner H. Inherited hypophosphatemic disorders in children and the evolving mechanisms of phosphate regulation // Rev Endocr Metab Disord. — 2008. — Vol. 9. — P. 171–180. Epub 2008, Mar 26. DOI: 1007/s11154-008-9075-3
11. Kinoshita Y., Saito T., Shimizu Y., Hori M., Taguchi M., Igarashi T., Fukumoto S., Fujita T. Mutational analysis of patients with FGF23-related hypophosphatemic rickets // Eur J Endocrinol. — 2012, Aug. — Vol. 167 (2). — P. 165–172. DOI: 10.1530/EJE-12-0071
12. Razali N.N., Hwu T.T., Thilakavathy K. Phosphate homeostasis and genetic mutations of familial hypophosphatemic rickets // J Pediatr Endocrinol Metab. — 2015. — Vol. 28 (9–10). — P. 1009–1017. DOI: 10.1515/jpem-2014-0366
13. Endo I., Fukumoto S., Ozono K., Namba N., Inoue D., Okazaki R. et al. Nationwide survey of fibroblast growth factor 23 (FGF23)-related hypophosphatemic diseases in Japan: prevalence, biochemical data and treatment. — 2015. — Vol. 62 (9). — P. 811–816. DOI:10.1507/endocrj.EJ15-0275. Epub 2015, Jul 1.
14. Imel E.A., Di Meglio L.A., Hui S.L., Carpenter T.O., Econs M.J. Treatment of X-linked hypophosphatemia with calcitriol and phosphate increases circulating fibroblast growth factor 23 concentrations // J Clin Endocrinol Metab. — 2010. — Vol. 95 (4). — P. 1846–1850. DOI: 10.1210/jc.2009-1671. Epub 2010, Feb 15.
15. Carpenter T.O., Insogna K.L., Zhang J.H., Ellis B., Nieman S., Simpson C., Olear E., Gundberg C.M. Circulating levels of soluble klotho and FGF23 in X-linked hypophosphatemia: circadian variance, effects of treatment, and relationship to parathyroid status // J Clin Endocrinol Metab. — 2010. — Vol. 95 (11). — P. 352–357. DOI: 10.1210/jc.2010-0589. Epub 2010, Aug 4.
16. Shimada T., Muto T., Urakawa I., Yoneya T., Yamazaki Y., Okawa K. et al. Mutant FGF-23 responsible for autosomal dominant hypophosphatemic rickets is resistant to proteolytic cleavage and causes hypophosphatemia in vivo // Endocrinology. — 2002. — Vol. 143. — P. 3179–3182.
17. Imel E.A., Peacock M., Gray A.K., Padgett L.R., Hui S.L., Econs M.J. Iron modifies plasma FGF23 differently in autosomal dominant hypophosphatemic rickets and healthy humans // J Clin Endocrinol Metab. — 2011. — Vol. 96. — P. 3541–3549. DOI: 10.1210/jc.2011-1239
18. Lorenz-Depiereux B., Bastepe M., Benet-Pagès A., Amyere M., Wagenstaller J., Müller-Barth HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625» HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625″& HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625″cauthor=true HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625″& HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625″cauthor_uid=17033625» HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625» HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625» HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625″& HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625″cauthor=true HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625″& HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625″cauthor_uid=17033625» HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625″et al. DMP1 mutations in autosomal recessive hypophosphatemia implicate a bone matrix protein in the regulation of phosphate homeostasis // Nat Genet. — 2006, Nov. — Vol. 38 (11). — P. 1248–1250. DOI: 1038/ng1868
19. Mäkitie O., Pereira R.C., Kaitila I., Turan S., Bastepe M., Laine T., Kröger H., Cole W.G., Jüppner H. Long-term clinical outcome and carrier phenotype in autosomal recessive hypophosphatemia caused by a novel DMP1 mutation // J Bone Miner Res. — 2010. — Vol. 25. — P. 2165–2174. DOI: 10.1002/jbmr.105
20. Lorenz-Depiereux B., Schnabel D., Tiosano D., Häusler G., Strom T HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Strom%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20137773» HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Strom%20TM%5BAuthor%5D HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Strom%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20137773″& HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Strom%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20137773″cauthor=true HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Strom%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20137773″& HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Strom%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20137773″cauthor_uid=20137773» HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Strom%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20137773». HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Strom%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20137773» HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Strom%20TM%5BAuthor%5D HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Strom%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20137773″& HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Strom%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20137773″cauthor=true HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Strom%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20137773″& HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Strom%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20137773″cauthor_uid=20137773» HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Strom%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20137773″M. Loss-of-function ENPP1 mutations cause both generalized arterial calcification of infancy and autosomal-recessive hypophosphatemic rickets // Am J Hum Genet.— 2010, Feb 12. — Vol. 86 (2). — P. 267–272. DOI: 10.1016/j.ajhg.2010.01.006
21. Levy-Litan V., Hershkovitz E., Avizov L., Leventhal N., Bercovich D., Chalifa-Caspi V., Manor E., Buriakovsky S., Hadad Y., Goding J., Parvari R. Autosomal-recessive hypophosphatemic rickets is associated with an inactivation mutation in the ENPP1 gene // Am. J. Hum. — 2010. —Vol. 86. — P. 273–278. DOI: 10.1016/j.ajhg.2010.01.010
22. Woudenberg-Vrenken T.E., van der Eerden B.C., van der Kemp A.W., van Leeuwen J.P., Bindels R.J., Hoenderop J.G. Characterization of vitamin D-deficient klotho (-/-) mice: do increased levels of serum 1,25(OH)2D3 cause disturbed calcium and phosphate homeostasis in klotho (-/-) mice? // Nephrol Dial Transplant. — 2012. — Vol. 27. — P. 4061–4068. DOI:10.1093/ndt/gfs177
23. Riminucci M., Collins M.T., Fedarko N.S., Cherman N., Corsi A., White K.E., Waguespack S., Gupta A., Hannon T., Econs M.J., Bianco P., Gehron Robey P. FGF-23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting // J Clin Invest. — 2003. — Vol. 112. — P. 683–692.
24. Rolvien T., Kornak U., Schinke T. et al. A novel FAM20C mutation causing hypophosphatemicosteomalacia with osteosclerosis (mild Raine syndrome) in an elderly man with spontaneous osteonecrosis of the knee // Osteoporos Int. — 2019. — Vol. 30. — P. 685–689. DOI: 10.1007/s00198-018-4667-6
25. Khwaja A., Parnell S.E., Ness K., Bompadre V., White K.K. Opsismodysplasia: Phosphate Wasting Osteodystrophy Responds to Bisphosphonate Therapy // Front Pediatr. — 2015. — Vol. 3. — P. 48. DOI: 3389/fped.2015.00048
26. Gambaro G., Vezzoli G., Casari G., Rampoldi L., D’Angelo A., Borghi L. Genetics of hypercalciuria and calcium nephrolithiasis: from the rare monogenic to the common polygenic forms // Am. J. Kidney Dis. — 2004. — Vol. 44. — P. 963–986.
27. Abe Y., Nagasaki K., Watanabe T., Abe T., Fukami M. Association between compound heterozygous mutations of SLC34A3 and hypercalciuria // Horm Res Paediatr. — 2014. — Vol. 82. — P. 65–71. DOI: 1159/000360291
28. Courbebaisse M., Leroy C., Bakouh N., Salaün C., Beck L., Grandchamp B., Planelles G., Hall R.A., Friedlander G., Prié D. A new human NHERF1 mutation decreases renal phosphate transporter NPT2a expression by a PTH-independent mechanism // PLoS One 2012. — Vol. 7. — P. e34764. DOI: 1371/ HYPERLINK «https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034764» HYPERLINK «https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034764» HYPERLINK «https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034764″journal.pone.0034764
29. Magen D., Berger L., Coady M.J., Ilivitzki A., Militianu D., Tieder M., Selig S., Lapointe J.Y., Zelikovic I., Skorecki K. A loss-of-function mutation in NaPi-IIa and renal Fanconi’s syndrome // N Engl J Med. — 2010. — Vol. 362. — P. 1102-1109. DOI: 10.1056/NEJMoa0905647
30. Demir K., Yildiz M., Bahat H., Goldman M., Hassan N., Tzur S., Ofir A., Magen D. Clinical Heterogeneity and Phenotypic Expansion of NaPi- IIa-Associated Disease // J Clin Endocrinol Metab. — 2017. — Vol. 102. — P. 4604–4614. DOI: 1210/jc.2017-01592
31. Lorenz-Depiereux B., Benet-Pages A., Eckstein G., Tenenbaum-Rakover Y. et al. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria is caused by mutations in the sodium-phosphate cotransporter gene SLC34A3 // Am. J. Hum. Genet. — 2006. — Vol. 78. — P. 193–201. DOI: 10.1086/499410
32. Ichikawa S., Tuchman S., Padgett L.R., Gray A.K., Baluarte H.J., Econs M.J. Intronic deletions in the SLC34A3 gene: a cautionary tale for mutation analysis of hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria // Bone. — 2014, Feb. — Vol. 59. — P. 53–56. DOI: 10.1016/j.bone.2013.10.018
33. Devuyst O., Thakker R.V. Dent’s disease // Orphanet J Rare Dis. — 2010, Oct. — Vol. 14 (5). — P. 28. DOI: 10.1186/1750-1172-5-28
34. Mansour-Hendili L., Blanchard A., Le Pottier N., Roncelin I., Lourdel S., Treard C. et al. Mutation update of the CLCN5 gene responsible for Dent disease 1 // Hum Mutat. — 2015, Aug. — Vol. 36 (8). — P. 743–752. DOI: 10.1002/humu.22804
35. Levin-Iaina N., Dinour D. Renal disease with OCRL1 mutations: Dent-2 or Lowe syndrome? // J Pediatr Genet. — 2012. — Vol. 1. — P. 3–5. DOI: 3233 / PGE-2012-002
36. Carpenter T.O., Whyte M.P., Imel E.A., Boot A.M., Högler W., Linglart A., Padidela R., Van’t Hoff W., Mao M., Chen C.Y., et al..Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia // N Engl J Med. — 2018, May 24. — Vol. 378 (21). — P. 1987–1998. DOI: 10.1056/NEJMoa1714641
37. Imel E.A., Glorieux F.H., Whyte M.P., Munns C.F., Ward L.M., Nilsson O. et al. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial // Lancet. — 2019, Jun 15. — Vol. 393 (10189). — P. 2416–2427. Epub 2019, May 16. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)30654-3
38. Insogna K.L., Briot K., Imel E.A., Kamenický P., Ruppe M.D., Portale A.A. et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial Evaluating the Efficacy of Burosumab, an Anti-FGF23 Antibody, in Adults With X-Linked Hypophosphatemia: Week 24 Primary Analysis // J Bone Miner Res. — 2018, Aug. — Vol. 33 (8). — P. 1383–1393. Epub 2018, Jun 26. DOI: 10.1002/jbmr.3475
39. Whyte M.P., Carpenter T.O., Gottesman G.S., Mao M., Skrinar A., San Martin J., Imel E.A. Efficacy and safety of burosumab in children aged 1–4 years with X-linked hypophosphataemia: a multicentre, open-label, phase 2 trial // Lancet Diabetes Endocrinol. — 2019, Mar. — Vol. 7 (3). — P. 189–199. Epub 2019, Jan 9. DOI: 10.1016/S2213-8587(18)30338-3
40. Horn A., Wright J., Bockenhauer D., Van’t Hoff W., Eastwood D.M. The orthopaedic management of lower limb deformity in hypophosphataemic rickets // J. Child. Orthop. — 2017. — Vol. 11. — P. 298–305. DOI: 1302/ HYPERLINK «https://doi.org/10.1302/1863-2548.11.170003» HYPERLINK «https://doi.org/10.1302/1863-2548.11.170003» HYPERLINK «https://doi.org/10.1302/1863-2548.11.170003″1863-2548.11.170003
41. Popkov A., Aranovich A., Popkov D. Results of deformity correction in children with X- linked hereditary hypophosphatemic rickets by external fixation or combined technique // Int. Orthop. — 2015. — Vol. 39. — P. 2423–2431. DOI: 1007 HYPERLINK «https://www.researchgate.net/deref/http%3A%2F%2Fdx.doi.org%2F10.1007%2Fs00264-015-2814-7» HYPERLINK «https://www.researchgate.net/deref/http%3A%2F%2Fdx.doi.org%2F10.1007%2Fs00264-015-2814-7» HYPERLINK «https://www.researchgate.net/deref/http%3A%2F%2Fdx.doi.org%2F10.1007%2Fs00264-015-2814-7″/ HYPERLINK «https://www.researchgate.net/deref/http%3A%2F%2Fdx.doi.org%2F10.1007%2Fs00264-015-2814-7» HYPERLINK «https://www.researchgate.net/deref/http%3A%2F%2Fdx.doi.org%2F10.1007%2Fs00264-015-2814-7» HYPERLINK «https://www.researchgate.net/deref/http%3A%2F%2Fdx.doi.org%2F10.1007%2Fs00264-015-2814-7″s00264-015-2814-7

REFERENCES

1. Drezner M.K. Osteocyte regulation of phosphate homeostasis and bone mineralization underlies the pathophysiology of the heritable disorders of rickets and osteomalacia, Bone, 2013, vol. 54, pp. 213–221. DOI: 10.1016 / j.bone.2013.01.046
2. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol., 2019, Jul, vol. 15 (7), pp. 435–455. DOI: 10.1038/s41581-019-0152-5
3. Gaucher C., Walrant-Debray O., Nguyen T.M., Esterle L., Garabedian M., Jehan F. PHEX analysis in 118 pedigrees reveals new genetic clues in hypophosphatemic rickets. Journal of human genetics, 2009, vol. 125, pp. 401–411. DOI: 10.1007/s00439-009-0631-z
4. Chesher D. et al. Outcome of adult patients with X- linked hypophosphatemia caused by PHEX gene mutations. J. Inherit. Metab. Dis, 2018, vol. 41, pp. 865–976. DOI: 10.1007/s10545-018-0147-6.
5. Beck-Nielsen S.S., Mughal Z., Haffner D. et al. FGF23 i ego rol’ v zabolevaemosti, svyazannoy s kh-stseplennoy gipofosfatemiey. Orphanet J Rare Dis., 2019, vol. 14, p. 58. DOI: 10.1186/s13023-019-1014-8
6. Mal’tsev S.V., Arkhipova N.N., Shakirova E.M. Vitamin D, kal’tsiy i fosfaty u zdorovykh detey i pri patologii: uchebnoe posobie [Vitamin D, calcium and phosphates in healthy children and in pathology: a tutorial], 2012. 120 p.
7. Loymann E., Tsygin A.N., Sarkisyan A.A. Detskaya nefrologiya. Prakticheskoe rukovodstvo [Pediatric nephrology. A practical guide]. Moscow: Litterra, 2010. 390 p.
8. Savenkova N.D., Papayan A.V., Leviashvili Zh.G. Tubulopatii v praktike pediatra: rukovodstvo dlya vrachey [Tubulopathy in the practice of a pediatrician: a guide for doctors]. Saint Petersburg: Levsha, 2006. 144 p.
9. Souberbielle J.-C. et al. Evaluation of a new fully automated assay for plasma intact FGF23. Calcif. Tissue Int, 2017, vol. 101, pp. 510–518. DOI: 9.10.1007/s00223-017-0307-y
10. Bastepe M., Jüppner H. Inherited hypophosphatemic disorders in children and the evolving mechanisms of phosphate regulation. Rev Endocr Metab Disord, 2008, vol. 9, pp. 171–180. Epub 2008, Mar 26. DOI: 10.10.1007/s11154-008-9075-3
11. Kinoshita Y., Saito T., Shimizu Y., Hori M., Taguchi M., Igarashi T., Fukumoto S., Fujita T. Mutational analysis of patients with FGF23-related hypophosphatemic rickets. Eur J Endocrinol, 2012, Aug, vol. 167 (2), pp. 165–172. DOI: 10.1530/EJE-12-0071
12. Razali N.N., Hwu T.T., Thilakavathy K. Phosphate homeostasis and genetic mutations of familial hypophosphatemic rickets. J Pediatr Endocrinol Metab, 2015, vol. 28 (9–10), pp. 1009–1017. DOI: 10.1515/jpem-2014-0366
13. Endo I., Fukumoto S., Ozono K., Namba N., Inoue D., Okazaki R. et al. Nationwide survey of fibroblast growth factor 23 (FGF23)-related hypophosphatemic diseases in Japan: prevalence, biochemical data and treatment, 2015, vol. 62 (9), pp. 811–816. DOI:10.1507/endocrj.EJ15-0275. Epub 2015, Jul 1.
14. Imel E.A., Di Meglio L.A., Hui S.L., Carpenter T.O., Econs M.J. Treatment of X-linked hypophosphatemia with calcitriol and phosphate increases circulating fibroblast growth factor 23 concentrations. J Clin Endocrinol Metab, 2010, vol. 95 (4), pp. 1846–1850. DOI: 10.1210/jc.2009-1671. Epub 2010, Feb 15.
15. Carpenter T.O., Insogna K.L., Zhang J.H., Ellis B., Nieman S., Simpson C., Olear E., Gundberg C.M. Circulating levels of soluble klotho and FGF23 in X-linked hypophosphatemia: circadian variance, effects of treatment, and relationship to parathyroid status. J Clin Endocrinol Metab, 2010, vol. 95 (11), pp. 352–357. DOI: 10.1210/jc.2010-0589. Epub 2010, Aug 4.
16. Shimada T., Muto T., Urakawa I., Yoneya T., Yamazaki Y., Okawa K. et al. Mutant FGF-23 responsible for autosomal dominant hypophosphatemic rickets is resistant to proteolytic cleavage and causes hypophosphatemia in vivo. Endocrinology, 2002, vol. 143, pp. 3179–3182.
17. Imel E.A., Peacock M., Gray A.K., Padgett L.R., Hui S.L., Econs M.J. Iron modifies plasma FGF23 differently in autosomal dominant hypophosphatemic rickets and healthy humans. J Clin Endocrinol Metab, 2011, vol. 96, pp. 3541–3549. DOI: 10.1210/jc.2011-1239
18. Lorenz-Depiereux B., Bastepe M., Benet-Pagès A., Amyere M., Wagenstaller J., Müller-BarthHYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625» HYPERLINK, available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5DHYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625″&HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625″cauthor=trueHYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625″&HYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=M%C3%BCller-Barth%20U%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17033625″cauthor_uid=17033625, DMP1 mutations in autosomal recessive hypophosphatemia implicate a bone matrix protein in the regulation of phosphate homeostasis. Nat Genet., 2006, Nov, vol. 38 (11), pp. 1248–1250. DOI: 10.1038/ng1868
19. Mäkitie O., Pereira R.C., Kaitila I., Turan S., Bastepe M., Laine T., Kröger H., Cole W.G., Jüppner H. Long-term clinical outcome and carrier phenotype in autosomal recessive hypophosphatemia caused by a novel DMP1 mutation. J Bone Miner Res, 2010, vol. 25, pp. 2165–2174. DOI: 10.1002/jbmr.105
20. Lorenz-Depiereux B., Schnabel D., Tiosano D., Häusler G., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Strom%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20137773
21. Levy-Litan V., Hershkovitz E., Avizov L., Leventhal N., Bercovich D., Chalifa-Caspi V., Manor E., Buriakovsky S., Hadad Y., Goding J., Parvari R. Autosomal-recessive hypophosphatemic rickets is associated with an inactivation mutation in the ENPP1 gene. Am. J. Hum. Genet, 2010, vol. 86, pp. 273–278. DOI: 10.1016/j.ajhg.2010.01.010
22. Woudenberg-Vrenken T.E., van der Eerden B.C., van der Kemp A.W., van Leeuwen J.P., Bindels R.J., Hoenderop J.G. Characterization of vitamin D-deficient klotho (-/-) mice: do increased levels of serum 1,25(OH)2D3 cause disturbed calcium and phosphate homeostasis in klotho (-/-) mice? Nephrol Dial Transplant, 2012, vol. 27, pp. 4061–4068. DOI:10.1093/ndt/gfs177
23. Riminucci M., Collins M.T., Fedarko N.S., Cherman N., Corsi A., White K.E., Waguespack S., Gupta A., Hannon T., Econs M.J., Bianco P., Gehron Robey P. FGF-23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting. J Clin Invest, 2003, vol. 112, pp. 683–692.
24. Rolvien T., Kornak U., Schinke T. et al. A novel FAM20C mutation causing hypophosphatemicosteomalacia with osteosclerosis (mild Raine syndrome) in an elderly man with spontaneous osteonecrosis of the knee. Osteoporos Int, 2019, vol. 30, pp. 685–689. DOI: 10.1007/s00198-018-4667-6
25. Khwaja A., Parnell S.E., Ness K., Bompadre V., White K.K. Opsismodysplasia: Phosphate Wasting Osteodystrophy Responds to Bisphosphonate Therapy. Front Pediatr, 2015, vol. 3, p. 48. DOI: 25.10.3389/fped.2015.00048
26. Gambaro G., Vezzoli G., Casari G., Rampoldi L., D’Angelo A., Borghi L. Genetics of hypercalciuria and calcium nephrolithiasis: from the rare monogenic to the common polygenic forms. Am. J. Kidney Dis, 2004, vol. 44, pp. 963–986.
27. Abe Y., Nagasaki K., Watanabe T., Abe T., Fukami M. Association between compound heterozygous mutations of SLC34A3 and hypercalciuria // Horm Res Paediatr, 2014, vol. 82, pp. 65–71. DOI: 27. 10.1159/000360291
28. Courbebaisse M., Leroy C., Bakouh N., Salaün C., Beck L., Grandchamp B., Planelles G., Hall R.A., Friedlander G., Prié D. A new human NHERF1 mutation decreases renal phosphate transporter NPT2a expression by a PTH-independent mechanism. PLoS One, 2012, vol. 7, p. e34764. DOI: 10.1371/28. HYPERLINK, available at: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034764″28.  journal.pone.0034764
29. Magen D., Berger L., Coady M.J., Ilivitzki A., Militianu D., Tieder M., Selig S., Lapointe J.Y., Zelikovic I., Skorecki K. A loss-of-function mutation in NaPi-IIa and renal Fanconi’s syndrome. N Engl J Med, 2010, vol. 362, pp. 1102-1109. DOI: 10.1056/NEJMoa0905647
30. Demir K., Yildiz M., Bahat H., Goldman M., Hassan N., Tzur S., Ofir A., Magen D. Clinical Heterogeneity and Phenotypic Expansion of NaPi- IIa-Associated Disease. J Clin Endocrinol Metab, 2017, vol. 102, pp. 4604–4614. DOI: 30.10.1210/jc.2017-01592
31. Lorenz-Depiereux B., Benet-Pages A., Eckstein G., Tenenbaum-Rakover Y. et al. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria is caused by mutations in the sodium-phosphate cotransporter gene SLC34A3. Am. J. Hum. Genet, 2006, vol. 78, pp. 193–201. DOI: 10.1086/499410
32. Ichikawa S., Tuchman S., Padgett L.R., Gray A.K., Baluarte H.J., Econs M.J. Intronic deletions in the SLC34A3 gene: a cautionary tale for mutation analysis of hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria. Bone, 2014, Feb, vol. 59, pp. 53–56. DOI: 10.1016/j.bone.2013.10.018
33. Devuyst O., Thakker R.V. Dent’s disease. Orphanet J Rare Dis, 2010, Oct, vol. 14 (5), p. 28. DOI: 10.1186/1750-1172-5-28
34. Mansour-Hendili L., Blanchard A., Le Pottier N., Roncelin I., Lourdel S., Treard C. et al. Mutation update of the CLCN5 gene responsible for Dent disease 1. Hum Mutat, 2015, Aug., vol. 36 (8), pp. 743–752. DOI: 10.1002/humu.22804
35. Levin-Iaina N., Dinour D. Renal disease with OCRL1 mutations: Dent-2 or Lowe syndrome? J Pediatr Genet, 2012, vol. 1, pp. 3–5. DOI: 35.10.3233/ PGE-2012-002
36. Carpenter T.O., Whyte M.P., Imel E.A., Boot A.M., Högler W., Linglart A., Padidela R., Van’t Hoff W., Mao M., Chen C.Y., et al..Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia. N Engl J Med, 2018, May 24, vol. 378 (21), pp. 1987–1998. DOI: 10.1056/NEJMoa1714641
37. Imel E.A., Glorieux F.H., Whyte M.P., Munns C.F., Ward L.M., Nilsson O. et al. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2019, Jun 15, vol. 393 (10189), pp. 2416–2427. Epub 2019, May 16. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)30654-3
38. Insogna K.L., Briot K., Imel E.A., Kamenický P., Ruppe M.D., Portale A.A. et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial Evaluating the Efficacy of Burosumab, an Anti-FGF23 Antibody, in Adults With X-Linked Hypophosphatemia: Week 24 Primary Analysis. J Bone Miner Res, 2018, Aug, vol. 33 (8), pp. 1383–1393. Epub 2018, Jun 26. DOI: 10.1002/jbmr.3475
39. Whyte M.P., Carpenter T.O., Gottesman G.S., Mao M., Skrinar A., San Martin J., Imel E.A. Efficacy and safety of burosumab in children aged 1–4 years with X-linked hypophosphataemia: a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, Mar, vol. 7 (3), pp. 189–199. Epub 2019, Jan 9. DOI: 10.1016/S2213-8587(18)30338-3
40. Horn A., Wright J., Bockenhauer D., Van’t Hoff W., Eastwood D.M. The orthopaedic management of lower limb deformity in hypophosphataemic rickets. J. Child. Orthop, 2017, vol. 11, pp. 298–305. DOI: 40.10.1302/40. HYPERLINK, available at: https://doi.org/10.1302/1863-2548.11.170003″40.1863-2548.11.170003
41. Popkov A., Aranovich A., Popkov D. Results of deformity correction in children with X- linked hereditary hypophosphatemic rickets by external fixation or combined technique. Int. Orthop, 2015, vol. 39, pp. 2423–2431. DOI: 41.10.100741, available at: https://www.researchgate.net/deref/http%3A%2F%2Fdx.doi.org%2F10.1007%2Fs00264-015-2814-7