УДК 611.34

Г.Р. ФАТКУЛЛИНА¹, Ч.Ш. ГАБДРАХМАНОВА², С.Р. ДЗАМУКОВ¹, М.И. ДЗАМУКОВА

¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Республиканская клиническая инфекционная больница   им. профессора А.Ф. Агафонова МЗ РТ, г. Казань

 Контактная информация:

 Фаткуллина Гузель Роальдовна – к.м.н., доцент кафедры детских инфекций

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7-917-867-91-48, e—mail: ftkguzel@mail.ru

Общеизвестно, что герпесвирусы обладают пантропностью и, соответственно, герпетические инфекции отличаются разнообразной клинической картиной. Имеются исследования, в которых установлена связь между течением воспалительных заболеваний кишечника, эффективностью их лечения и обнаружением ДНК герпесвирусов в слизистой оболочке толстой кишки. В статье рассмотрен случай реактивации хронической герпетической инфекции с преобладанием клиники колита на фоне иммуносупрессии после последовательно перенесенных коронавирусной SARS—Cov-2 и ротавирусной инфекций. На фоне противовирусной терапии отмечалось клиническое улучшение, нормализация лабораторных показателей и гистологических анализов.

Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, иммуносупрессия, коронавирусная инфекция SARS—Cov-2, герпесвирусы, ЦМВ, ЭБВ, ВГЧ6, рецидивирующие инфекции, лимфоаденопатия.

 

G.R. FATKULLINA¹, CH.SH. GABDRAHMANOVA², S.R. DZAMUKOV¹, M.I. DZAMUKOVA¹

¹Kazan State Medical University, Kazan

²Prof. A.F. Agafonov Republican Clinical Infectious Diseases Hospital, Kazan

Herpetic infections and inflammatory bowel diseases

 Contact details:

Fatkullina G.R. – Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor of the Department of Children’s Infections

Address: 49 Butlerov Str., 420012, Kazan, tel.: +7-917-867-91-48, e-mail: ftkguzel@mail

It is well known that herpes viruses are pantropic; therefore, herpes infections have a varied clinical picture. There are studies establishing a connection between the course of inflammatory bowel diseases, the effectiveness of their treatment, and the detection of herpesvirus DNA in the mucous membrane of the colon. The article examines a case of reactivation of a chronic herpetic infection with a predominant clinical picture of colitis against the background of immunosuppression after successive coronavirus SARS-Cov-2 and rotavirus infections. Against the background of antiviral therapy, clinical improvement was noted, laboratory parameters and histological analyzes were normalized.

Key words: Inflammatory bowel diseases, immunosuppression, coronavirus infection SARS-Cov-2, herpes viruses, CMV, EBV, HHV6, recurrent infections, lymphadenopathy.

 

Как известно, язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), относящиеся к воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК), остаются одной из серьезных проблем как диагностического, так и терапевтического характера. Кроме того, несмотря на то, что по уровню распространенности ВЗК уступают другим болезням кишечника, они занимают лидирующие позиции во всем мире по тяжести течения, частоте обострений и летальности [1]. Язвенный колит – хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание, которое поражает толстую кишку, распространяется непрерывно в проксимальном направлении от прямой кишки, но никогда не переходит на тонкую кишку за исключением т.н. «ретроградного илеита» [1]. Социальная значимость ЯК обусловлена тем, что пик заболеваемости приходится на молодой, трудоспособный возраст (20-30 лет), а также существенным ухудшением качества жизни из-за хронического, рецидивирующего течения заболевания [1,2,3]. Болезнь Крона –мультисистемное заболевание, характеризующееся фокальным, ассиметричным, трансмуральным гранулематозным воспалением, которое преимущественно поражает желудочно-кишечный тракт, но возможны внекишечные и системные проявления [4]. По данным ВГО (Всемирная Гастроэнтерологическая Организация) распространенность ВЗК в развитых странах выше, чем в развивающихся, а также выше среди обеспеченных социально-экономических групп [5]. Ежегодный прирост заболеваемости составляет 5-20 случаев на 100 тыс. населения. За последние 40 лет показатель увеличился в 6 раз [6].

В настоящее время этиология ВЗК остается неизвестной, а патогенез изучен не полностью. Имеются отдельные данные о взаимосвязи ЯК и БК с генетическими факторами с провоцирующим влиянием окружающей среды и стресса. По мнению ряда исследователей, изменения кишечной микрофлоры, приводящие к нарушению местного иммунитета, могут способствовать повреждению кишечника [5, 7, 8]. В некоторых исследованиях отмечено, что у пациентов с ЯК в анамнезе наблюдались чаще случаи детских инфекционных заболеваний, чем в общей популяции [9].

Изучение роли герпетических инфекций в патогенезе ВЗК вызывает значительный интерес исследователей разных стран. Большинство из них приходят к выводу о том, что основное внимание необходимо уделять Эпштейна-Барр вирусу (ЭБВ), Цитомегаловирусу (ЦМВ) и вирусу герпеса человека 6 (ВГЧ6), поскольку их ДНК нередко можно обнаружить в слизистой оболочке толстой кишки у пациентов с ВЗК. Согласно мнению ряда исследователей, упомянутые представители семейства герпесвирусов существенно влияют как на течение ВЗК, так и на эффективность лечения [10-13].

Ниже приводим описание находившейся под нашим наблюдением пациентки с ЯК, ассоциированным с герпетической инфекцией.

Клиническое наблюдение

Пациентка Н. 26 лет, обратилась в консультативно-диагностическое отделение Республиканской клинической инфекционной больницы имени профессора А.Ф. Агафонова (КДО РКИБ) г. Казани с жалобами на боли в животе, нарушение стула (частый жидкий, либо полуоформленный стул с примесью крови и/или слизи), быструю утомляемость, слабость, снижение веса.

Анамнез заболевания:

В течение последних 7 месяцев пациентка отмечала периодическое появление крови и слизи в стуле, количество которых увеличивалось и становилось чаще. Со слов пациентки также появилась непереносимость молока (после употребления кишечные симптомы усиливались), которой ранее никогда не наблюдалось. Обращалась к терапевту, гастроэнтерологу, аллергологу и инфекционисту. Через 1-2 месяца от начала заболевания появился впервые, в последующем стал часто рецидивировать афтозный стоматит (1 раз в 1-1.5 месяца). Больной был выставлен диагноз «Неспецифический язвенный колит». По назначению врачей-гастроэнтерологов, терапевтов больная принимала курсами следующие препараты: фуразолидон, антибактериальные препараты фторхинолонового ряда, бактериофаги, различные пробиотики, месалазин, нифуроксазид. На фоне принимаемых препаратов количество слизи в стуле уменьшалось, но после прекращения приема вновь увеличивалась.  После проведенного полного курса терапии комплексом упомянутых препаратов кровь в стуле временно перестала определяться. Однако, через 1-1.5 месяца кровь вновь появилась, присоединились боли в животе, принимавшие порой резкий характер, пациентка стала отмечать быструю утомляемость, выраженную слабость, частые головные боли и частые перепады настроения. На протяжении всего дальнейшего времени до обращения в КДО РКИБ г. Казани отмечался жидкий, либо полуоформленный стул, 3-4 раза в день, сопровождавшийся болями в животе особенно в утренние часы. За время болезни потеряла в весе 10 кг.

Из анамнеза жизни удалось выяснить, что за 2 месяца до появления первых описанных выше симптомов перенесла подтвержденную коронавирусную инфекцию (SARS-Cov-2).  Заболевание прошло в легкой форме (на фоне кратковременных субфебрильной температуры и аносмии), каких-либо симптомов после острого периода не наблюдалось, обоняние быстро восстановилось, контрольные анализы мазка из носоглотки на РНК вируса SARS-Cov-2были дважды отрицательными, что не позволило расценить заболевание как «постковидный синдром». Через 3 недели после коронавирусной инфекции (SARS-Cov-2) перенесла среднетяжелую ротавирусную инфекцию (подтвержденную выделением РНК вируса в фекалиях методом ПЦР). Аллергологический, трансфузионный  анамнезы были спокойными.

Объективные параметры на момент первичного осмотра

Пациентка астенизирована. Вес 42 кг, рост 154 см, ИМТ – 17,7 кг/м2 (дефицит массы тела).

Кожные покровы: бледные, без сыпи, тургор мягких тканей несколько снижен. В зеве картина катарального тонзиллофарингита. Умеренная шейная лимфаденопатия (передне- и заднешейных лимфатических узлов) с максимальным размером подчелюстных и заднешейных в средней трети лимфоузлов до 2,5 см. При этом они безболезненны, эластической консистенции, подвижны, кожа над ними не была изменена. Носовое дыхание свободное, выделений из носа не было. Со стороны легких, сердца отклонений не выявлено. Живот доступен пальпации, равномерно участвовал в акте дыхания, был вздут, болезненный по всем отделам, печень, селезенка не увеличены, симптомов раздражения брюшины не наблюдалось.

Результаты исследований, имевшихся  у пациентки в момент первичного обращения: в анализе периферической крови отмечался незначительный лимфо-моноцитоз, в биохимическом анализе крови – СРБ 2 нормы, при серологическом исследовании крови методом ИФА выявлены высокоавидные антитела IgG к ЦМВ, ВПГ 1,2; по результатам биопсии (представлены только в виде заключения) слизистой толстой кишки выявлена колонопатия (сегментарная) неясного (предположительно инфекционного) генеза; кровь на ВИЧ, вирусные гепатиты, сифилис  – результат отрицательный.

С учетом изменений со стороны периферической крови  были назначены дополнительные исследования: в соскобе эпителиальных клеток ротоглотки,  в крови, моче ДНК ЦМВ, ЭБВ, ВГЧ6 методом ПЦР не обнаружена, IgM к ЦМВ, ЭБВ не обнаружены, IgG к ЦМВ – отмечался прирост титра антител в 4 раза, уровень фактора некроза опухолей (ФНО-альфа) в пределах нормы; показатели интерферонового статуса (ИФС) – уровень сывороточного интерферона в пределах нормальных значений, уровень интерферона-альфа снижен в 10 раз, интерферона –гамма – в 4 раза относительно нормальных величин.  Было проведено исследование  биоптата слизистой оболочки толстой кишки методом иммуно-гистохимического анализа (ИГХ) с антителами к ЦМВ, ЭБВ, вирусам простого герпеса 1 и 2 типов, энтеровирусу, аденовирусу, результат которого следующий – в двух из трёх предоставленных для исследования биоптатах слизистой оболочки толстой кишки обнаружена положительная реакция с антителами к CMV в эпителии крипт, крипты с типичным строением и клеточным составом, в одном из представленных препаратов отмечались эрозии слизистой. Строма с умеренным диффузным фиброзом, выраженной диффузной мононуклеарной инфильтрацией, реакция с антителами к другим вирусам отрицательная.

С учетом полученных результатов дополнительных исследований был выставлен диагноз: Хроническая ЦМВ инфекция, колит, активная фаза. В лечение добавлен валганцикловир по 900 мг*2 раза в день в течение 3 недель, далее с переходом на дозировку 900 мг*1 раз в день. Назначена повторная консультация через месяц от начала терапии.

При повторном осмотре с результатами анализов через 1 месяца после старта противовирусной терапии отмечалось улучшение состояния и самочувствия: боли в животе практически не беспокоили, лишь изредка возникали спазматические боли в области кишечника и в эпигастральной области; стул сохранялся неоформленным, 1 раз в день, кровь в стуле отмечалась значительно реже. Афтозные поражения слизистой ротовой полости хотя и возникали, но значительно реже и быстрее купировались. При объективном обследовании обращали на себя удовлетворительное эмоциональное состояние пациентки, уменьшение лимфаденопатии, проявлений тонзиллофарингита. По результатам консультации рекомендовано продолжить терапию валганцикловиром по назначенной ранее схеме.

При осмотре пациентки через 3 месяца после первичного обращения в КДО РКИБ г. Казани пациентка активно жалоб не предъявляла, отмечалось однократное появление крови в стуле на фоне перенесенной за период наблюдения ротавирусной инфекции. При этом после выздоровления стул нормализовался. Эпизодов обострения стоматита не наблюдалось. Купировался синдром лимфаденопатии, при пальпации живот мягкий, безболезненный, печень, селезенка не увеличены. Результаты лабораторных исследований в динамике заболевания: в периферической крови незначительный лимфоцитоз, в биохимическом анализе крови отклонений не выявлено, ДНК вирусов герпеса в соскобе эпителиальных клеток ротоглотки, крови, моче не обнаружена. В сыворотке крови IgM к ЦМВ не обнаружены, высокоавидные IgG к ЦМВ обнаружены в титре ниже последних результатов (проводилось определение в активную фазу процесса) в 2 раза.

По результатам повторного гистологического исследования биоптата слизистой толстого кишечника – морфологическая картина перенесенного колита – минимальная остаточная воспалительная инфильтрация, поствоспалительный фиброз слизистой. Реакция с антителами к ЦМВ отрицательная. Рекомендована терапия для восстановления нормальной микрофлоры кишечника, в том числе иммунопробиотики. Противовирусную терапию решено прекратить.

Через 6 месяцев после обращения за консультацией в КДО РКИБ г. Казани проведена консультация пациентки с оценкой лабораторных показателей в динамике: самочувствие пациентки удовлетворительное. В анализе периферической крови, биохимическом анализе крови отклонений не выявлено. Признаков активности ЦМВ не выявлено. Уровни интерферона-альфа и интерферона-гамма оставались ниже нормальных показателей в 4 и 2 раза соответственно.

Наблюдение за пациенткой продолжается.

Заключение

На сегодняшний день хорошо известно, что герпетические инфекции отличают разнообразие клинических проявлений, что обусловлено пантропизмом представителей семейства герпесвирусов. Рекуррентные респираторные заболевания, мезаденит, инфекционный процесс в форме рецидивирующего мононуклеозоподобного синдрома, хронические рецидивирующие стоматиты, длительный субфебрилитет, «немотивированная» лихорадка как у детей, так и у взрослых пациентов, различные кожные изменения, имеющие временную связь с длительной температурной реакцией, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией с высокой вероятностью могут указывать на герпетическую природу заболевания, следовательно, требуют расширенного обследования на маркеры активации герпесвирусов [14-17]. Необходимо помнить, что пандемия коронавирусной инфекции внесла свой вклад в состояние здоровья переболевших, в частности, многочисленные научные исследования показали, что вирус SARS-Cov-2 обладает иммуносупрессирующим действием [18], что может способствовать реактивации хронических, персистирующих инфекций, что продемонстрировано в клиническом наблюдении.  Представленная информация полезна специалистам различного профиля  и определит настороженность врачей терапевтов, инфекционистов, гастроэнтерологов, аллергологов в отношении группы герпетических инфекций.

Фаткуллина ГР. 

https://orcid.org/0000-0002-1362-0183

Литература

1. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Абдулганиева Д.И., Абдулхаков Р.А. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом.

2. M’Koma A.E. Inflammatory bowel disease: an expanding global health problem. Clin. Med. Insights. Gastroenterol. 2013. Vol. 6: 33–47.

3. Farrokhyar F., Swarbick E. T., Irvine E. J. A critical review of epidemiological studies in inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2001; 36(1):2-15.

4. Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, et al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn’s disease. Gastroenterology 2002; 122: 512–30.

5. Глобальные практические рекомендации Всемирной Гастроэнтерологической Организации.

6. Marchal J., Hilsden R. Environment and epidemiology of inflammatory bowel disease. In: Inflammatory bowel disease / Eds. Satsangi J., Sutherland L. Churchill Livingstone, 2003:17-28.

7. Гастроэнтерология. Национальное руководство /Под ред. В. Т. Ивашкина, Т. Л. Лапиной. М.: ГЭОТАР Медиа, 2008.

8. Scaldaferri F., Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: progress and current concepts of etiopathogenesis. J. Dig. Dis. 2007. Vol. 8. № 4. P. 171–178.

9. Валуйских Е.Ю., Светлова И.О., Курилович С.А. и др. Клинико-генетические аспекты воспалительных заболеваний кишечника. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2008. — Т. 18. — № 6. — С. 68–74.

10. Lawlor G, Moss AC. Cytomegalovirus in inflammatory bowel disease: pathogen or innocent bystander, Inflamm Bowel Dis. 2010;16(9):1620–7.

11. Weinberg I, Neuman T, Margalit M, et al. Epstein-Barr virus-related diarrhea or exacerbation of inflammatory bowel disease: diagnostic dilemma. J Clin Microbiol. 2009;47(5):1588–90.

12. Sura R, Gavrilov B, Flamand L, et al. Human herpesvirus-6 in patients with Crohn’s disease. APMIS. 2010;118(5):394–400.

13. Sipponen T, Turunen U, Lautenschlager I, et al. Human herpesvirus 6 and cytomegalovirus in ileocolonic mucosa in inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2011;46(11):1324–33.

14. Фаткуллина Г.Р., Анохин В.А., Хасанова Г.Р. Кольцевидная эритема и герпетические инфекции у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2021; 66: (5): 207–212.

15. Фаткуллина Г.Р., Анохин В.А., Сабитова А.М. Фигурная эритема и герпетические инфекции у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии 2022; 67: (5): 203–210.

16. Сорокина Е.В. Эритема кольцевидная центробежная Дарье, ассоциированная с активацией хронической инфекции, вызванной вирусами семейства Herpesviridae // Клиническая дерматология и венерология 2012: 6: 33-38.

17. Масюкова С.А., Сорокина Е.В. Особенности этиопатогенеза эритемы кольцевидной центробежной Дарье // Врач 2011: 1: 24-27.

18. Akhtar N, Khurshid Wani A, Kant Tripathi S, et al. The role of SARS-CoV-2 immunosuppression and the therapy used to manage COVID-19 disease in the emergence of opportunistic fungal infections: A review. Curr Res Biotechnol. 2022;4:337-349. doi: 10.1016/j.crbiot.2022.08.001. Epub 2022 Aug 3. PMID: 35942223; PMCID: PMC9347179.

REFERENCES

1. Ivashkin V.T., Shelygin Yu.A., Abdulganieva D.I., Abdulkhakov R.A. Rekomendatsii Rossiyskoy gastroenterologicheskoy assotsiatsii i Assotsiatsii koloproktologov Rossii po diagnostike i lecheniyu vzroslykh bol’nykh yazvennym kolitom [Recommendations of the Russian Gastroenterological Association and the Association of Coloproctologists of Russia for the diagnosis and treatment of adult patients with ulcerative colitis].
2. M’Koma A.E. Inflammatory bowel disease: an expanding global health problem. Clin. Med. Insights. Gastroenterol., 2013, vol. 6: 33–47.
3. Farrokhyar F., Swarbick E. T., Irvine E. J. A critical review of epidemiological studies in inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol., 2001; 36(1):2-15.
4. Sandborn W.J., Feagan B.G., Hanauer S.B. et al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn’s disease. Gastroenterology, 2002; 122: 512–30.
5. Global’nye prakticheskie rekomendatsii Vsemirnoy Gastroenterologicheskoy Organizatsii [Global practical recommendations of the World Gastroenterological Organization].
6. Marchal J., Hilsden R. Environment and epidemiology of inflammatory bowel disease. In: Inflammatory bowel disease. Churchill Livingstone, 2003:17-28.
7. Gastroenterologiya. Natsional’noe rukovodstvo, pod red. V.T. Ivashkina, T.L. Lapinoy [Gastroenterology. National Leadership, edited by Ivashkin V.T., Lapina T.L.]. Moscow: GEOTAR Media, 2008.
8. Scaldaferri F., Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: progress and current concepts of etiopathogenesis. J. Dig. Dis., 2007, vol. 8, no. 4, pp. 171–178.
9. Valuyskikh E.Yu., Svetlova I.O., Kurilovich S.A. et al. linical and genetic aspects of inflammatory bowel diseases. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii, 2008, vol. 18, no. 6, pp. 68–74 (in Russ.).
10. Lawlor G., Moss A.C. Cytomegalovirus in inflammatory bowel disease: pathogen or innocent bystander. Inflamm Bowel Dis., 2010;16(9):1620–7.
11. Weinberg I., Neuman T., Margalit M. et al. Epstein-Barr virus-related diarrhea or exacerbation of inflammatory bowel disease: diagnostic dilemma. J Clin Microbiol., 2009 ;47(5):1588–90.
12. Sura R., Gavrilov B., Flamand L. et al. Human herpesvirus-6 in patients with Crohn’s disease. APMIS, 2010;118(5):394–400.
13. Sipponen T., Turunen U., Lautenschlager I. et al. Human herpesvirus 6 and cytomegalovirus in ileocolonic mucosa in inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol., 2011;46(11):1324–33.
14. Fatkullina G.R., Anokhin V.A., Khasanova G.R. Ring-shaped erythema and herpetic infections in children. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii 2021; 66: (5): 207–212 (in Russ.).
15. Fatkullina G.R., Anokhin V.A., Sabitova A.M. Figured erythema and herpetic infections in children. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2022; 67: (5): 203–210 (in Russ.).
16. Sorokina E.V. Erythema annular centrifugal Darier associated with the activation of chronic infection caused by viruses of the Herpesviridae family. Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya, 2012: 6: 33-38 (in Russ.).
17. Masyukova S.A., Sorokina E.V. Features of the etiopathogenesis of erythema annular centrifugal Daria. Vrach, 2011: 1: 24-27 (in Russ.).
18. Akhtar N., Khurshid Wani A., Kant Tripathi S. et al. The role of SARS-CoV-2 immunosuppression and the therapy used to manage COVID-19 disease in the emergence of opportunistic fungal infections: A review. Curr Res Biotechnol., 2022;4:337-349. doi: 10.1016/j.crbiot.2022.08.001. Epub 2022 Aug 3. PMID: 35942223; PMCID: PMC9347179.