УДК  616-056.46

 З.А. ГОНЧАРОВА¹, В.А. МЕГЕРЯН², Н.М. ЯРОШ¹, С.М.М. СЕХВЕЙЛ¹, О.Г. СТАКАНОВА²

 ¹Ростовский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Ростов-на-Дону

² Городская больница № 1 имени Н.А. Семашко, г. Ростов-на-Дону

Контактная информация:

Гончарова Зоя Александровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии

Адрес: 344007, г. Ростов-на-Дону, пер. Соборный, д. 34, тел.: +7-928-100-34-44, e—mail: centrms@mail.ru

Представлен клинический случай хронического энцефалита с пирамидной симптоматикой и резистентной фокальной эпилепсией. Постепенное развитие симптоматики затрудняло раннюю диагностику заболевания. На МРТ головного мозга наблюдались локальные кистозно-глиозные изменения без признаков активного воспалительного процесса. Также у пациента не было выявлено достоверных признаков нейроинфекции по данным общего анализа и полимеразной цепной реакции (ПЦР) ликвора. По результатам иммуно-ферментного анализа (ИФА) сыворотки крови у пациента выявлена реактивация герпетической инфекции. На фоне применения противогерпетической терапии и больших доз антиконвульсантов отмечалась резистентность, статусное течение симптоматической эпилепсии. Положительные результаты исследования сыворотки крови на антитела к глутаматдекарбоксилазе (анти-GAD антитела) и наличие положительной динамики на фоне проведения иммуносупрессивной терапии свидетельствуют в пользу аутоиммунного процесса.

Ключевые слова: хронический энцефалит, аутоиммунный энцефалит, герпетическая инфекция, антинейрональные антитела.

(Для цитирования: Гончарова З.А., Мегерян В.А., Ярош Н.М., Сехвейл С.М.М., Стаканова О.Г. Герпес-ассоциированный аутоиммунный энцефалит (клинический случай). Практическая медицина. 2019. Том 17, № 7, С. 167-169) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-7-167-169 

 

Z.A. GONCHAROVA¹, V.A. MEGERYAN², N.M. YAROSH¹, S.M.М. SEHWAIL¹, O.G. STAKANOVA²

¹Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Rostov-on-Don

²City Hospital № 1 named after N. A. Semashko, Rostov-on-Don

Herpes-associated autoimmune encephalitis (clinical case)

Contact details:

Goncharova Z.A. — M. D., Professor of the Department of Nervous Diseases and Neurosurgery

Address: 34 Sobornyy Alley, Rostov-on-Don, Russian Federation, 344007, tel.: +7-928-100-34-44, e-mail: centrms@mail.ru

A clinical case of chronic encephalitis with pyramidal symptoms and resistant focal epilepsy is presented. The gradual development of symptoms complicated the early diagnosis of the disease. On MRI of the brain, local cystic-gliotic changes were observed without signs of an active inflammatory process. Also, the patient did not show any reliable signs of neuroinfection according to the general analysis and polymerase chain reaction (PCR) of cerebrospinal fluid. According to the results of enzyme-linked immunoelectrodiffusion essay (ELISA) of blood serum in a patient, reactivation of herpes infection was revealed. Against the background of antiherpetic therapy and large doses of anticonvulsants, resistance and status course of symptomatic epilepsy were observed. Positive results of a blood serum test for antibodies to glutamate decarboxylase (anti-GAD antibodies) and presence of positive dynamics during immunosuppressive therapy evidence in favor of the autoimmune process.

Key words: chronic encephalitis, autoimmune encephalitis, herpetic infection, antineuronal antibodies.

(For citation: Goncharova Z.A, Megeryan V.A., Yarosh N.M., Sehwail S.M.М., Stakanova O.G.  Herpes-associated autoimmune encephalitis (clinical case). Practical Medicine. 2019. Vol. 17, № 7, P. 167-169)

 

Энцефалит — заболевание головного мозга воспалительного характера, как правило, обусловленное инфекционным или инфекционно-аллергическим процессом. Отдельную группу представляют аутоиммунные энцефалиты (АЭ). В настоящее время в классификации аутоиммунных энцефалитов выделяют паранеопластические неврологические синдромы, при которых поражение нервной системы связано с текущим онкологическим процессом [1], и идиопатические АЭ [2, 3]. Как и для других аутоиммунных заболеваний, в качестве одного из возможных факторов, провоцирующих развитие АЭ, рассматривается вирусная инфекция, в частности вызванная вирусами герпеса различных типов [4, 5]. Также следует заметить, что в связи с возможностью присоединения аутоиммунного компонента зачастую возникают трудности дифференциальной диагностики хронических нейроинфекций (в том числе герпетической этиологии) и аутоиммунных заболеваний [6, 7]. В то же время выявление различных аутоантител у пациентов с АЭ открывает возможности для изучения патогенеза и классификации, которые ранее рассматривались как идиопатические [8].

Клиническое наблюдение

Пациент Б. считает себя больным с апреля 2015 г., когда впервые появились жалобы на онемение 4, 5 пальцев кисти левой руки. Пациент обратился к неврологу по месту жительства, был установлен диагноз: остеохондроз шейного отдела позвоночника, назначены нестероидные противовоспалительные препараты. На фоне лечения отмечалась отрицательная динамика в виде нарастания слабости в руке, появления слабости в левой ноге. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга (07.2015), у пациента наблюдались структурные изменения лобно-теменной доли правого полушария. Заключение: в кортико-субкортикальных отделах центральных извилин правого полушария выявлено повышение интенсивности МР-сигнала на Т2 ВИ и FLAIR, снижение на Т1 ВИ (рис. 1). Объемного эффекта нет. Проводилась дифференциальная диагностика данных изменений между сосудистой, воспалительной природой процесса, новообразованием головного мозга. С начала сентября 2015 г. возникли многократные эпизоды судорожных подергиваний в левых конечностях и левой половине лица длительностью 2–3 мин. Пациент находился на обследовании и лечении в неврологическом отделении клиники РостГМУс 15.09 по 10.10.2015. В неврологическом статусе отмечался центральный парез мимической мускулатуры и мышц половины языка слева, центральный левосторонний гемипарез, легкий в ноге, умеренный в руке, левосторонняя гемигипестезия. Проводилось исследование показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета (иммунограмма II уровня), сыворотки крови на наличие антител к вирусам группы герпеса методом иммуноферментного анализа (ИФА). По результатам проводимых исследований были выявлены признаки реактивации вируса простого герпеса 1 типа (ВПГ-1) и цитомегаловируса (ЦМВ). Проводилась дифференциальная диагностика с аутоиммунным энцефалитом — исследование сыворотки крови на наличие антител к N-метил D-аспаргинат (NMDA) рецепторам дало отрицательный результат. По данным полимеразной цепной реакции (ПЦР) ликвора не было выявлено вирусов герпеса 1, 2 типов, вируса Эпштейн-Барр (ВЭБ), ЦМВ, вируса герпеса 6 типа, а также возбудителей клещевого энцефалита, боррелиоза, лихорадки Западного Нила и других распространенных энцефалитов. По результатам электроэнцефалографии (ЭЭГ) (09.2015) были выявлены вспышки острых волн невысокой амплитуды с акцентом в заднелобно-височной и центральной областях справа. Был установлен диагноз: подострый вирусный энцефалит (вероятно, герпесвирусной этиологии), симптоматическая эпилепсия (кожевниковская), левосторонний центральный гемипарез. Пациент получал противовирусные препараты (ацикловир), иммуномодуляторы, во время стационарного лечения была подобрана противоэпилептическая терапия. На фоне лечения уменьшилась выраженность пирамидной симптоматики и чувствительных нарушений, значительно уменьшилась выраженность судорожных подергиваний. Позже пациент неоднократно проходил курсы стационарного лечения по поводу резистентной симптоматической эпилепсии. С 12.2016 состояние пациента ухудшилось — эпилепсия приобрела статусное течение, в неврологическом статусе наряду с левосторонним парезом (в руке выраженным, в ноге умеренным) появилась дистоническая установка левой кисти с начальным формированием мышечных контрактур, выраженным болевым синдромом. На МРТ головного мозга от 12.2016 в динамике отмечалось расширение зоны патологических изменений в теменно-височной доле. У пациента были обнаружены признаки активации Т-клеточного звена иммунитета, однако по данным ИФА сыворотки крови не было выявлено признаков активации герпесвирусной инфекции. На фоне пульс-терапии глюкокортикостероидами (ГКС) (курсовая доза солумедрола (метилпреднизолон) 3 г) с последующим пероральным приемом преднизолона (30 мг в сутки) отмечалась выраженная положительная динамика в виде значительного урежения приступов. Позже (21.03.2019) у пациента были выявлены антитела к глутаматдекарбоксилазе (анти-GAD антитела), что свидетельствует об аутоиммунной природе данного хронического энцефалита, проявлявшегося рефрактерной эпилепсией.

Рисунок. 1. МРТ головного мозга во фронтальной и горизонтальной проекциях (3.07.2015). Наблюдаются глиозные и атрофические изменения преимущественно в теменной и затылочной долях правого полушария

Figure 1. MRI of the brain in the frontal and horizontal projections (July 3, 2015). Glial and atrophic changes are observed mainly in the parietal and occipital lobes of the right hemisphere

Обсуждение

В данном случае, учитывая отрицательные результаты исследования специфических антител (к NMDA рецепторам) в ликворе и вовлечение в патологический процесс структур, не относящихся к лимбической системе, аутоиммунный (лимбический) энцефалит был на этапах исключен. По результатам исследования противогерпетического иммунитета удалось выявить реактивацию ВПГ и ЦМВ в сыворотке крови, в то же время по результатам ПЦР ликвора не было выявлено возбудителей наиболее часто встречающихся энцефалитов. Однократный отрицательный результат данного исследования в остром периоде заболевания не позволяет достоверно исключить данную патологию [9], однако этиотропная противогерпетическая терапия была неэффективной. В дальнейшем у пациента были выявлены анти-GAD антитела, которые могут наблюдаться при различных заболеваниях нервной системы, в том числе при лимбических и других видах аутоиммунных энцефалитов [10, 11]. По данным литературы, выявление маркеров герпетической инфекции в ликворе на ранних стадиях заболевания и отрицательные результаты ПЦР при наличии сывороточных антинейрональных антител на этапе формирования хронического процесса не является противоречием, а свидетельствует в пользу закономерного развития аутоиммунного процесса после эпизода острой вирусной инфекции [12, 13]. Учитывая клинический полиморфизм аутоиммунных энцефалитов, при обследовании пациентов с «идиопатическими» энцефалитами, даже при наличии в анамнезе ранее перенесенных эпизодов вирусной инфекции, следует проводить исследование широкого спектра антинейрональных аутоантител, что позволит осуществлять раннюю диагностику данной патологии и проводить адекватную иммуносупрессивную терапию.

ЛИТЕРАТУРА

1. Dalmau J., Rosenfeld M.R. Paraneoplastic syndrome of the CNS // Lancet Neurol. — 2008.— Vol. 7 (4). — P. 330–335.
2. Rosenfeld M.R., Titulaer M.J., Dalmau J. Paraneoplastic syndromes and autoimmune encephalitis // Neurology Clinical Practice. — 2012. — Vol. 2 (3). — P. 215–223.
3. Давыдовская М.В., Бойко А.Н., Беляева И.А. и др. Аутоиммунные энцефалиты // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. — 2015. — Т. 115, № 4. — С. 95–101.
4. Lossius A., Johansen J.N., Torkildsen Ø. Et al. Epstein-Barr virus in systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis-association and causation viruses // Viruses. — 2012. — Vol. 12 (4). — P. 3701–3730.
5. Попова Т.Е., Шнайдер Н.А., Петрова М.М. и др. Герпес-вирус-ассоциированные поражения центральной и периферической нервной системы: два клинических случая // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2015. — Т. 7, № 2. — C. 28–34.
6. Завалишин И.А., Спирина Н.Н., Бойко А.Н., Никитина С.С. Хронические нейроинфекции. — М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2018. — С. 15.
7. Волкова Л.И., Ситникова А.Д., Галунова А.Б. Аутоиммунный лимбический энцефалит (клиническое наблюдение) // Уральский медицинский журнал. — 2018. — Т. 166, № 11. — C. 19–22.
8. Holle J.F., Jessen F., Kuhn J. Clinical Phenomenology of Autoimmune Encephalitis // Fortschr. Neurol. Psychiatr. — 2016. — Vol. 84 (5). — P. 271–280.
9. Saraya A.W., Wacharapluesadee S., Petcharat S. et al. Normocellular CSF in herpes simplex encephalitis // BMC Res Notes. — 2016. — Vol. 15. — P. 9–95.
10. Incecik F., Herguner O.M. et al. Autoimmune encephalitis associated with glutamic acid decarboxylase antibodies: a case series // Acta Neurol. Belg. — 2018. — Vol. 118 (3). — P. 411–414.
11. Kojima G., Inaba M. et al. PET-positive extralimbic presentation of anti-glutamic acid decarboxylase antibody-associated encephalitis // Epileptic Disord. — 2014. — Vol. 16 (3). — P. 358–361.
12. Niehusmann P., Widman G. et al. Non-paraneoplastic limbic encephalitis and central nervous HHV-6B reactivation: Causality or coincidence? // Neuropathology. — 2016. — Vol. 36 (4). — P. 376–380.
13. Poulheim F., Esposito L. et al. Large-scale analysis of herpesviridae in epilepsy-patients with signs of autoimmune encephalitis // Seizure. — 2017. — Vol. 53. — P. 100–102.

REFERENCES

1. Dalmau J., Rosenfeld M.R. Paraneoplastic syndrome of the CNS. Lancet Neurol, 2008, vol. 7 (4), pp. 330–335.
2. Rosenfeld M.R., Titulaer M.J., Dalmau J. Paraneoplastic syndromes and autoimmune encephalitis. Neurology Clinical Practice, 2012, vol. 2 (3), pp. 215–223.
3. Davydovskaya M.V., Boyko A.N., Belyaeva I.A. et al. Autoimmune encephalitis. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 2015, vol. 115, no. 4, pp. 95–101 (in Russ.).
4. Lossius A., Johansen J.N., Torkildsen Ø. Et al. Epstein-Barr virus in systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis-association and causation viruses. Viruses, 2012, vol. 12 (4), pp. 3701–3730.
5. Popova T.E., Shnayder N.A., Petrova M.M. et al. Herpes virus-associated lesions of the central and peripheral nervous system: two clinical cases. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika, 2015, vol. 7, no. 2, pp. 28–34 (in Russ.).
6. Zavalishin I.A., Spirina N.N., Boyko A.N., Nikitina S.S. Khronicheskie neyroinfektsii [Chronic neuroinfection]. Moscow: GEOTAR-Media, 2018. P. 15.
7. Volkova L.I., Sitnikova A.D., Galunova A.B. Autoimmune limbic encephalitis (clinical observation). Ural’skiy meditsinskiy zhurnal, 2018, vol. 166, no. 11, pp. 19–22 (in Russ.).
8. Holle J.F., Jessen F., Kuhn J. Clinical Phenomenology of Autoimmune Encephalitis. Fortschr. Neurol. Psychiatr, 2016, vol. 84 (5), pp. 271–280.
9. Saraya A.W., Wacharapluesadee S., Petcharat S. et al. Normocellular CSF in herpes simplex encephalitis. BMC Res Notes, 2016, vol. 15, pp. 9–95.
10. Incecik F., Herguner O.M. et al. Autoimmune encephalitis associated with glutamic acid decarboxylase antibodies: a case series. Acta Neurol. Belg, 2018, vol. 118 (3), pp. 411–414.
11. Kojima G., Inaba M. et al. PET-positive extralimbic presentation of anti-glutamic acid decarboxylase antibody-associated encephalitis. Epileptic Disord, 2014, vol. 16 (3), pp. 358–361.
12. Niehusmann P., Widman G. et al. Non-paraneoplastic limbic encephalitis and central nervous HHV-6B reactivation: Causality or coincidence? Neuropathology, 2016, vol. 36 (4), pp. 376–380.
13. Poulheim F., Esposito L. et al. Large-scale analysis of herpesviridae in epilepsy-patients with signs of autoimmune encephalitis. Seizure, 2017, vol. 53, pp. 100–102.