УДК 616.36-007.61

И.Н. ЧЕРЕЗОВА¹, Н.Х. ГАБИТОВА¹, И.В. ОСИПОВА²

 ¹Казанский государственный медицинский университет, г. Казань

²Детская республиканская клиническая больница, г. Казань

 Контактная информация:

Габитова Наиля Хусаиновна — к.м.н., доцент кафедры госпитальной педиатрии

Адрес: 420059, г. Казань, Оренбургский тракт, 140, тел.: +7 (843) 269-67-69, e-mail: borismk1@rambler.ru

Гепатобластома является частой первичной злокачественной опухолью у детей в возрасте от 0 до 4 лет. В структуре новообразований печени патология составляет 80% и неуклонно растет в течение последних 30 лет с ежегодным увеличением на 4–5%. К факторам риска развития гепатобластомы относят повышение выживаемости глубоко недоношенных детей, окислительное повреждение тканей, связанное с интенсивной терапией маловесных недоношенных, ЭКО. Заболевание не имеет специфичных жалоб и характерных клинических проявлений. Начальные проявления гепатобластомы часто спрятаны под множеством «заболеваний-масок». Это сопровождается отсутствием «онкологической настороженности» участковых педиатров и определяют позднюю диагностику злокачественного новообразования печени. В статье представлен анализ случаев гепатобластомы у детей раннего возраста за десятилетний период. Указаны основные начальные клинические проявления заболевания. Показана эффективность современных методов диагностики и терапии злокачественных новообразований печени у детей. Приведен клинический пример успешного лечения данного заболевания.

Ключевые слова: гепатобластома, дети раннего возраста.

 

I.N. CHEREZOVA¹, N.KH. GABITOVA¹, I.V. OSIPOVA²

 ¹Kazan State Medical University Ministry of Health of Russia, Kazan

²Children’s Republican Clinical Hospital, Kazan

 Нepatoblastoma in young children

Contact details:

Gabitova N.Kh. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Hospital Pediatrics

Address: 140 Orenburgskiy trakt, Kazan, Russian Federation, 420059, tel.: +7 (843) 269-67-69, e-mail: borismk1@rambler.ru

Hepatoblastoma is a common primary malignant tumor in children aged 0 to 4 years. In the structure of liver neoplasms, the pathology occupies 80% and has been steadily growing over the past 30 years with an annual increase of 4–5%. Risk factors for the development of hepatoblastoma include an increase in the survival rate of deeply premature babies, oxidative tissue damage associated with intensive therapy of low birth weight premature babies, and IVF. The disease has no specific complaints and characteristic clinical manifestations. The initial manifestations of hepatoblastoma are often hidden under a variety of mask diseases. It is accompanied by the absence of «oncological alertness» of local pediatricians, which determines the late diagnosis of the liver malignant neoplasm. The article presents an analysis of hepatoblastoma cases in young children over a ten-year period. The main initial clinical manifestations of the disease in early children are indicated. The effectiveness of modern methods of diagnosis and therapy of the liver malignant neoplasms in children is shown. A clinical example of successful treatment of this disease is given.

Key words: hepatoblastoma, young children.

 

Гепатобластома — опухоль печени эмбрионального происхождения. В структуре новообразований печени патология составляет 80% и является первичной злокачественной опухолью у детей в возрасте до 4 лет. В группе детей до 1 года злокачественные новообразования печени занимают 2,8%. Заболевание встречается редко, составляет 0,5–1,2 случая на 1 млн населения до14 лет [1, 2]. Это препятствует выявлению возможных причин его возникновения.

Патология часто ассоциируется с генетическими и наследственными аномалиями, такими заболеваниями и синдромами, как семейный аденоматозный полипоз, синдром Видеман — Беквита, наследственная тирозинемия, трисомия по 18 паре хромосом, синдром Бадда — Киари, воздействием внешних факторов на организм родителей, табакокурения или воздействия тяжелых металлов, преэклампсия, многоводие, лечение бесплодия [3, 4]. В течение последних 30 лет отмечается рост заболевания с ежегодным увеличением на 4–5%. Одним из факторов повышения частоты заболевания считают улучшение выживаемости глубоко недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении, ЭКО [1, 4–7]. Риск развития гепатобластомы у этих детей связывают с воздействием потенциально токсичных агентов внешней среды в отделениях интенсивной терапии (окислительным повреждением, облучением, трансфузией и антибактериальной терапией). Ряд авторов связывают развитие гепатобластомы с изменениями в гене промоторе инсулиноподобного фактора роста IGF2 и мутацией гена CTNNB1, координирующего β-катенин. CTNNB1 участвует в активации молекулярного сигнального пути Wnt/β-катенин, который играет важную роль в процессах развития, регенерации и метаболического зонирования опухолевых клеток [8–10]. В литературе описано два возрастных пика заболевания: первый — при рождении или первый месяц жизни, второй — 16-18-й месяцы [5, 11]. Наиболее частыми клиническими проявлениями патологии являются увеличение живота, потеря массы тела, боль в животе и спине или пальпируемое образование в брюшной полости. У мальчиков до трех лет возможно преждевременное половое развитие из-за повышенной секреции хорионического гонадотропина, вызванного опухолью [12, 13].

Гепатобластома относится к «секретирующим» опухолям и продуцирует альфа-фетопротеин (АФП) — важный, но неспецифический маркер, поскольку может повышаться и при других злокачественных опухолях. Повышение АФП отмечено в 90% случаев дебюта гепатобластомы. Очень высокие значения АФП связаны с разрастанием опухоли или отражают большую ее массу [14]. АФП является не только диагностическим маркером гепатобластомы, но и надежным предиктором результата лечения, и требует регулярного контроля во время терапии [15]. Другим лабораторным критерием опухолевого процесса является реактивный тромбоцитоз, обусловленный гиперпродукцией тромбопоэтина. Гистологически гепатобластомы подразделяется на 2 типа: эпителиальные и эпителиально-мезенхимальные. Эпителиальный тип имеет несколько подтипов: фетальный, эмбриональный, мелкоклеточный, макротрабекулярный анапластический. Фетальный тип составляет 30% опухолей и представлен клетками, напоминающими гепатобласты плода в эмбриональном периоде. Выделяют фетальный высокодифференцированный вариант (чистый, свободный) с низкой митотической активностью и переполненный — с большим количеством митозов. Мелкоклеточный подтип составляет 5% всех случаев гепатобластомы, отличается агрессивным клиническим течением и низким уровнем выживания. При мелкоклеточном типе гепатобластомы АФП может не повышаться из-за недостаточной дифференцировки клеток и является прогностически неблагоприятным феноменом. Макротрабекулярный — имеет сходство с гепатоцеллюлярной карциномой [3, 4]. Гистологические варианты лежат в основе выбора тактики лечения и коррелируют с прогнозом заболевания. Для уточнения гистологического подтипа требуется проведение иммуногистохимического исследования [3, 12, 16, 17]. Из всех гистологических типов наиболее благоприятным является чистый фетальный тип гепатобластомы [10, 18]. Около 70% детей с впервые диагностированным злокачественным новообразованием печени имеют метастазы [7]. Наиболее часто опухоль метастазирует в легкие и кости [19]. Для оценки распространения опухоли используется система стадирования PRETEXT/POSTEXT, основанная на анатомической визуализации опухолевого процесса [20]. Система PRETEXT описывает анатомическое распространение опухоли в печени и за ее пределами, до лечения, отражает поражение паренхимы печени, вовлечение сосудов в патологический процесс, мультифокальность, степень метастазирования, операбельность и строго связана с прогнозом. Стадия POSTEXT характеризует ответ на неоадъювантную терапию и важна для планирования объема хирургической резекции. Согласно данной системе пациенты распределяются по группам риска «стандартного», «высокого», «очень высокого». Учитывая, что прогноз при гепатобластоме находится в прямой зависимости от возраста пациента, длительности диагностического поиска, стадии процесса, устойчивости организма к назначенной терапии [18,2 0], роль ранней диагностики является определяющей. В этой связи особую актуальность представляет проблема раннего выявления злокачественного новообразования.

Цель исследования — анализ анамнестических данных и клинических проявлений гепатобластомы у детей раннего возраста, определить значимость лабораторных и инструментальных методов исследования для раннего выявления злокачественного новообразования печени.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ 14 случаев гепатобластомы у детей раннего возраста, находившихся на лечении в отделении онкогематологии ДРКБ г. Казани в период 2008–2018 гг. Проанализированы анамнестические, клинические данные, показатели периферической крови и биохимических исследований, результаты инструментальных методов: УЗИ и РКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, органов грудной клетки. В качестве дополнительных критериев использованы гистологический и иммунохимический методы исследования опухоли. Возрастной состав детей: от 2 месяцев до 12 месяцев — 5 (35,7%) человек, от 12 месяцев до 36 месяцев — 8 (50,7%), 1 (13,6%) ребенок — 13 лет. Девочек и мальчиков было поровну.

Результаты

Анализ анамнестических данных показал, что большинство детей (10–71,4%) были рождены от первой беременности у молодых родителей без вредных привычек. От повторных беременностей и родов — 4 (28,6%) пациента. Один ребенок был рожден после длительного бесплодия. Осложненное течение беременности в форме угрозы прерывания, раннего токсикоза, преждевременного отхождения околоплодных вод выявлено у 3 (21,4%) из 14 матерей. 10 детей рождены естественным путем, 4 ребенка — посредством операции кесарева сечения. Все дети были доношенными, имели вес при рождении 3238,31 ± 520,7 г.

Отягощенная онкологическая наследственность установлена у одного пациента, проживание в экологически неблагоприятном районе — у трех детей. Генетических и наследственных аномалий среди анализируемых случаев установлено не было. Период ранней адаптации в большинстве случаев протекал удовлетворительно, только 2 ребенка имели желтушный синдром в неонатальном периоде. У 6 (42,86%) детей заболевание дебютировало на первом году жизни, в 7 (50%)случаях — в возрасте от 1,3 до 2,4 лет, что согласуется с литературными данными о наличии двух возрастных пиков заболеваемости [5, 11]. Один ребенок (7,14%) заболел в возрасте 13 лет.

При обращении к педиатру основной жалобой родителей было увеличение живота — 6 (42,8%), в 2 (14,3%) случаях — боли в животе. Эти дети поступали в хирургическое отделение с клиникой острого живота или в гастроэнтерологическое отделение с диспепсическими нарушениями. У 2 детей (14,3%) поводом обращения к врачу был длительный субфебрилитет после перенесенного острого вирусного заболевания (рис. 1). В 1/3 случаев патологические изменения в печени были «случайной находкой»: у 3 (21,4%) детей заболевание выявили при плановом профилактическом осмотре, в одном (7,2%) случае заболевание было заподозрено антенатально при проведении фетометрии.

Рисунок 1. Основные жалобы родителей при обращении к врачу

Figure 1. The main complaints of parents when contacting a doctor

Начальные симптомы болезни у детей проявлялись: снижением аппетита, слабостью, вялостью, капризностью, субфебрильной температурой тела, потерей массы тела и моторных навыков у детей первого года жизни. В ряде случаев отмечались боли в животе без определенной локализации. Общие симптомы, как правило, появляются раньше местных и объединяются термином «первичный опухолевый симптомокомплекс». Данная симптоматика обусловлена эктопической продукцией опухолью биологически активных веществ (цитокины, факторы роста, протеины и др.) и неспецифическими реакциями со стороны органов и систем [6]. Следует отметить, что важнейшим методом первичной диагностики заболеваний печени является пальпация органов брюшной полости с последующим ультразвуковым исследованием (УЗИ). Результаты анализа определили, что после первичного обращения к врачу и выявления патологических изменений в печени путем УЗИ органов брюшной полости в амбулаторных условиях, проходило 3–4 недели. Это связано с отсутствием специфичных жалоб и клинических проявлений для данного заболевания, медленного развития опухолевого процесса, множеством «заболеваний-масок», которыми проявляются злокачественные опухоли [12]. При поступлении в стационар печень у детей выступала на 6–14 см от края реберной дуги или эпигастральной области, была плотной, бугристой, нередко с нарушением контуров передней брюшной стенки. В 2 (14,3%) случаях увеличение печени сочеталось с повышением трансаминаз, при этом показатели билирубина и коагулограммы сохранялись в пределах нормы. У всех пациентов была диагностирована легкая степень анемии, при значении гемоглобина от 100 до 117 г/л. УЗИ органов брюшной полости выявляло объемное образование с ровными контурами, преимущественно крупных размеров, нередко многоузловое с обызвествлением и активной васкуляризацией. Чаще (10–71,4%) опухоль поражала правую долю печени. У 3 (21,4%) детей опухоль была обнаружена в левой доле, в 1 (7,2%) случае были поражены обе доли печени (рис. 2). Проведение РКТ выявляло новообразование в брюшной полости объемом от 200 до 1200 см³, а размер опухоли — от 27/24/26 мм до 145/90/120 мм нередко с распространением ее за пределы печени, вовлечением лимфоузлов и печеночных сосудов, объемным воздействием на прилежащие органы. Значения АФП колебались от 12 202 до 607 500 МЕ/мл при норме до 20 МЕ/мл, уровень тромбоцитов у наблюдаемых детей составлял от 456 до 936 х 10³/л.

Рисунок 2. Локализация опухоли

Figure 2. Localization of the tumor

Для подтверждения диагноза всем пациентам была проведена биопсия новообразования с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. В (8–57,14%) случаях установлен фетальный подтип гепатобластомы, макротрабекулярный подтип — у 2 (14,28%) детей, смешанный эпителиально-мезенхимальный и мелкоклеточный также имели по 2 пациента (14,28%). Учитывая показатели АФП, размеры опухоли, ее распространение с вовлечением сосудов, большинству детей 71,4% была определена 3 и 4 стадия болезни с развитием метастазов в легкие, паратрахеальные или брыжеечные лимфоузлы. По системе PRETEXT/POSTEXT дети относились к группе «высокого риска», что свидетельствовало о поздней диагностике заболевания. У 5 (31,25%) детей отмечалось прогрессивное течение заболевания с быстрым ростом опухоли и ранним ее метастазированием в паренхиму легких, среди которых 3 ребенка были первого года жизни, 2 — второго года. Один из них поступил в стационар с зонами распада опухоли и имел осложнение в виде внутрибрюшного кровотечения из-за разрыва опухоли на 4 сутки полихимиотерапии (ПХТ), а у другого ребенка отмечались низкие значения маркера опухоли — АФП (56,06 МЕ/мл) как неблагоприятный фактор течения заболевания.

Для лечения детей с гепатобластомой используют 2 основных метода: радикальное хирургическое удаление опухоли или комбинированное с системной химиотерапией. Все дети получили лечение в соответствии с протоколом SIOPEL-3 или SIOPEL-4. На фоне неоадъювантной ПХТ отмечалось изменение структуры опухолевых узлов, уменьшение объема опухоли, снижение значений АФП. После курсов ПХТ согласно протоколу 10 пациентам была проведена резекция опухолевого очага, а двум из них — ортотопическая (от родственников) трансплантация печени из-за экстрапеченочного распространения опухоли (в переднюю брюшную стенку). В 85,7% случаев после проведения радикального оперативного удаления опухоли и последующей ПХТ исход заболевания был благоприятным, что сопровождалось нормализацией показателей АФП, улучшением томографической картины печени и длительной от 3 до 5 лет ремиссией. У трех пациентов второго года жизни отмечался рецидив заболевания. Два ребенка первых месяцев жизни имели крайне агрессивное развитие опухоли с тотальным поражением органа, что привело к летальному исходу на этапе ПХТ.

Комбинированная неоадъювантная химиотерапия и оперативное лечение значительно улучшают выживаемость детей с гепатобластомой. Общая трехлетняя выживаемость составляет 87,5%, а бессобытийная выживаемость — 75% при медиане наблюдения 28,5 месяцев [12, 22]. Несмотря на определенные успехи в терапии гепатобластомы у детей раннего возраста, лечение детей 3 и 4 стадией болезни остается сложной проблемой. Приводим клинический пример билобарного поражения печени с благоприятным исходом. Девочка З., была рождена от 3 беременности, 2-х родов, на сроке 40 недель. Роды были осложнены преждевременным излитием околоплодных вод, плотным прикреплением плаценты. Поступила в клинику возрасте 2,5 (29 месяцев) лет с жалобами на субфебрилитет в течение 1,5 месяцев после перенесенной вирусной инфекции, бледность кожных покровов, плохой аппетит. При осмотре отмечались субиктеричность кожных покровов и склер. Левая доля печени пальпировалась на 7 см от края реберной дуги, стул был ахоличным, моча темного цвета. В общем анализе крови выявлены лейкоцитоз (22,1 х 10⁹/л), анемия (Hb — 95г/л), ускоренное СОЭ (41 мм/ч), тромбоцитоз (550 х 10⁹/л). Биохимические изменения в крови характеризовались билирубинемией за счет прямой фракции 36,3 мкмоль/л при общем содержании билирубина 54,4 мкмоль/л с тенденцией к нарастанию, показателями синдрома цитолиза АЛТ — 213 ЕД/л, АСТ — 133 ЕД/л, повышение АФП до 45439 IU/ml, снижение протромбинового индекса до 63,7%, в моче уробилинурия — 1 мг/дл. РКТ органов брюшной полости определило патологическое образование объемом 125/91/92 мм в паренхиме левой доли печени. В правой доле печени определялись множественные округлой формы очаги и неправильной формы патологические зоны без четких контуров (фото 1). Левая ветвь портальной вены не дифференцировалась, правая ветвь — 4 мм, верхняя брыжеечная вена — 2,3 мм. Собственные печеночные вены раздвинуты. Внутрипеченочные желчные протоки не дифференцировались. Головка поджелудочной железы, правая почка поддавлены увеличенной печенью. РКТ грудной полости выявляло очаговые и инфильтративные изменения в паренхиме легких. Увеличение внутригрудных лимфатических узлов не определялось. На основании проведенного обследования ребенку был выставлен диагноз: гепатобластома с поражением обеих долей печени PRETEXT IV. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование подтвердило наличие эпителиальной гепатобластомы, фетально-эмбрионального субтипа. После первого курса ПХТ отмечалось снижение показателей АФП (5921 Ме/мл), уменьшение размеров патологического образования левой доли печени и увеличение количества и размеров метастатических очагов в правой доле. Положительная динамика в виде визуализации единичного очага в паренхиме легких и снижение АФП до 2724 Ме/мл отмечена после 3 курсов ПХТ. После проведения 4 блоков ПХТ по протоколу SIOPEL-2004 ребенку была проведена бисегментарная трансплантация печени от родственного донора в ФГБНУ «РНЦХ им. Б.В. Петровского» г. Москва (фото 2). Трансплантация печени от родственного донора является методом выбора у пациентов с гепатобластомой стадии PRETEXT IV [23]. Послеоперационный период был осложнен формированием неполного наружного желчного свища с раневой поверхности, образованием холангиогенного абсцесса трансплантата, что потребовало релапаротомии и реконструкции желчеотведения от трансплантата печени, дренирования брюшной полости. Согласно литературным данным желчеистечение является наиболее частым осложнением хирургического лечения опухоли печени [24]. Замена транспеченочных холангиостомических дренажей проводилась каждые 3 месяца в течение 1,5 лет. После проведенной операции уровень АФП снизился с 1821 до 3,57 МЕ/мл и сохранялся на низких значениях в посттрансплатационном периоде на фоне иммуносупресивной терапии в течение 2 лет. Посттерапевтический патоморфоз опухоли позволил отказаться от продолжения ПХТ. В настоящее время девочка получает иммуносупрессивную терапию и урсодезоксихолевую кислоту.

Фото 1. Билобарное поражение печени

Photo 1. Bilobed liver disease

Фото 2. Состояние после трансплантации печени

Photo 2. Liver condition after transplantation

Таким образом, правильный выбор схемы терапии, согласно стадии процесса и группы риска, определяют высокий показатель выживаемости пациентов даже при метастатической форме гепатобластомы.

Выводы

Среди большинства анализируемых случаев выявить явной причины заболевания не удалось. Одним из факторов риска развития опухолевого процесса в данном исследовании следует считать проживание в экологически неблагоприятном районе, что согласуется с литературными данными об отсутствии явной причины заболевания [1–3]. Начальный период гепатобластомы, как и других онкологических заболеваний у детей, протекает с преобладанием неспецифических признаков, которые принято называть малыми признаками опухоли. Редкость данной патологии приводит к отсутствию «онкологической настороженности» участковых педиатров и требует от участкового врача-педиатра выполнения в полном объеме программы диспансерного наблюдения детей раннего возраста, в том числе углубленного объективного и инструментального обследования на догоспитальном этапе. Это позволит диагностировать опухолевые процессы на ранней стадии развития и снизит вероятность поздней диагностики злокачественного новообразования печени у детей раннего возраста.

Черезова И.Н.

https://orcid.org/0000-0001-8961-0996

Габитова Н.Х.

https://orcid.org/0000-0002-8375-0565

Осипова И.В.

https://orcid.org/0000-0001-9833-5156

Литература

1. Spector L.G., Birch J. The epidemiology of hepatoblastoma // Pediatr Blood Cancer. — 2012. — Vol. 59 (5). — P. 776–779.
2. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей: основные показатели в 2011–2016 гг. / под ред. М.Ю. Рыкова, В.Г. Полякова. — М.: Изд-во Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, 2017. — 208 с.
3. Щеголев А.И., Туманова У.Н. Факторы риска и морфологическая характеристика гепатобластомы // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2021. — № — С. 24–29.
4. Macias R.I.R., Armengol C., Marin J.J.G. Hepatoblastoma etiopathogenesis // J. Carcinog Mutagen. — 2016. — Vol. 7 (1). — P. 1–4. DOI: 10.4172/2157-2518.1000e120
5. Spector L.G., Brown M.B., Wantman E., Gerard C.L., James P., Tonner J.P., Doody K., et all. Association of in Vitro Fertilization with Childhood Cancer in United States // Jama Pediatr. — 2019. — Vol. 173 (6). DOI: 10.1001/jamapediatrics.2019.0392
6. Pruente J.R., Deike D.E., Lockart B., Gaebler-Spira D. Accociation of Hepatoblastoma, Prematurity and Cerebral Palsy: Case Reports // J Pediatr Rehabil Med. — 2020. — Vol. 13 (1). — P. 185–188. Doi:10.3233/PRM-190662
7. Hager J. Hepatoblastoma Liver Cancer. Exon Publication, Brisbane, Australia. — 2021. DOI: 10.36255/exonpublication.livercancer.2021.ch8
8. Nagae G., Yamamoto S., Fujita M., Fujita T., Nonaka A., Umeda T., Fukuda S.et all. Genetic and epigenetic basis of hepatoblastoma diversity // Nat Commun. — 2021. Vol. 12 (1). —P. 5423. DOI: 10.1038/s41467-021-25430-9
9. Adesina A.D., Lopez-Terrada D., Wong K. K., Gunaratne P., NguyenY., Pulliam J., Margolin J., Finegold M.J. Gene expression profiling reveals signatures characterizing Hystologic subtypes of hepatoblastoma and global deregulation in cell growth and survival pathways // Hum. — 2009. — Vol. 40 (6). — P. 843–853. DOI: 10.1016/j.humpath.2008.10.22
10. Arzumanian V.A., Kiseleva O.I., Poverennaya E.V. The Curious Case of the HepG2 Cell Line: 40 Years of Expertise // Int J Mol Sci. — — Vol. 22 (23). — P. 13135. DOI: 10.3390/ijms222313135
11. Рыков М.Ю., Поляков В.Г. Клинические проявления и диагностика злокачественных новообразований у детей: что необходимо знать педиатру // Росcийский вестник перинатологии и педиатрии. — 2017. — T. 62, № — C. 69–79. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-69-79
12. Sharma D., Subbarao G., Saxena R. Hepatoblastoma // Semin. Diagn. Pathol. — 2017. — Vol. 34 (2). — P. 192–200. DOI: 10.1053/j.semdp 2016.12.015
13. Yhoshu E., A Lone Y., K Mahajan J., Bahadur Sing U. Hepatoblastoma with precocious puberty // J. Indian Assoc Pediatr Surg. — — Vol. 24 (1). — P. 68–71. DOI: 10.4103/jiaps.JIAPS_102_18
14. Chattopadhyay S., Mukherjee S., Boler A., Sharma A., Sumitra Kumar Biswas Sarbani et al. Hepatoblastoma in the neonatal period: an unusual picture // J Citology. — 2012. — Vol. 29 (4). — P. 252–254. DOI: 4103/0970-9371.103945
15. Thomas J., George C., Thomas P. A.Сase Report on neonatal hepatoblastoma // J. Pediatric Disord. Neonatal Care. — 2018. — Vol. 1 (1). DOI: 10.18875/2638-3608.1.103
16. Saxena R., Quaglia A. Hepatoblastova // WHO Classification of Tumors. Digestive Sistem Tumors. — 5^th — WHO press, 2019. — P. 240–244.
17. Адора Джови Фернандес, Р.Г. Вайсман Пинто. Гепатобластома: описание клинического случая // Новости клинической цитологии. — 2019. — T. 23, № — C. 17–20. DOI: 10.24411/1562- 4943-2019-10203
18. Пименов Р.И., Керимов П.А., Казанцев А.П., Рубанская М.В., Рубанский М.А., Близнюков О.П., Михайлова Е.В. и др. Лечение детей с гепатобластомой низкого риска по классификации Children’s Hepatic tumor International Collaboration: серия клинических наблюдений // Российский журнал детской гематологии и онкологии. — 2020. — Т. 7, № — С. 12–21.
19. Hu H.M., Zang W.L., Wang Y.Z., Zang Y., Yi Y., Li F., Zhi T., Huang D.S. Treatment outcomes for hepatoblastoma children with pulmonary metastasis and extrapulmonary involvement: experience of 36 cases at a single institution // Trans Cancer Reseach of oct. — — Vol. 9 (10). — P. 6402–6411. DOI: 10.21037/tcr – 20 -1876
20. Towbin A.J., Meyers R.L., Woodley H., Miyazaki O., Weldon C.B., Morland B., Hiyama E., Czauderna P., Roebuck D.J., Tiao G.M. PRETEXT 2017: Radiological staging system for primary liver malignancies in children, revised for the International Pediatric Liver Tumor Study (PHITT) // Pediatr Radiol. — — Vol. 48 (12). — P. 536–54. DOI: 10.1007/s00247-018-4228-3
21. Shi Y., Geller J.I., Ma I.T., Chavan R.S., Masand P.M., Taubin A.G., Chiantagumpala M. et al. Relapsed hepatoblastoma confined to the lung is effectively treated with pulmonary metastasec-tomy // J Pediatr Surg. — 2016. — 51 (4). — P. 525–529. DOI: 10.1016/j.jped-surg.2015.10.053
22. Zhu C., Dong B., Chen X., Dong Q. Diagnosis and Ttreatment of Hepatoblastoma: An Update from the edited volume Liver Pathology Published: jan. 7^th, 2020. DOI: 10.5772/intechopen.90830
23. Моисеенко Р.А., Филин А.В., Метелин А.В., Шаманская Т.В., Феоктистова Е.В., Терещенко Г.В., Рощин В.Ю. и др. Результаты трансплантации печени у пациентов с гепатобластомой группы высокого риска. Сборник материалов Х Конгресса НОДГО // Российский журнал детской гематологии и онкологии. — 2019. — С. 106–107.
24. Керимов П.А., КазанцевА.П., Рябов А.Б., Рубанский М.А., Рыбакова Д.В. Хирургическое лечение детей с опухолями печени. Сборник материалов IΧ Межрегионального совещания НОДГО // Российский журнал детской гематологии и онкологии. — 2018. — С. 94–9

REFERENCES

1. Spector L.G., Birch J. The epidemiology of hepatoblastoma. Pediatr Blood Cancer, 2012, vol. 59 (5), pp. 776–779.
2. Epidemiologiya zlokachestvennykh novoobrazovaniy u detey: osnovnye pokazateli v 2011–2016 gg., pod red. M.Yu. Rykova, V.G. Polyakova [Epidemiology of malignant neoplasms in children: main indicators in 2011–2016, ed. M.Yu. Rykov, V.G. Polyakov]. Moscow: Izd-vo Pervogo MGMU im. I.M. Sechenova, 2017. 208 p.
3. Shchegolev A.I., Tumanova U.N. Risk factors and morphological characteristics of hepatoblastoma. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental’nykh issledovaniy, 2021, no. 1, pp. 24–29 (in Russ.).
4. Macias R.I.R., Armengol C., Marin J.J.G. Hepatoblastoma etiopathogenesis. J. Carcinog Mutagen, 2016, vol. 7 (1), pp. 1–4. DOI: 10.4172/2157-2518.1000e120
5. Spector L.G., Brown M.B., Wantman E., Gerard C.L., James P., Tonner J.P., Doody K., et all. Association of in Vitro Fertilization with Childhood Cancer in United States. Jama Pediatr, 2019, vol. 173 (6). DOI: 10.1001/jamapediatrics.2019.0392
6. Pruente J.R., Deike D.E., Lockart B., Gaebler-Spira D. Accociation of Hepatoblastoma, Prematurity and Cerebral Palsy: Case Reports. J Pediatr Rehabil Med, 2020, vol. 13 (1), pp. 185–188. Doi:10.3233/PRM-190662
7. Hager J. Hepatoblastoma Liver Cancer. Exon Publication, Brisbane, Australia, 2021. DOI: 10.36255/exonpublication.livercancer.2021.ch8
8. Nagae G., Yamamoto S., Fujita M., Fujita T., Nonaka A., Umeda T., Fukuda S.et all. Genetic and epigenetic basis of hepatoblastoma diversity. Nat Commun., 202, vol. 12 (1), p. 5423. DOI: 10.1038/s41467-021-25430-9
9. Adesina A.D., Lopez-Terrada D., Wong K. K., Gunaratne P., NguyenY., Pulliam J., Margolin J., Finegold M.J. Gene expression profiling reveals signatures characterizing Hystologic subtypes of hepatoblastoma and global deregulation in cell growth and survival pathways. Hum. Pathol., 2009, vol. 40 (6), pp. 843–853. DOI: 10.1016/j.humpath.2008.10.22
10. Arzumanian V.A., Kiseleva O.I., Poverennaya E.V. The Curious Case of the HepG2 Cell Line: 40 Years of Expertise. Int J Mol Sci, 2021, vol. 22 (23), p. 13135. DOI: 10.3390/ijms222313135
11. Rykov M.Yu., Polyakov V.G. Clinical manifestations and diagnosis of malignant neoplasms in children: what a pediatrician needs to know. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2017, vol. 62, no. 5, pp. 69–79 (in Russ.). DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-69-79
12. Sharma D., Subbarao G., Saxena R. Hepatoblastoma. Semin. Diagn. Pathol, 2017, vol. 34 (2), pp. 192–200. DOI: 10.1053/j.semdp 2016.12.015
13. Yhoshu E., A Lone Y., K Mahajan J., Bahadur Sing U. Hepatoblastoma with precocious puberty. J. Indian Assoc Pediatr Surg, 2019, vol. 24 (1), pp. 68–71. DOI: 10.4103/jiaps.JIAPS_102_18
14. Chattopadhyay S., Mukherjee S., Boler A., Sharma A., Sumitra Kumar Biswas Sarbani et al. Hepatoblastoma in the neonatal period: an unusual picture. J Citology, 2012, vol. 29 (4), pp. 252–254. DOI: 14.10.4103/0970-9371.103945
15. Thomas J., George C., Thomas P.A. Sase Report on neonatal hepatoblastoma. J. Pediatric Disord. Neonatal Care, 2018, vol. 1 (1). DOI: 10.18875/2638-3608.1.103
16. Saxena R., Quaglia A. Hepatoblastova. WHO Classification of Tumors. Digestive Sistem Tumors. 5th Ed. WHO press, 2019. Pp. 240–244.
17. Adora Dzhovi Fernandes, R.G. Vaysman Pinto. Hepatoblastoma: description of a clinical case. Novosti klinicheskoy tsitologii, 2019, vol. 23, no. 2, pp. 17–20 (in Russ.). DOI: 10.24411/1562- 4943-2019-10203
18. Pimenov R.I., Kerimov P.A., Kazantsev A.P., Rubanskaya M.V., Rubanskiy M.A., Bliznyukov O.P., Mikhaylova E.V. et al. Treatment of children with low-risk hepatoblastoma according to the classification of Children’s Hepatic tumor International Collaboration: a series of clinical observations. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii, 2020, vol. 7, no. 1, pp. 12–21 (in Russ.).
19. Hu H.M., Zang W.L., Wang Y.Z., Zang Y., Yi Y., Li F., Zhi T., Huang D.S. Treatment outcomes for hepatoblastoma children with pulmonary metastasis and extrapulmonary involvement: experience of 36 cases at a single institution. Trans Cancer Reseach of oct, 2020, vol. 9 (10), pp. 6402–6411. DOI: 10.21037/tcr–20-1876
20. Towbin A.J., Meyers R.L., Woodley H., Miyazaki O., Weldon C.B., Morland B., Hiyama E., Czauderna P., Roebuck D.J., Tiao G.M. PRETEXT 2017: Radiological staging system for primary liver malignancies in children, revised for the International Pediatric Liver Tumor Study (PHITT). Pediatr Radiol, 2018, vol. 48 (12), pp. 536–54. DOI: 10.1007/s00247-018-4228-3
21. Shi Y., Geller J.I., Ma I.T., Chavan R.S., Masand P.M., Taubin A.G., Chiantagumpala M. et al. Relapsed hepatoblastoma confined to the lung is effectively treated with pulmonary metastasec-tomy. J Pediatr Surg, 2016, vol. 51 (4), pp. 525–529. DOI: 10.1016/j.jped-surg.2015.10.053
22. Zhu C., Dong B., Chen X., Dong Q. Diagnosis and Ttreatment of Hepatoblastoma: An Update from the edited volume Liver Pathology Published: jan. 7th, 2020. DOI: 10.5772/intechopen.90830
23. Moiseenko R.A., Filin A.V., Metelin A.V., Shamanskaya T.V., Feoktistova E.V., Tereshchenko G.V., Roshchin V.Yu. et al. Results of liver transplantation in patients with high-risk hepatoblastoma. Collection of materials of the X Congress of NODGO. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii, 2019, pp. 106–107 (in Russ.).
24. Kerimov P.A., KazantsevA.P., Ryabov A.B., Rubanskiy M.A., Rybakova D.V. Surgical treatment of children with liver tumors. Collection of materials of the IΧ Interregional Meeting of the NODGO. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii, 2018, pp. 94–95 (in Russ.).