УДК 616.379-008.64

Т.А. КИСЕЛЕВА¹, Ф.В. ВАЛЕЕВА¹, Д.Р. ИСЛАМОВА¹, М.С. МЕДВЕДЕВА²

 ¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Городская поликлиника № 7, г. Казань

Контактная информация:

Киселева Татьяна Александровна — к.м.н., доцент кафедры эндокринологии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-917-390-88-99, e—mail: tattiana@mail.ru

Сахарный диабет 2 типа (СД2) — полигенное, многофакторное заболевание, являющееся результатом взаимодействия генетических, эпигенетических компонентов и факторов окружающей среды. С развитием новых технологий генетических исследований роль генетических факторов в патогенезе СД2 становится все более очевидной. В обзоре представлены современные сведения в области генетики СД2, описана технология широкогеномных молекулярных методов исследования (GWAS — Genomewide-associated system) на основе биочипов высокого разрешения для одновременного анализа тысячи генетических вариантов у большого числа пациентов. Благодаря применению полногеномных исследований, на сегодняшний день описано около 100 генов и более 700 полиморфизмов, ассоциированных с СД2. В обзоре представлено описание наиболее распространенных генов и их полиморфизмов (TCF7L2, KCNJ11, PPARG), выявленных методом GWAS и показавших сильную ассоциацию с СД2 на различных популяциях. Кроме того, дана характеристика гена ADRB2, полиморфизмы которого могут также вносить вклад в развитие нарушений углеводного обмена. Приводятся результаты исследования по оценке взаимосвязи полиморфизма rs1042714 ADRB2 с показателями углеводного обмена в различные периоды жизни женщин с избыточной массой тела и ожирением.

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, генетика, полиморфизм генов.

T.A. KISELEVA¹, F.V. VALEEVA¹, D.R. ISLAMOVA¹, M.S. MEDVEDEVA²

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²City Polyclinic No. 7, Kazan

 Genetic aspects of type 2 diabetes mellitus

 Contact details:

Kiseleva T.A. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Endocrinology

Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-917-390-88-99, e-mail: tattiana@mail.ru

Type 2 diabetes mellitus (DM2) is a polygenic, multifactorial disease resulting from the interaction of genetic, epigenetic and environmental factors. Given the significant genetic and genomic research in this area, the role of genetic factors in the pathogenesis of DM2 is becoming increasingly clear. The review presents current information in the genetics of DM2, describes the technology of genome wide-associated system (GWAS) based on high-resolution biochips for the simultaneous analysis of thousands of genetic variants in a large number of patients. Due to the use of genome-wide studies, about 100 genes and more than 700 polymorphisms associated with T2DM have been described. The review provides a description of the most common genes and their polymorphisms (TCF7L2, KCNJ11, PPARG) identified by the GWAS method and showing a strong association with T2DM in various populations. In addition, the article notes the role of the ADRB2 gene, whose polymorphisms can also contribute to the development of carbohydrate metabolism disorders. The results of a study on the assessment of the relationship between the rs1042714 ADRB2 polymorphism and indicators of carbohydrate metabolism in different periods of life of overweight and obese women are presented.

Key words: type 2 diabetes, genetics, gene polymorphism.

На сегодняшний день нарушения углеводного обмена (НУО) и сахарный диабет 2 типа (СД2) являются глобальной медико-социальной проблемой, что обусловлено значимым ростом распространенности этого заболевания во всех странах мира, включая Российскую Федерацию. По последним данным, численность больных сахарным диабетом (СД) в мире за 10 лет увеличилась более чем в 2 раза (от 108 млн в 1980 г. до 463 млн в 2021 году). По прогнозам, к 2030 г. число пациентов с СД будет составлять не менее 578 млн, а к 2045 г. эта цифра может достичь 700 млн человек [1].

В структуре СД до 90% случаев приходится на СД2. Согласно результатам исследования NATION, распространенность преддиабета среди взрослого населения Российской Федерации составляет 19,3%, а это более чем 20 млн случаев [2]. Стоит отметить, что такой вариант патологии углеводного обмена, как нарушенная толерантность к глюкозе, является существенным фактором риска макро- и микрососудистых осложнений и смерти от них, что вносит весомый вклад в структуру смертности в Российской Федерации и диктует необходимость разработки наиболее эффективных методов профилактики, учитывая такое стремительное распространение заболевания.

В развитии СД2 весомая роль отводится взаимодействию средовых факторов и генетически наследуемых компонентов, при этом роль генетических факторов становится все более очевидной [3]. На сегодняшний день накоплено множество данных, подтверждающих связь генетических маркеров с развитием преддиабетических состояний и СД2. Одним из наиболее масштабных исследований в этой области является Diabetes Prevention Program (DPP), где изучались причины ранних НУО и меры их профилактики. По результатам исследования были выявлены полиморфизмы генов, которые ассоциировались с риском развития СД2 [4]. В этой связи одним из перспективных направлений на сегодняшний день является развитие персонализированной медицины, разрабатывающей индивидуализированные стратегии профилактики и лечения СД2 с учетом генетических факторов [5]. Персонализированная медицина станет принципиально новым направлением здравоохранения, которое позволит прогнозировать и нивелировать риск развития социально значимых, мультифакторных заболеваний, включая СД2.

Генетические исследования в диабетологии

«Первым этапом» в изучении генов, ассоциированных с СД, было открытие генов, ответственных за редкие формы СД (MODY, неонатальный СД). Позже было обнаружено, что некоторые из этих генов ассоциировались и с СД2 [6, 7]. Одним из важнейших открытий в генетике за последние 20 лет стало описание однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) в геноме человека. ОНП представляют собой различные варианты одного и того же гена, отличающиеся последовательностью ДНК размером в один нуклеотид. Такие множественные аллели могут нести различия, влияющие на функцию белка, а значит, и изменять фенотип. На ОНП приходится около 90% всех изменений. В геноме человека они появляются с частотой 1 на каждые 800–1200 оснований. ОНП эволюционно стабильны, передаются по наследству и не меняются из поколения в поколение, что обусловливает необходимость их детального изучения [8, 9]. Наибольший прогресс в изучении генетических вариантов, связанных с СД2, был достигнут с началом применения технологии полногеномных исследований GWAS (Genomewide-associated system), которые были внедрены в практику в 2007–2008 гг. Технология GWAS заключается в использовании широкогеномных молекулярных методов исследования на основе биочипов высокого разрешения, что дает возможность одновременного анализа тысячи генетических вариантов у большого числа пациентов [10]. Учитывая большой размер выборок, данный метод обладает высокой воспроизводимостью и статистической мощностью [11]. С появлением GWAS все большее распространение стали получать исследования, направленные на клиническую оценку носительства определенных генов-кандидатов, когда оценивается ассоциация генотипа с различными клинико-лабораторными, антропометрическими параметрами, развитием осложнений, течением заболевания и т. д. По результатам первого полногеномного исследования, опубликованного в 2007 г., было идентифицировано 9 генов, связанных с развитием СД2 [12]. На сегодняшний день описано около 100 генов и более 700 полиморфизмов [13].

Гены, ответственные за развитие СД2

Патогенез СД2 сложен и представляет собой взаимодействие сразу нескольких звеньев, включая дисфункцию β-клеток и уменьшение секреции инсулина, уменьшение массы β-клеток, инсулинорезистентность на уровне печени, мышц, жировой ткани, дефект α-клеток с усилением секреции глюкагона, снижение инкретинового ответа, усиление реабсорбции глюкозы в почках, дисфункцию нейротрансмиттеров и др. [14]. С позиции генетических аспектов СД2 наиболее перспективными на сегодняшний день являются гены, влияющие на развитие инсулинорезистентности периферических тканей, и гены, связанные с нарушениями дифференцировки, пролиферации и функции β-клеток поджелудочной железы.

Гены, связанные с функцией β-клеток: ABCC8, IGF2BP2, IRS1, CDKAL1, KCNJ11, KCNQ1, SLC30A8, C2CD4A, WFS1, TCF7L2, GCK [15].

Гены, участвующие в формировании резистентности к инсулину: PPARG, IRS1, ADIPOQ, ADIPOR2 [15].

Рассмотрим более подробно некоторые из перечисленных вариантов.

Ген TCF7L2

Наибольшее количество исследований связано с ассоциацией СД2 с геном TCF7L2 (Transcription factor 7-like 2 — транскрипционный фактор 7, подобный второму), который был открыт в 2006 г. [16]. TCF7L2 является ключевым геном, кодирующим внутриклеточный белок TCF7L2 в составе сигнального пути Wnt — важнейшего механизма регуляции гомеостаза тканей за счет контроля пролиферации, дифференцировки, миграции и апоптоза клеток. С помощью этого сигнального механизма регулируются процессы роста, функциональной активности и развития β-клеток [17]. Выделяют канонический (β-катенин-зависимый) и неканонический (β-катенин-независимый) путь воздействия Wnt на клетку. Неканонический путь участвует в регуляции полярности клетки, модулируя реорганизацию цитоскелета и метаболизм внутриклеточного кальция. Канонический путь контролирует программы генной экспрессии, определяя морфогенез клеток. В основе канонического пути лежит стабилизация цитоплазматического белка β-катенина. При отсутствии сигнала β-катенин не активен и быстро деградирует. При активации клеток Wnt сигналом скорость деградации β-катенина снижается, в результате чего он накапливается в цитоплазме и входит в ядро. В ядре β-катенин связывается с транскрипционным фактором 7, активирует транскрипцию гена TCF7L2, который в свою очередь регулирует рост и развитие β-клеток поджелудочной железы [18]. Кроме того, было показано, что при взаимодействии TCF7L2 ядерного рецептора с белками Wnt-сигнального пути осуществляется регуляция секреции проглюкагона, что определяет глюкозозависимую секрецию инсулина и влияет на дифференцировку β-клеток поджелудочной железы из полипотентных стволовых клеток [19]. Таким образом, нарушения в передаче Wnt-сигнального пути могут способствовать развитию СД2, что опосредуется через пролиферацию и созревание β-клеток, экспрессию глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) [19, 20].

Среди различных вариантов TCF7L2 наиболее сильную ассоциацию с СД2 показал полиморфизм rs7903146. В частности, было показано, что аллель Т rs7903146 ассоциирована с риском развития СД2, нарушенной секрецией инсулина, сниженным инкретиновым ответом и усиленным глюконеогенезом в печени. При этом у гомозиготных носителей аллеля Т rs7903146 транскрипционная активность гена TCF7L2 в панкреатических островках была в 5 раз выше по сравнению с носителями других генотипов. Предполагается, что транскрипционный фактор, кодируемый геном TCF7L2, может влиять на экспрессию гена проглюкагона и на синтез ГПП-1 в интестинальных эндокринных L-клетках [21].

Ген KCNJ11

В 1998 г. была выявлена ассоциация гена KCNJ11 с СД2, при этом ранее уже имелись данные об участии данного гена в патогенезе неонатального СД [22]. KCNJ11 кодирует Kir6.2 субъединицу АТФ-зависимого калиевого канала, который играет важную роль в регуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Так, при повышении уровня глюкозы происходит увеличение уровня АТФ и уменьшение проницаемости этого канала, мембранный потенциал снижается, что увеличивает поступление ионов кальция в клетку и стимулирует секрецию гранул с инсулином [23].

Среди различных генетических вариантов KCNJ11 наиболее сильную ассоциацию с СД2 на различных популяциях показал полиморфный маркер rs5219. Данная мутация заключается в замене глутамата на лизин в 23 кодоне (Gly23Lys), что изменяет структуру Kir6.2 субъединицы и приводит к нарушению функционирования АТФ-зависимого калиевого канала — при повышении уровня глюкозы и АТФ канал не закрывается, мембрана остается поляризованной, следовательно, секреции гранул с инсулином не происходит [23].

Ген PPARG

Ген PPARG участвует в регуляции синтеза подсемейства ядерных рецепторов, известных как рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом. Существует 3 подтипа таких рецепторов — PPAR-альфа, PPAR-дельтa и PPAR-гамма. Последний кодируется геном PPARG и регулирует дифференцировку адипоцитов. PPAR-рецепторы локализуются в ядре многих клеток, где они могут работать как рецепторы для гормонов и как транскрипционные факторы. Учитывая такую двойную функцию, рецепторы обладают двумя сайтами связывания, один для лигандов (жирные кислоты, гормоны, сахароснижающие препараты), второй для ДНК. PPAR-гамма рецепторы экспрессируют преимущественно в жировой ткани. Дефект PPARG может увеличивать поступление липидов в жировую ткань, превышающее ее емкость, что приводит к ожирению и инсулинорезистентности (ИР) [24]. Кроме того, было показано, что в небольших количествах PPAR-гамма рецепторы могут экспрессировать в клетках печени, мышц, поджелудочной железы и активно участвовать в распределении жира и регуляции чувствительности к инсулину. Инактивация этих рецепторов в печени приводит к увеличению свободных жирных кислот и ожирению, способствуя развитию ИР [25].

Наибольший интерес у исследователей вызывает полиморфизм rs1801282, в котором происходит однонуклеотидная замена цитозина (С) на гуанин (G) или аминокислотная замена пролина на аланин (Pro12Ala) в кодируемом одноименном белке. Мутация приводит к структурному дефекту PPAR-гамма рецептора, что приводит к снижению афинности связывания рецептора и снижению его транскрипционной активности [26].

Стоит отметить, что ассоциация вышеперечисленных генов с СД2 была подтверждена в полногеномных исследованиях GWAS на различных популяциях. Однако существуют и другие гены-кандидаты, вовлеченные в патогенез СД2, полиморфизмы которых еще предстоит подробно изучить. Одним из них является ген ADRB2, который кодирует β₂-адренорецепторы и участвует в регуляции углеводного обмена. Активация β₂-адренорецепторов способствует усилению процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени и скелетных мышцах, а также стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и регулирует расход энергии посредством мобилизации липидов из белой жировой ткани [27]. В некоторых исследованиях была показана ассоциация полиморфизмов ADRB2 с повышением активности симпатической нервной системы, артериального давления, набором массы тела и инсулинорезистентностью [28]. Наиболее распространенным ОНП данного гена является замена глутамина на глутамат в 27 кодоне (Gln27Glu, rs1042714 C/G) [29]. В частности, существует предположение, что данный вариант может по-разному оказывать влияние на показатели углеводного обмена в зависимости от периода жизни женщины [30]. Приводим результаты нашего исследования.

Целью исследования было оценить взаимосвязь полиморфизма rs1042714 ADRB2 с показателями углеводного обмена в различные периоды жизни женщин с избыточной массой тела и ожирением.

Материал и методы

Критериями включения в исследование были женский пол и наличие избыточной массы тела или ожирения. Всем пациенткам было проведено определение полиморфного маркера rs1042714 ADRB2 при помощи метода ПЦР в режиме real-time. С помощью энзиматического колориметрического метода был оценен уровень тощаковой глюкозы. Методом ИФА были определены уровни тощаковых инсулина и С-пептида в сыворотке крови, впоследствии были рассчитаны индексы HOMA-IR и HOMA-%β.

Статистическая обработка данных была произведена с использованием программ Microsoft Excel 2016, IBM SPSS Statistics 26.0. Предварительно проводилась проверка изучаемых выборок на соответствие нормальному распределению при помощи теста Шапиро — Уилка; в случае выявления распределения, отличного от нормального, при сравнительном анализе между собой двух групп использовался U-критерий Манна — Уитни. Статистические данные представлены в виде Ме [Q25; Q75].

Результаты

В исследовании приняли участие 89 женщин с ИМТ более 25 кг/м². На основании анамнестических данных пациенты были разделены на две подгруппы: пациентки фертильного (n = 37) и постменопаузального (n = 52) возрастов.

В ходе проведения статистического анализа различий в уровнях глюкозы и С-пептида натощак, индексов HOMA-IR независимо от полиморфизма rs1042714 ADRB2 между группой постменопаузальных и фертильных женщин выявлено не было (p > 0,05), однако женщины репродуктивного возраста характеризовались более высоким уровнем HOMA-%β (82,65 [59,04; 136,02]) по сравнению с женщинами в постменопаузе (53,77 [24,22; 107,65]; p = 0,028). При сравнении носительниц гомозиготного варианта СС и носительниц аллеля риска G rs1042714 ADRB2 в группе фертильных женщин было установлено, что гомозиготы СС обладали более низким индексом HOMA-IR (0,77 [0,56; 1,37]) по сравнению с носительницами аллеля риска G (1,31 [1,01; 1,89]; p = 0,04); однако данные различия не наблюдались среди пациенток группы постменопаузального возраста. Различий в уровнях тощаковых глюкозы и С-пептида, а также HOMA-%β с учетом rs1042714 ADRB2 в обеих подгруппах пациенток выявлено не было (p > 0,05).

Гомозиготные носительницы СС характеризуются лучшей чувствительностью периферических тканей к действию инсулина по сравнению с носительницами аллеля риска G rs1042714 ADRB2 в репродуктивном возрасте. Учитывая потенциальную значимость гена ADRB2 в патогенезе СД2, необходимо проведение дальнейших исследований по изучению данного полиморфизма с расширением выборки пациентов, что в дальнейшем позволит установить более точную взаимосвязь ADRB2 с риском развития СД2.

Выводы

В настоящее время распространенность СД2 во всем мире стремительно растет. Современные достижения науки в области генетики позволили выявить достаточно большое количество полиморфизмов, ассоциированных с развитием СД2. Учитывая полигенный характер СД2, все это свидетельствует о важности изучения генетических факторов, которые могут повышать риск развития заболевания. Открытия генетики расширяют горизонты в понимании механизмов развития СД2 и дают возможность развитию новому направлению — персонализированной медицине. Идентификация генетических маркеров заболевания позволит разрабатывать индивидуализированные стратегии профилактики, определять подходящую терапию с учетом генетических факторов, а также выявлять потенциальные группы риска, что может значимо повысить эффективность профилактических и лечебных мероприятий.

Литература

1. Mannino G.C., Andreozzi F., Sesti G. Pharmacogenetics of type 2 diabetes mellitus, the route toward tailored medicine // Diabetes Metab Res Rev. — 2019. — Vol. 35 (3). — P. 3109.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. — 2016. — Т. 19, № 2. — С. 104–112.
3. Park K.S. The search for genetic risk factors of type 2diabetes mellitus // Diabetes Metab J. — 2011. — Vol. 35 (1). — P. 12–22.
4. Moore A.F, Jablonski K.A., McAteer J.B. et al. Extension of type 2 diabetes genome-wide association scanresults in the diabetes prevention program // Diabetes. — – Vol. 57 (9). — P. 2503–2510.
5. Marín-Peñalver J.J., Martín-Timón I., Sevillano-Collantes C., Javier Del Cañizo-Gómez F. Update on the treatment of type 2 diabetes mellitus // World J Diabetes. — 2016. — Vol. 7 (17). — P. 354–395.
6. Gloyn A.L., Pearson E.R., Antcliff J.F. et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes // N Engl J Med. — 2004. — Vol. 350 (18). — P. 1838–1849.
7. Waterfield T., Gloyn A.L. Monogenic β-cell dysfunction in children: clinical phenotypes, genetic etiology and mutational pathways // Pediatr Health. — 2008. — № 2. — P. 517–532.
8. Billings L.K., Florez J.C. The genetics of type 2 diabetes: what havewe learned from GWAS? // Ann N Y Acad Sci. — 2010. — Vol. 1212. — P. 59–77.
9. Мохосоев И.М., Терентьев А.А. Генетический полиморфизм и предрасположенность к многофакторным заболеваниям // Успехи современного естествознания. — 2005. — № 12. — С. 87–87.
10. Brunetti A., Chiefari E., Foti D. Recent advances in the molecular genetics of type 2 diabetes mellitus // World J Diabetes. — 2014. — Vol. 5 (2). — P. 128–140.
11. Li M., Li C., Guan W. Evaluation of coverage variation of SNP chips for genome-wide association studies // Eur J Hum Genet. — 2008. — Vol. 16 (5). — P. 635–643.
12. Voight B.F., Scott L.J., Steinthorsdottir V. et al. Twelve type 2 diabetes susceptibility lociidentified through large-scale association analysis // Nat Genet. — 2010. — Vol. 42 (7). — P. 579–589.
13. Vujkovic M., Keaton J.M., Lynch J.A., et al. Discovery of 318 new risk loci for type 2 diabetes and related vascular outcomes among 1.4 million participants in a multi-ancestry meta-analysis // Nat Genet. — 2020. — Vol. 52 (7). — P. 680–691.
14. Galicia-Garcia U., Benito-Vicente A., Jebari S., et al. Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus // Int J Mol Sci. — 2020. — Vol. 21 (17). — P. 6275.
15. Авзалетдинова Д.Ш., Моругова Т.В., Шарипова Л.Ф. и др. Ассоциация полиморфных локусов предрасположенности к сахарному диабету 2 типа в различных этнических группах Российской Федерации // Сахарный диабет. —2021. — Т. 24, № 3. — С. 262–272.
16. Grant S.F.A. The TCF7L2 Locus: A Genetic Window Into the Pathogenesis of Type 1 and Type 2 Diabetes // Diabetes Care. — 2019. — Vol. 42 (9). — P. 1624–1629.
17. Chen J., Ning C., Mu J., et al. Role of Wnt signaling pathways in type 2 diabetes mellitus // Mol Cell Biochem. — 2021. — Vol. 476 (5). — P. 2219–2232.
18. Lorzadeh S., Kohan L., Ghavami S., et al. Autophagy and the Wnt signaling pathway: A focus on Wnt/β-catenin signaling // Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. — 2021. — Vol. 1868 (3). — P. 118926.
19. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Ахмедова З.Г. Клинические аспекты эффективности инкретиновой терапии (wnt-патогенетический путь и полиморфизм гена TCF7L2) // Российский медицинский журнал. — 2016 — Т. 22, № 1. — С. 47–51.
20. Yi F., Sun J., Lim G.E., et al. Cross Talk between the Insulin and Wnt Signaling Pathways: Evidence from Intestinal Endocrine L Cells // Endocrinology. — 2008. — Vol. 149 (5). — P. 2341–2351.
21. Yi F., Brubaker P.L., Jin T. TCF-4 Mediates Cell Type-specific Regulation of Proglucagon Gene Expression by β-Catenin and Glycogen Synthase Kinase-3β // J Biol Chem. — 2005. — Vol. 280 (2). — P. 1457–1464.
22. Gloyn A.L., Pearson E.R., Antcliff J.F., et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes // N Engl J Med. — 2004. — Vol. 350 (18). — P. 1838–1849.
23. Yahaya T.O., Salisu T.F. A Review of Type 2 Diabetes Mellitus Predisposing Genes // Curr Diabetes Rev. — 2019. — Vol. 16 (1). — P. 52–61.
24. Corrales P., Vidal-Puig A., Medina-Gomez G. PPARs and metabolic disorders associated with challenged adipose tissue plasticity // Int J Mol Sci. — 2018. — Vol. 19 (7). — P. 2124.
25. Pisani D.F., Barquissau V., Chambard J.C., et al. Mitochondrial fissionis associated with UCP1 activity in human brite / beige adipocytes // Mol Metab. — 2018. — Vol. 7. — P. 35–44.
26. Costa V., Amelia C., Katherine E., et al. Characterization of a novel polymorphism in pparg regulatory region associated with type 2diabetes and diabetic retinopathy in Italy // J Biomed Biotechnol. — 2009. — Vol. 2009. — P. 1–7.
27. Sarpeshkar V., Bentley D.J. Adrenergic-beta (2) receptor polymorphism and athletic performance // Journal of human genetics. — 2010. — Vol. 55 (8). — P. 479–485.
28. Shakhanova A., Aukenov N., Nurtazina A., et al. Association of polymorphism genes LPL, ADRB2, AGT and AGTR1 with risk of hyperinsulinism and insulin resistance in the Kazakh population // Biomed Rep. — 2020. — Vol. 13 (5). — P. 35.
29. Dahlman I., Arner P. Genetics of Adipose Tissue Biology // Prog Mol Biol Transl Sci. — 2010. — Vol. 94. — P. 39–74.
30. Prior S.J., Goldberg A.P., Ryan A.S. ADRB2 haplotype is associated with glucose tolerance and insulin sensitivity in obese postmenopausal women // Obesity (Silver Spring). — 2011. — Vol. 19 (2). — P. 396–401.

REFERENCES

1. Mannino G.C., Andreozzi F., Sesti G. Pharmacogenetics of type 2 diabetes mellitus, the route toward tailored medicine. Diabetes Metab Res Rev, 2019, vol. 35 (3), p. 3109.
2. Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia (NATION study). Sakharnyy diabet, 2016, vol. 19, no. 2, pp. 104–112 (in Russ.).
3. Park K.S. The search for genetic risk factors of type 2diabetes mellitus. Diabetes Metab J, 2011, vol. 35 (1), pp. 12–22.
4. Moore A.F., Jablonski K.A., Mc Ateer J.B. et al. Extension of type 2 diabetes genome-wide association scanresults in the diabetes prevention program. Diabetes, 2008, vol. 57 (9), pp. 2503–2510.
5. Marín-Peñalver J.J., Martín-Timón I., Sevillano-Collantes C., Javier Del Cañizo-Gómez F. Update on the treatment of type 2 diabetes mellitus. World J Diabetes, 2016, vol. 7 (17), pp. 354–395.
6. Gloyn A.L., Pearson E.R., Antcliff J.F. et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med, 2004, vol. 350 (18), pp. 1838–1849.
7. Waterfield T., Gloyn A.L. Monogenic β-cell dysfunction in children: clinical phenotypes, genetic etiology and mutational pathways. Pediatr Health, 2008, no. 2, pp. 517–532.
8. Billings L.K., Florez J.C. The genetics of type 2 diabetes: what havewe learned from GWAS? Ann N Y Acad Sci, 2010, vol. 1212, pp. 59–77.
9. Mokhosoev I.M., Terent’ev A.A. Genetic polymorphism and predisposition to multifactorial diseases. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya, 2005, no. 12, pp. 87 (in Russ.).
10. Brunetti A., Chiefari E., Foti D. Recent advances in the molecular genetics of type 2 diabetes mellitus. World J Diabetes, 2014, vol. 5 (2), pp. 128–140.
11. Li M., Li C., Guan W. Evaluation of coverage variation of SNP chips for genome-wide association studies. Eur J Hum Genet, 2008, vol. 16 (5), pp. 635–643.
12. Voight B.F., Scott L.J., Steinthorsdottir V. et al. Twelve type 2 diabetes susceptibility lociidentified through large-scale association analysis. Nat Genet, 2010, vol. 42 (7), pp. 579–589.
13. Vujkovic M., Keaton J.M., Lynch J.A. et al. Discovery of 318 new risk loci for type 2 diabetes and related vascular outcomes among 1.4 million participants in a multi-ancestry meta-analysis. Nat Genet, 2020, vol. 52 (7), pp. 680–691.
14. Galicia-Garcia U., Benito-Vicente A., Jebari S. et al. Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus. Int J Mol Sci, 2020, vol. 21 (17), p. 6275.
15. Avzaletdinova D.Sh., Morugova T.V., Sharipova L.F. et al. Association of polymorphic loci of predisposition to type 2 diabetes mellitus in various ethnic groups of the Russian Federation. Sakharnyy diabet, 2021, vol. 24, no. 3, pp. 262–272 (in Russ.).
16. Grant S.F.A. The TCF7L2 Locus: A Genetic Window Into the Pathogenesis of Type 1 and Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 2019, vol. 42 (9), pp. 1624–1629.
17. Chen J., Ning C., Mu J., et al. Role of Wnt signaling pathways in type 2 diabetes mellitus. Mol Cell Biochem, 2021, vol. 476 (5), pp. 2219–2232.
18. Lorzadeh S., Kohan L., Ghavami S. et al. Autophagy and the Wnt signaling pathway: A focus on Wnt/β-catenin signaling. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res, 2021, vol. 1868 (3), p. 118926.
19. Ametov A.S., Kamynina L.L., Akhmedova Z.G. Clinical aspects of the effectiveness of incretin therapy (wnt-pathogenetic pathway and TCF7L2 gene polymorphism). Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal, 2016, vol. 22, no. 1, pp. 47–51 (in Russ.).
20. Yi F., Sun J., Lim G.E., et al. Cross Talk between the Insulin and Wnt Signaling Pathways: Evidence from Intestinal Endocrine L Cells. Endocrinology, 2008, vol. 149 (5), pp. 2341–2351.
21. Yi F., Brubaker P.L., Jin T. TCF-4 Mediates Cell Type-specific Regulation of Proglucagon Gene Expression by β-Catenin and Glycogen Synthase Kinase-3β. J Biol Chem, 2005, vol. 280 (2), pp. 1457–1464.
22. Gloyn A.L., Pearson E.R., Antcliff J.F., et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med, 2004, vol. 350 (18), pp. 1838–1849.
23. Yahaya T.O., Salisu T.F. A Review of Type 2 Diabetes Mellitus Predisposing Genes. Curr Diabetes Rev, 2019, vol. 16 (1), pp. 52–61.
24. Corrales P., Vidal-Puig A., Medina-Gomez G. PPARs and metabolic disorders associated with challenged adipose tissue plasticity. Int J Mol Sci, 2018, vol. 19 (7), pp. 2124.
25. Pisani D.F., Barquissau V., Chambard J.C., et al. Mitochondrial fissionis associated with UCP1 activity in human brite / beige adipocytes. Mol Metab, 2018, vol. 7, pp. 35–44.
26. Costa V., Amelia C., Katherine E., et al. Characterization of a novel polymorphism in pparg regulatory region associated with type 2diabetes and diabetic retinopathy in Italy. J Biomed Biotechnol, 2009, vol. 2009, pp. 1–7.
27. Sarpeshkar V., Bentley D.J. Adrenergic-beta (2) receptor polymorphism and athletic performance. Journal of human genetics, 2010, vol. 55 (8), pp. 479–485.
28. Shakhanova A., Aukenov N., Nurtazina A. et al. Association of polymorphism genes LPL, ADRB2, AGT and AGTR1 with risk of hyperinsulinism and insulin resistance in the Kazakh population. Biomed Rep, 2020, vol. 13 (5), p. 35.
29. Dahlman I., Arner P. Genetics of Adipose Tissue Biology. Prog Mol Biol Transl Sci, 2010, vol. 94, pp. 39–74.
30. Prior S.J., Goldberg A.P., Ryan A.S. ADRB2 haplotype is associated with glucose tolerance and insulin sensitivity in obese postmenopausal women. Obesity (Silver Spring), 2011, vol. 19 (2), pp. 396–401.