Формы лечебных аллергенов и их характеристика
УДК 616-056.3
А.А. ВАСИЛЬЕВА1, О.А. БАРЕЙЧЕВА2
1Казанский государственный медицинский университет, г. Казань
2Республиканская клиническая больница, г. Казань
Контактная информация:
Васильева Алла Александровна — к.м.н., доцент кафедры клинической иммунологии
Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-987-188-63-44, e—mail: a-v.doc@mail.ru
Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) — метод, позволяющий модифицировать течение аллергического заболевания, замедлить прогресс, уменьшить прогрессирование и риск развития осложнений, минимизировать вероятность расширения спектра причинно-значимых аллергенов, а у больных аллергическим ринитом снизить вероятность формирования бронхиальной астмы. В статье рассматриваются вопросы характеристики, а также особенности состава различных форм лечебных аллергенов, использующихся для проведения аллерген-специфической иммунотерапии. Характеризуются использующиеся в клинической аллергологии водно-солевые экстракты аллергенов для подкожной АСИТ; аллергоиды, полученные путем полимеризации аллергена формальдегидом или карбамилированием; аллергены, адсорбированные на суспензии фосфата кальция или гидроокиси алюминия, для подкожной АСИТ; аллергены для сублингвального применения. Обозначаются перспективы в создании аллергенов, в том числе рекомбинантных. Показывается, как совершенствование способов изготовления лечебных аллергенов влияет на их эффективность, безопасность и расширяет возможности их использования.
Ключевые слова: лечебные аллергены, аллерген-специфическая иммунотерапия, водно-солевые экстракты аллергенов, аллергоиды, аллергены для сублингвального применения.
A.A. VASILEVA1, O.A. BAREYCHEVA2
1Kazan State Medical University, Kazan
2Republic Clinical Hospital, Kazan
Types of therapeutic allergens and their characteristics
Contact details:
Vasileva A.A. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Clinical Immunology
Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-987-188-63-44, e-mail: a-v.doc@mail.ru
Allergen-specific immunotherapy (ASIT) is known to be a course-modifying treatment of allergic diseases. This includes reduction in disease progression, declined risks of complications, minimization of further sensitization to allergens, and decreased risk of bronchial asthma development in patients with allergic rhinitis. The article presents characteristics and composition of various medication allergens used for allergen-specific immunotherapy. The authors describe salt extracts of allergens used for subcutaneous ASIT; allergoids received by allergen polymerization with formaldehyde or by carbamoylation; allergens adsorbed on calcium phosphate suspension or aluminum hydroxide used for subcutaneous ASIT; and allergens for sublingual use. Besides, perspectives in allergen synthesis are described, including creation of recombinant allergens. It is also showed how improvement in therapeautical allergens’ preparation influences their effectiveness and safety of use and creates more possibilities in allergens application.
Key words: therapeutic allergens, allergen-specific immunotherapy, allergen salt extracts, allergoids, allergens for sublingual use.
Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) является самым перспективным этиопатогенетическим методом лечения атопических IgE-опосредованных аллергических заболеваний в периоде ремиссии. Этот метод известен с 1911 г. Основоположниками АСИТ являются англичане Leonard Noon и John Freeman, впервые использовавшие АСИТ в качестве терапевтического метода для лечения сенной лихорадки (аллергического заболевания, вызванного пыльцой растений) и опубликовавшие результаты в журнале Lancet.
В настоящее время можно назвать несколько форм используемых для АСИТ лечебных аллергенов: водно-солевые экстракты аллергенов пыльцы деревьев, злаковых трав, сорных трав, домашней пыли, клещей рода Dermatophagoides для подкожной АСИТ; аллергоиды, полученные путем полимеризации аллергена формальдегидом или карбамилированием; аллергены, адсорбированные на суспензии фосфата кальция или гидроокиси алюминия, для подкожной АСИТ; аллергены для сублингвального применения [1]. С целью повышения безопасности при сохранении основного свойства — иммуногенности формы лечебных аллергенов постоянно совершенствуются [2].
Применение лечебных аллергенов в медицинской практике началось с водно-солевых аллергенных экстрактов пыльцы растений. С момента первого упоминания об этих препаратах и на протяжении всей истории клинической аллергологии их получали методом экстракции водно-солевым раствором из различного сырья растительного и животного происхождения активных действующих веществ, вызывающих аллергические реакции и заболевания [2]. Водно-солевые экстракты аллергенов представляют собой препараты, которые могут быть использованы для диагностики, профилактики и лечения аллергических заболеваний. При этом полученные аллергенные экстракты чрезвычайно разнообразны по своему составу и содержат белки, пептиды, гликопротеиды, полисахариды, производные липидов и т. д. Такое разнообразие состава связано с тем, что для получения аллергенных экстрактов используются различные источники сырья, методы изготовления и способы очистки. Этим объясняется и то, что препараты разных фирм-производителей отличаются вариабельностью по составу антигенных компонентов и биологической активности [3].
Процесс изготовления экстрактов аллергенов на основе природного сырья традиционно включает несколько этапов: измельчение, экстракция, очистка, диализ, стерилизация, проба на токсичность.
Для обеспечения стандартности продукта предварительно проводится оценка качества исходного сырья. Источником используемого сырья являются продуценты аллергенов: различные растения, клещи домашней пыли, насекомые, грибы и др. Они культивируются в лабораторных условиях (клещи, микроорганизмы, насекомые), или проводится их сбор в естественных условиях (пыльца различных растений). При этом к исходному сырью предъявляется ряд требований: определение видовой принадлежности, регламентирование присутствия посторонних примесей. Например, при проведении визуального и микробиологического анализов в исследуемом образце возможно присутствие не более 1% посторонних примесей [4].
Самым старым методом изготовления экстрактов аллергенов для использования их с лечебной и диагностической целью является их экстрагирование из биообъектов (природной матрицы). Для выделения аллергенов путем экстрагирования исходного сырьевого материала используются различные растворители. Перед экстракцией проводится дезинтеграция природного сырья путем разрушения природной матрицы, затем полученные таким методом экстракты подвергаются различного рода очистке. В процессе измельчения исходного сырья вследствие разрушения клеточных мембран увеличивается общая поверхность сырьевого материала. Измельчение проводится с использованием специальной аппаратуры (лабораторного миксера, ультразвуковых приборов и др.). Больше всего технологических сложностей возникает при подготовке проб таких материалов, как шерсть животных, перо, шелк и т. п. [3].
Так как в процессе экстракции возможно закисление раствора, для экстракции используется слабощелочная среда с рН 7,5—8,5. Для поддержания рН применяются буферные растворы, например щелочной раствор Кока при приготовлении экстрактов из грибов, домашней пыли, пыльцы и др., а также буферный раствор с NaCl при приготовлении экстрактов из овощей, фруктов, орехов, эпидермиса животных и т. д. Для экстрагирования используется обезжиренный материал, который смешивается с наиболее подходящим раствором. Само экстрагирование проводится при комнатной температуре в тест-системе от 17 до 24 ч при постоянном встряхивании [5].
Однако водно-солевые экстракты, полученные таким способом, содержат, помимо аллергенных, и другие компоненты, что несомненно влияет на качество препарата. Так, водно-солевые экстракты могут содержать до 40 различных белков, далеко не все из которых имеют клиническое значение. Поэтому на следующем этапе аллергенные препараты подвергаются специальной очистке с использованием методов осаждения, центрифугирования, фильтрования либо их сочетания. За счет такой очистки достигается высокая антигенная стандартность, стабильность и активность аллергена на единицу массы, что обеспечивает иммунологическую безопасность. После проведения предварительной очистки осуществляется диализ, обеспечивающий удаление низкомолекулярных веществ и пигментов [3, 5, 6]. На следующем этапе экстракты аллергенов, предназначенные для инъекционного введения, подвергаются стерилизации. Это соответствует и требованиям Европейской фармакопеи, где говорится, что препараты аллергенов, предназначенные для парентерального применения, а также глазные препараты, препараты для ингаляций и препараты для проведения кожных проб должны производиться в асептических условиях. При этом наиболее приемлемым методом для стерилизации термолабильных веществ, позволяющих сохранить их структуру, является фильтрация через бактериальные фильтры. Все упомянутые препараты должны проходить испытание на стерильность. Необходимый контроль стерильности проводится путем посева полученного вещества на питательные среды и обнаружения возможного роста микроорганизмов. Испытание на токсичность включает в себя определение рН, а также проведение микробиологического и токсикологического контролей. При этом допускается содержание в составе аллергенных экстрактов консервантов, природа и концентрация которых нормируется [2, 5, 6].
Водно-солевые экстракты аллергенов (диагностические и лечебные препараты), выпускаемые отечественными производителями, стандартизуются по содержанию единиц белкового азота — Protein nitrogen units (PNU). Аллергенная активность препаратов устанавливается по результатам кожного тестирования на пациентах, имеющих чувствительность к данному аллергену. При этом количественная оценка ни в испытаниях in vitro, ни на пациентах не проводится [2]. Следует отметить, что суммарная активность, определяемая по азотистым основаниям (PNU), часто не совсем эквивалентна биологической активности экстракта аллергена в связи с достаточно большой разницей в содержании в препарате мажорных и прочих сопутствующих аллергенов. К мажорным, то есть клинически значимым, аллергенам относятся те аллергены, которые способны вызывать иммунологический ответ более чем у половины пациентов и связывать более половины IgE-антител у пациентов, сенсибилизированных к этому аллергену [3].
На российском фармацевтическом рынке лекарственных средств представлены диагностические и лечебные аллергены отечественного производства на основе водно-солевых экстрактов пыльцы злаковых и сорных трав, деревьев, а также их смеси. Производство постоянно расширяется, в том числе это касается аллергенов из других групп. Также в числе отечественных препаратов представлены аллергоиды: «Аллергоид из домашней пыли для лечения», «Аллергоид пыльцевой ежи сборной для лечения», «Аллергоид пыльцевой полыни горькой для лечения», «Аллерген из пыльцы пыльцевой овсяницы для лечения», «Аллергоид пыльцевой тимофеевки луговой для лечения», «Аллергоид пыльцевой амброзии полыннолистной для лечения», «Микст-аллергоид пыльцевой ольхи, березы, лещины для лечения», «Микст-аллергоид пыльцевой ежи, овсяницы и тимофеевки для лечения». Водно-солевые экстракты аллергенов могут использоваться и для диагностики, и для лечения. Что касается аллергоидов, то они предназначены только для лечения.
Субстратом при производстве водно-солевых экстрактов аллергенов и аллергоидов, изготавливающихся из пыльцы растений, может быть определенная смесь из нескольких видов пыльцы (например, микст-аллерген из пыльцы деревьев для диагностики и лечения в своем составе содержит пыльцу деревьев семейства березовых (Betulaceae) — родов береза (Betula), ольха (Alnus), лещина (Corilus); семейства маслиновых (Oleaceae) — рода ясень (Fraxinus); семейства кленовых (Aceraceae) — рода клен (Acer); семейства буковых (Fagaceae) — рода дуб (Quercus). Выпускаются также и однокомпонентные препараты, содержащие отдельный вид пыльцы, например одуванчика (Taraxacum officinale) или тимофеевки (Phleum pratense) [7].
Итак, следующей рассматриваемой формой лечебных аллергенов являются аллергоиды. Термином «аллергоиды» обозначаются природные модифицированные аллергены. Использование в производстве такой модификации аллергенов объясняет и особенности аллергоидов, которые прежде всего связаны со снижением аллергенности препаратов.
Так, на сегодняшний день наиболее известным методом получения аллергоидов является полимеризации аллергенов формальдегидом и глутаральдегидом. При этом происходит снижение аллергенности препарата за счет блокады IgE связывающих эпитопов альдегидными группами. Одновременно усиливается иммуногенность препарата вследствие увеличения молекулярной массы и устойчивости к влиянию денатурирующих агентов, с чем также связан их пролонгирующий эффект [8–10]. Аллергоид, полученный полимеризацией с глутаральдегидом, является менее устойчивым. Здесь пролонгирующий эффект обеспечивается адсорбцией продукта на частицах Al(OH)3 [8, 11]. Отмечается, что полимеризованные аллергены, по сравнению с нативными аллергенными экстрактами пыльцы травы, клещей, домашней пыли, при аллерген-специфической иммунотерапии более интенсивно стимулируют продукцию циркулирующих Treg [8, 12].
В качестве примеров аллергоидов, произведенных путем полимеризация белков в экстрактах аллергенов формальдегидом и присутствующих на российском рынке, можно назвать: аллергоид из пыльцы амброзии, овсяницы, полыни, тимофеевки, микст-аллергоид пыльцевой ежи, овсяницы и тимофеевки, аллергоид из домашней пыли [8, 13].
В качестве альтернативного метода получения аллергоидов можно назвать карбамилирование. При этом в механизме происходит снижение аллергенности за счет блокады IgE связывающих эпитопов (модификациия ε-групп лизина) при сохранении Т-клеточных эпитопов и, следовательно, иммуногенности. Такие мономерные аллергоиды имеют низкую молекулярную массу, что позволяет им всасываться через слизистые оболочки. Поэтому их можно применять для сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ), Речь идет, например, о препаратах «Лайс Грасс», «Лайс Дерматофагоидес» [8, 14].
Следующая форма лечебных аллергенов — это аллергены, адсорбированные на суспензии фосфата кальция или суспензии алюминия гидроксида, для подкожной АСИТ. Такие лечебные аллергены при подкожном введении всасываются медленнее, чем водные экстракты, в связи с чем обеспечивается более продолжительный контакт с антигеном. Это позволяет снизить кратность применения этих препаратов до 1 раза в неделю, а поддерживающих доз — от 2 до 6 недель [8]. Для АСИТ пролонгированными (депонированными) аллергенами в России зарегистрированы препараты: «Фосталь», который содержит ультрафильтрованный экстракт смеси пыльцы деревьев ольха, береза, граб, орешник обыкновенный, адсорбированный на суспензии фосфата кальция; «Алюсталь» — препарат, который представляет собой адсорбированный на суспензии алюминия гидроксида ультрафильтрованный экстракт аллергена пыльцы луговых трав: ежа сборная, колосок душистый обыкновенный, плевел многолетний, мятлик луговой, тимофеевка луговая («Алюсталь — аллерген луговых трав»), и аллерген из клещей Dermatophagoides pteronyssinus и Dermatophagoides farina («Алюсталь — аллерген клещей»). Содержание активного вещества измеряется в ИР/мл (индекс реактивности) [6]/
Процесс стандартизации рассмотренных модифицированных аллергенов предусматривает проведение как стандартизации исходного аллергена до модификации, так и определение воспроизводимости процесса модификации с сохранением содержания главных аллергенных эпитопов в конечном продукте, а также соответствие свойств (иммуногенности) исходного и конечного продуктов [2]/
В практической аллергологии достаточно широко применяются аллергоиды и депонированные аллергены. Как уже отмечалось, модифицированные и депонированные лечебные аллергены выгодно отличаются меньшей аллергенностью и в то же время большей иммуногенностью. Благодаря этим особенностям данные группы аллергенов вызывают значительно меньше побочных реакций при проведении аллерген-специфической иммунотерапии. [3]
Метод подкожной инъекции долгие годы являлся основным путем введения лечебных аллергенов при проведении традиционной АСИТ. Однако за последние два десятилетия возрастает подъязычное применение экстрактов аллергенов, которое в настоящее время является преобладающим подходом во многих странах [15, 16]/
Речь идет о разработанном сублингвальном способе доставки аллергена при проведении АСИТ — сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ). Препараты аллергенов для сублингвального применения представляют собой водно-солевые экстракты в капельной или таблетированной форме. При этом получаемая пациентом доза аллергена может превышать в десятки и сотни раз дозу, получаемую при традиционном инъекционном введении [8]. В настоящее время существует большое разнообразие препаратов для СЛИТ, продемонстрировавших и высокую эффективность, и достаточно хороший профиль безопасности [6]. В России разрешено применение для сублингвальной АСИТ ряда аллергенов. Так, в России представлены: «Сталораль — аллерген пыльцы березы» (стандартизированный экстракт аллергена пыльцы березы), «Сталораль — аллерген клещей», в основе которого использован аллерген на основе запатентованной культуры Stalmite® APF, а также таблетированная форма аллергенов смеси луговых трав «Оралейр». Он представляет собой подъязычные таблетки, содержащие экстракт смеси 5 злаковых трав семейства мятликовые (тимофеевка луговая, плевел многолетний (райграс), мятлик луговой, душистый колосок, ежа сборная) и предназначен для проведения сублингвальной АСИТ (СЛИТ). В России также зарегистрирована смесь злаковых трав «Лайс Грасс» — это таблетированный аллергоид из смеси злаковых трав в равных пропорциях (бухарник шерстистый, тимофеевка луговая, мятлик луговой) и аллергоид клещей домашней пыли «Лайс Дерматофагоидес», которые предназначенны для СЛИТ. Также зарегистрированы лечебные аллергены для СЛИТ «Гразакс» — таблетированный экстракт аллергенов пыльцы тимофеевки, «Рагвизакс» (аллерген амброзии) и «Акаризакс» (аллерген клещей) в таблетированной форме. Так, препарат «Акаризакс» представляет собой таблетированный (в желатиновой матрице) лиофилизированный водный экстракт аллергенов смеси двух основных видов пылевых клещей: D. pteronyssinus и D. Farinaе. Препарат стандартизирован по четырем основным аллергенам: Der f 1, Der f 2, Der p 1 и Der p 2. Отмечается, что сублингвальные аллергены в таблетированной форме удобны в использовании и безопасны. При использовании лиофилизированных быстрорастворимых таблеток за максимально короткий срок достигается нужная концентрация аллергена в ротовой полости, что представляется особенно актуальным в педиатрической практике, так как дети не всегда способны выдержать длительное время экспозиции препарата во рту [17–20].
Преимущество сублингвальной иммунотерапии при применении препаратов как в капельной, так и в таблетированной форме заключается и в том, что высокий уровень безопасности позволяет рекомендовать данный метод для самостоятельного использования пациентами [17].
Следует подчеркнуть, что выбор метода и лечебного аллергена для аллерген-специфической иммунотерапии осуществляется лечащим врачом с учетом показаний и имеющихся противопоказаний к проведению АСИТ, клинической значимости аллергена и предпочтений пациента. Сублингвальная АСИТ (СЛИТ) имеет ряд преимуществ перед подкожной АСИТ, а именно: более высокий уровень безопасности, отсутствие потребности в частых визитах в клинику. Метод также подходит для пациентов, которые боятся инъекций и, как отмечалось выше, является предпочтительным методом проведения АСИТ в педиатрической практике. На сегодняшний день дискутабельным остается вопрос относительно равнозначной эффективности сублингвальной и подкожной АСИТ [20].
Итак, за более чем столетний период применения АСИТ проделан длинный и плодотворный путь по изучению, сравнительному анализу, усовершенствованию, стандартизации и внедрению в практику лекарственных форм аллергенов.
Какие перспективы создания препаратов лечебных аллергенов можно обозначить на сегодняшний день?
Дальнейшие пути совершенствования АСИТ связывают с производством рекомбинантных производных аллергенов и иммуногенных пептидов с использованием при создании препаратов новых адъювантов и стимуляторов врожденного иммунного ответа, со связыванием аллергенов с модификаторами иммунного ответа и пептидными белками-переносчиками, с новыми путями введения вакцин, а также с комбинацией АСИТ с модификаторами иммунного ответа, включая анти-IgE (омализумаб) [21]. Также, рассматривая перспективы производства лечебных аллергенов, надо отметить тенденцию к следованию единому общемировому стандарту (единой единице измерения биологической активности), учету содержания в препарате мажорного аллергокомпонента и повышению уровня безопасности препаратов (низкая аллергенная активность при высокой иммуногенности).
На современном этапе развития технологии рекомбинантной ДНК возможно получение безопасных рекомбинантных аллергенов с преодолением многих, если не всех, проблем, связанных с использованием натуральных аллергенных экстрактов [23]. Так, использование новых технологий клонирования белковых молекул позволяет получить многие значимые аллергены (например, пыльцы растений, пылевого клеща, эпидермиса некоторых животных, насекомых, яда перепончатокрылых) в виде индивидуальных рекомбинантных белков. Полученные таким способом аллергены обладают аллергенной активностью, которая сопоставима с соответствующими природными белковыми аллергенами. Кроме того, данная технология облегчает стандартизацию препаратов аллергенов, дает возможность количественно определять только мажорные (главные) аллергены в производственных сериях лекарственных препаратов [2, 22].
К наиболее перспективными дальнейшим разработкам для практического применения относятся три направления в модификации рекомбинантных аллергенов: гипоаллергенные производные рекомбинантных аллергенов; вакцины, состоящие из Т-клеточных эпитопов; вакцины, состоящие из В-клеточных эпитопов и высокоиммуногенных белков-носителей [23].
Обещают быть очень перспективными при АСИТ капсулированные аллергены, в которых поверхностные структуры белка экранированы, что препятствует связыванию аллергена и с иммуноглобулинами, и с В-клетками. Такой препарат не будет вызывать IgE-опосредованных аллергических реакций, но поскольку он содержит полный набор Т-эпитопов аллергена, будет способен вызывать изменения в иммунном ответе при проведении АСИТ [23].
Также среди перспективных разработок следует назвать вакцинацию ДНК, которая имеет большой потенциал как эффективное профилактическое и терапевтическое решение для АСИТ. По сравнению с традиционными вакцинами, ДНК-вакцины будут иметь низкую стоимость, простоту разработки и производства и удобство введения [8, 23].
Современные препараты аллергенов, находящиеся на доклинических и клинических стадиях разработки и исследований, в большинстве случаев резко снижают системные побочные реакции, обладают эффективностью и, кроме того, позволяют решить еще одну из самых непростых проблем АСИТ — длительность и многократность курсов лечения [23].
Васильева А.А.
http://orcid.com/0000-0002-3382-4781
Барейчева О.А.
http://orcid.com/0000-0002-1419-8746
Литература
- Аллергология. Федеральные клинические рекомендации / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. — М.: Фармарус Принт Медиа, 2014. — 126 с.
- Игнатов А.А., Раменская Г.В., Смирнов В.В. Современные тенденции в стандартизации препаратов аллергенов // Фармакокинетика и фармакодинамика. — 2015. — № 1. — С. 16–20.
- Боков Д.О., Смирнов В.В. Совершенствование методов стандартизации экстрактов лечебных аллергенов: от PNU до LC-MS // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2013. — № 4. — С. 31–41.
- Code of Federal Regulations Food and Drug Administration (21 680.1) // Allergenic Products. — 2011. — Vol. 7. — P. 133–136.
- Боков Д.О., Смирнов В.В. К вопросу стандартизации аллергенных экстрактов: пути дальнейшего развития // Сеченовский вестник. — 2013. — № 4. — С. 39–46.
- Курбачева О.М., Павлова К.С., Козулина И.Е. Аллерген-специфическая иммунотерапия: история, методы и новые возможности // Медицинский совет. — 2013. — № 3. — С. 10–19.
- Буянова Т.А., Таубэ А.А. Анализ структуры рынка лекарственных препаратов аллерген-специфической иммунотерапии // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. — 2021. — № 2. — С. 69–75.
- Петрова С.Ю., Бержец В.М., Петрова Н.С. и др. Перспективы развития лечебных форм аллергенов. От абстрактных проблем к конкретным решениям // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2018. — № 1. — С. 40–47.
- Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. и др. Аллерготропин для лечения поллинозов и способ лечения поллинозов. Патент № 2205661 от 13.07.2001. — С. 1–5.
- Игнатов А.А., Раменская Г.В., Смирнов В.В. Современные тенденции в стандартизации препаратов аллергенов // Фармакокинетика и фармакодинамика. — 2015. — № 1. — С. 16–20.
- Lockey R.F. «ARIA»: global guidelines and new forms of allergen immunotherapy // J Allergy Clin Immunol. — 2001. — Vol. 108 (4). — P. 497–499.
- Urry Z.L., Richards D.F., Black C. et al. Depigmented polymerized allergoids favour regulatory over effector T cells: enhancement by 1α,25-dihydroxyvitamin D3 // BMC Immunol. — 2014. DOI: 10.1186/1471-2172-15-21
- Боков Д.О., Смирнов В.В., Демина Н.Б. Производство и стандартизация пыльцевых аллергенных экстрактов // Разработка и регистрация лекарственных средств.— 2014. — № 9. — С. 68–84.
- Данилычева И.В., Ильина Н.И., Шульженко А.Е. Опыт применения карбамилированного мономерного аллергоида Lais® для сублингвальной иммунотерапии пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом, вызванным пыльцой злаковых трав // Российский аллергологический журнал. — 2013. — № 10 (6). — С. 58–63.
- Курбачева О.М., Павлова К.С., Галицкая М.А. Аллерген-специфическая иммунотерапия. Аналитический обзор современных международных и отечественных позиционных документов // Российский аллергологический журнал. — 2017. — Т. 14, №1. — С. 24–32.
- Bauer C.S., Rank M.A. Comparative efficacy and safety of subcutaneous versus sublingual immunotherapy // J. Allergy Clin. Immunol. — 2014. — Vol. 134. — P. 65–765.
- Курбачева О.М., Амантурлиева М.Е. Роль барьерной функции слизистых оболочек при аллергических заболеваниях и при сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии // Бюллетень сибирской медицины. — 2017. — Т. 16, № 2. — С. 32–46.
- Невская Л.В., Лавренчик Е.И., Жданова М.Ю., Фадейкина О.В., КапитановаВ.К. Международный опыт стандартизации препаратов аллергенов // БИО препараты. Профилактика, диагностика, лечение. — 2017. — Т. 17, № 4. — С. 222–229.
- Передельская М.Ю., Ненашева Н.М. Сублингвальная иммунотерапия новым аллергеном клещей домашней пыли: эффективность и безопасность // Практическая аллергология. — 2021. — № 2. — С. 20–29.
- Павлова К.С., Курбачева О.М. Современные стратегии АСИТ больных поллинозом с гиперчувствительностью к пыльце луговых трав // Российский аллергологический журнал. — 2015. — № 4. — С. 16–26.
- Павлова К.С., Курбачёва О.М., Галицкая М.А., Смирнов Д.С. Актуальные представления о механизмах аллерген-специфической иммунотерапии, потенциальных маркерах эффективности и путях совершенствования // Российский аллергологический журнал. — 2017. — № 4–5. — С. 5–17.
- Павлов А.Е., Сейлиева Н.А., Мухортых О.Ю., Стефанов В.Е. Получение и оценка свойств рекомбинантного аналога мажорного аллергена пыльцы березы Bet v 1 // Российский аллергологический журнал. — 2012. — № 3. — С. 7–13.
- Петрова С.Ю., Хлгатян С.В., Бержец В.М., Васильева А.В. Аллергенсодержащие вакцины для специфической иммунотерапии // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2021. — Т. 98, № 1. — С. 104–112.
REFERENCES
- Allergologiya. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii, pod red. R.M. Khaitova, N.I. Il’inoy [Allergology. Federal clinical guidelines, edited by R.M. Khaitova, N.I. Ilyina]. Moscow: Farmarus Print Media, 2014. 126 p.
- Ignatov A.A., Ramenskaya G.V., Smirnov V.V. Current trends in the standardization of allergen preparations. Farmakokinetika i farmakodinamika, 2015, no. 1, pp. 16–20 (in Russ.).
- Bokov D.O., Smirnov V.V. Improving methods for standardizing extracts of medicinal allergens: from PNU to LC-MS. Immunopatologiya, allergologiya, infektologiya, 2013, no. 4, pp. 31–41 (in Russ.).
- Code of Federal Regulations Food and Drug Administration (21 680.1). Allergenic Products, 2011, vol. 7, pp. 133–136.
- Bokov D.O., Smirnov V.V. On the issue of standardization of allergenic extracts: ways of further development. Sechenovskiy vestnik, 2013, no. 4, pp. 39–46 (in Russ.).
- Kurbacheva O.M., Pavlova K.S., Kozulina I.E. Allergen-specific immunotherapy: history, methods and new opportunities. Meditsinskiy sovet, 2013, no. 3, pp. 10–19 (in Russ.).
- Buyanova T.A., Taube A.A. Analysis of the structure of the market for allergen-specific immunotherapy drugs. Vestnik Voronezhskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Khimiya. Biologiya. Farmatsiya, 2021, no. 2, pp. 69–75 (in Russ.).
- Petrova S.Yu., Berzhets V.M., Petrova N.S. et al. Prospects for the development of therapeutic forms of allergens. From abstract problems to concrete solutions. Immunopatologiya, allergologiya, infektologiya, 2018, no. 1, pp. 40–47 (in Russ.).
- Petrov R.V., Khaitov R.M., Nekrasov A.V. et al. Allergotropin dlya lecheniya pollinozov i sposob lecheniya pollinozov. Patent no. 2205661 ot 13.07.2001 [Allergotropin for the treatment of hay fever and a method for treating hay fever. Patent No. 2205661 dated July 13, 2001]. Pp. 1–5.
- Ignatov A.A., Ramenskaya G.V., Smirnov V.V. Current trends in the standardization of allergen preparations. Farmakokinetika i farmakodinamika, 2015, no. 1, pp. 16–20 (in Russ.).
- Lockey R.F. “ARIA”: global guidelines and new forms of allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol, 2001, vol. 108 (4), pp. 497–499.
- Urry Z.L., Richards D.F., Black C. et al. Depigmented polymerized allergoids favour regulatory over effector T cells: enhancement by 1α, 25-dihydroxyvitamin D3. BMC Immunol, 2014. DOI: 10.1186/1471-2172-15-21
- Bokov D.O., Smirnov V.V., Demina N.B. Production and standardization of pollen allergenic extracts. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv, 2014, no. 9, pp. 68–84 (in Russ.).
- Danilycheva I.V., Il’ina N.I., Shul’zhenko A.E. Experience of using carbamylated monomeric allergoid Lais® for sublingual immunotherapy of patients with allergic rhinoconjunctivitis caused by grass pollen. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal, 2013, no. 10 (6), pp. 58–63 (in Russ.).
- Kurbacheva O.M., Pavlova K.S., Galitskaya M.A. llergen-specific immunotherapy. Analytical review of modern international and domestic position documents. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal, 2017, vol. 14, no. 1, pp. 24–32 (in Russ.).
- Bauer C.S., Rank M.A. Comparative efficacy and safety of subcutaneous versus sublingual immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol, 2014, vol. 134, pp. 65–765.
- Kurbacheva O.M., Amanturlieva M.E. The role of the barrier function of mucous membranes in allergic diseases and in sublingual allergen-specific immunotherapy. Byulleten’ sibirskoy meditsiny, 2017, vol. 16, no. 2, pp. 32–46 (in Russ.).
- Nevskaya L.V., Lavrenchik E.I., Zhdanova M.Yu., Fadeykina O.V., Kapitanova V.K. International experience in standardization of allergen preparations. BIO preparaty. Profilaktika, diagnostika, lechenie, 2017, vol. 17, no. 4, pp. 222–229 (in Russ.).
- Peredel’skaya M.Yu., Nenasheva N.M. Sublingual immunotherapy with a new house dust mite allergen: effectiveness and safety. Prakticheskaya allergologiya, 2021, no. 2, pp. 20–29 (in Russ.).
- Pavlova K.S., Kurbacheva O.M. Modern ASIT strategies for patients with hay fever and hypersensitivity to meadow grass pollen. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal, 2015, no. 4, pp. 16–26 (in Russ.).
- Pavlova K.S., Kurbacheva O.M., Galitskaya M.A., Smirnov D.S. Current ideas about the mechanisms of allergen-specific immunotherapy, potential markers of effectiveness and ways of improvement. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal, 2017, no. 4–5, pp. 5–17 (in Russ.).
- Pavlov A.E., Seylieva N.A., Mukhortykh O.Yu., Stefanov V.E. Preparation and evaluation of the properties of a recombinant analogue of the major birch pollen allergen Bet v 1. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal, 2012, no. 3, pp. 7–13 (in Russ.).
- Petrova S.Yu., Khlgatyan S.V., Berzhets V.M., Vasil’eva A.V. Allergen-containing vaccines for specific immunotherapy. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii, 2021, vol. 98, no. 1, pp. 104–112 (in Russ.).