УДК 340.614

А.А. ХАСАНОВ^1, 2, А.В. АРЗАМАСЦЕВА¹, И.С. РАГИНОВ^1, 2

¹Казанский государственный медицинский институт МЗ РФ, г. Казань

²Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

Контактная информация:

Хасанов Албир Алмазович — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии им. проф. В.С. Груздева КГМУ, главный специалист, главный научный сотрудник РКБ

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7-917-239-15-00, e-mail: albirkhasanov@mail.ru

Преэклампсия является одной из важнейших проблем в акушерстве. Данная патология встречается у 6–8% беременных в развитых странах и превышает 20% — в развивающихся. Отмечается, что вместе с акушерскими кровотечениями и инфекционными осложнениями преэклампсия составляет так называемую «смертельную триаду» и является причиной подавляющего числа материнских смертей. Возможности лечения преэклампсии ограничиваются лишь симптоматической терапией, а при отсутствии должного эффекта пациентке предлагается родоразрешение. На сегодняшний день рассматриваются новые, патогенетически обусловленные методы лечения, направленные на ингибирование активности мембраноатакующих молекул. В данном литературном обзоре представлена информация о роли трофобласта в патогенезе преэклампсии. Увеличение концентрации клеток трофобласта в крови матери ведет к чрезмерной активации системы комплимента, что обуславливает множественные эндотелиальные повреждения, приводя к полиорганной недостаточности.

Ключевые слова: микрохимеризм, трофобласт, тромботическая микроангиопатия, преэклампсия.

A.A. KHASANOV^1, 2, A.V. ARZAMASTSEVA¹, I.S. RAGINOV^{1, 2}

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²Republic Clinical Hospital, Kazan

 Feto-maternal microchimerism: a cause of preeclampsia? The role of trophoblast in the prognosis of pregnancy complicated by preeclampsia

 Contact details:

Khasanov A.A. — MD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology named after Prof. V.S. Gruzdev, Chief Specialist, Chief Researcher

Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-917-239-15-00, e-mail: albirkhasanov@mail.ru

Preeclampsia is one of the most important problems in obstetrics. Every year, preeclampsia affects 6–8% of pregnant women in developed countries and over 20% pregnant women in developing countries. It is noted that together with obstetric bleeding and infectious complications, preeclampsia constitutes the so-called «deadly triad» and is the cause of the overwhelming number of maternal deaths. The possibilities of treating preeclampsia are limited only to symptomatic therapy, and in the absence of the desired effect, the patient is offered delivery. To date, new, pathogenetically determined, methods of treatment aimed at inhibiting the activity of membrane-attacking molecules are being considered. This literature review provides information on the role of the trophoblast in the pathogenesis of preeclampsia. The increase in the concentration of trophoblast cells in the mother’s blood leads to excessive activation of the complement system, which causes multiple endothelial damage, leading to multiple organ failure.

Key words: microchimerism, trophoblast, thrombotic microangiopathy, preeclampsia.

Возможности в лечении преэклампсии весьма ограничены. Лечить преэклампсию мы не умеем! Наиболее часто проводится лишь симптоматическая терапия, а при отсутствии эффекта от лечения беременной предлагается родоразрешение. На сегодняшний день рассматриваются иные, патогенетически обусловленные схемы лечения, направленные на ингибирование активности мембраноатакующих молекул.

Микрохимеризм определяется как небольшая популяция клеток, которые происходят от другого человека и поэтому генетически отличаются от клеток человека-хозяина. Существует двунаправленный трансплацентарный перенос клеток между матерью и плодом во время беременности у плацентарных млекопитающих. Наличие и персистенция фетальных клеток (преимущественно апоптотических клеток трофобласта) в тканях матери известно как фетальный микрохимеризм (FMc) [1].

FMc был обнаружен в различных материнских тканях как на животных моделях, так и у людей. Его постоянство в материнском организме в течение десятилетий после родов предполагает, что он может играть важную роль в материнской патофизиологии [1].

Рисунок 1. Перенос клеток матери и плода между матерью и плодом. Клетки плода (розовые кружки) проникают в материнский организм и закрепляются в нем (FMc). Материнские клетки (фиолетовые кружки) также проникают в тело плода и остаются в нем (материнский микрохимеризм — MMc) [1]

Figure 1. Transfer of maternal and fetal cells between mother and fetus. Fetal cells (pink circles) penetrate into the mother’s body and are fixed in it (FMc). Maternal cells (purple circles) also penetrate into the fetal body and remain in it (maternal microchimerism — MMc) [1]

Элементы трофобласта были первыми клетками внешнего происхождения, обнаруженными в 1893 г. G. Shmorl в организме матери (легочных сосудах), погибшей от эклампсии. Детальный анализ был проведен с помощью аутопсии образцов тканей, взятых у 17 женщин, умерших от эклампсии. Также им была описана миграция трофоблата и при нормальных беременностях, но со значимыми количественными различиями в осложненных эклампсией беременностях. [2] Таким образом, уже в XIX в. берет свое начало история изучения клеток трофобласта в материнской крови и обнаружение зависимости их количества с такими патологиями, как преэклампсия и эклампсия.

В мировом акушерском сообществе, помимо ранее предлагаемых маркеров преэклампсии (таких как sFlt-1, PlGF, PP13, РАРР-А, sFlt-1/PlGF, ингибин В) [3], большие надежды возлагают на обнаружение нового предиктора данного осложнения, а именно, на определение количества клеток трофобласта в материнском кровотоке. Увеличение клеток трофобласта в крови матери является ранним предиктором преэкламппсии.

При нормальном течении беременности ремоделирование спиральных артерий происходит за счет субпопуляции вне ворсинчатого трофобласта, который мигрирует вниз по этим артериям и заменяет мышечный слой на фибриноид. Таким образом, просвет спиральных артерий остается открытым на постоянной основе и сосуд теряет способность к вазоконстрикции. Расширение дистального сегмента ремоделированных спиральных артерий при нормальном течении беременности уменьшает скорость поступающей крови, что позволяет равномерно распределяться крови через ворсинчатое дерево.

Апоптотические тельца, в том числе узлы синцитиотрофобластов, микрочастицы и мононуклеарный трофобласт, непрерывно удаляются из межворсинчатого «озера» и через систему нижней полой вены попадают в организм матери (рис. 2) [4].

Рисунок 2. Графическое представление межворсинчатого пространства при нормально протекающей беременности. Синцитиотрофобласт, покрывающий ворсинку, погруженную в межворсинчатое пространство, подвергается постоянному «апоптическому» обороту, в результате чего он попадает в организм матери [5]

Figure 2. Graphical representation of the interstitial space in a normal pregnancy. The syncytiotrophoblast covering the villus immersed in the interstitial space undergoes a constant «apoptic» turnover, as a result of which it enters the mother’s body [5]

В регуляции толерантности материнского организма по отношению к плоду принимают участие Т-супрессоры — центральные регуляторы иммунного ответа (Treg) и фермент indoleamin 2,3-deoxygenase (IDO). Активированный фермент IDO истощает запасы триптофана на границе между матерью и плодом, тем самым предотвращает активацию Т-клеток и NK-клеток против плода [6]. Treg, встречаясь с клетками трофобласта в крови матери, подавляют активность клеток иммунной защиты против клеток эмбриона.

Этот ответ Treg обнаруживается уже через 2–3 дня после имплантации и опосредуется собственными антиген-специфическими CD44 [8] (рис. 3).

Рисунок 3. Физиологический фетальный микрохимеризм при нормальном течении беременности. Клетки трофобласта, чтобы не активировать систему комплемента (СК), накрываются гликанами (ацетилированными боковыми цепями сиаловой кислоты), которые «крадут» у организма матери («волк в овечьей шкуре»), поэтому тромботическая микроангиопатия не возникает

Figure 3. Physiological fetal microchimerism in the normal course of pregnancy. Trophoblast cells, in order not to activate the complement system (SC), are covered with glycans (acetylated side chains of sialic acid), «stolen» from the mother’s body («wolf in sheep’s clothing»), so thrombotic microangiopathy does not occur

При нормальном течении беременности клетки трофобласта циркулируют в материнском кровотоке, обуславливая такое явление, как микрохимеризм [7]. При этом чужеродные клетки «аллотрансплантата» (трофобласт), попадающие в кровь матери, почему-то не вызывают агрессивного иммунного ответа. Механизмы защиты трофобласта от восприимчивости к лизису мембраноатакующей молекулой полностью не выяснены, но могут быть задействованы характерные паттерны поверхностного гликозилирования на STB и ворсинчатых синцитиотрофобластов [9]. Гипотеза состоит в том, что гликаны действуют как щит от опосредованной NK-клетками цитотоксичности и, хотя и менее изучены, от других неблагоприятных взаимодействий с иммунными клетками [9]. Данный механизм не приводит к развитию иммунной реакции и ТМА, таким образом, данное явление можно описать метафорой «волк в овечьей шкуре» (рис. 4).

Рисунок 4. Увеличение 1000, окраска по Романовскому — Гимзе предварительно фиксированного нативного мазка крови в фиксаторе типа Лейшмана. (Собственное наблюдение) внеклеточные везикулы (ВВ) в мазке нативной крови матери при нормально протекающей беременности. ВВ в основном представляют собой обломки, образующиеся в результате клеточного апоптоза синцитиотрофобласта. Повышение уровня циркулирующих ВВ также было связано с преэклампсией [9]

Figure 4. Magnification 1000, Romanovsky — Giemse staining of a pre-fixed native blood smear in a Leishman type fixator. (Own observation) Extracellular vesicles (EV) in a smear of the mother’s native blood during a normal pregnancy. EVs are mainly fragments formed as a result of cellular apoptosis of syncytiotrophoblast. An increase in circulating EV levels has also been associated with preeclampsia [9]

При нормальной беременности выявлен некоторый уровень активации системы комплимента (СК), что необходимо для нормального завершения беременности.

Нормальная беременность характеризуется образованием крупных артериовенозных шунтов, сохраняющихся в ближайшем послеродовом периоде. Напротив, беременности, осложненные тяжелой преэклампсией, характеризуются минимальными артериовенозными шунтами и, следовательно, более узкими маточными артериями. Экстраворсинчатая инвазия цитотрофобласта при нормальной беременности распространяется за пределы децидуальной оболочки во внутренний миометрий, что приводит к образованию воронок на отводящих концах спиральных артерий [11].

Рисунок 5. Схематическое представление маточной и плацентарной сосудистой сети (красная штриховка = артериальная; синяя штриховка = венозная) в небеременном, беременном состоянии и непосредственно после родов. Нормальная беременность характеризуется образованием крупных артериовенозных шунтов, которые сохраняются в ближайшем послеродовом периоде. Напротив, беременность, осложненная преэклампсией, характеризуется минимальными артериовенозными шунтами и, следовательно, более узкими маточными артериями. Инвазия вневорсинчатых цитотрофобластов при нормальной беременности (ромбовидные образования) выходит за пределы децидуальной оболочки во внутренний миометрий, что приводит к образованию воронок на концах отводящих путей спиральных артерий [11]

Figure 5. Schematic representation of the uterine and placental vascular network (red hatching = arterial; blue hatching = venous) in a non-pregnant, pregnant state and immediately after childbirth. Normal pregnancy is characterized by the formation of large arteriovenous shunts, which persist in the immediate postpartum period. On the contrary, the pregnancy complicated by preeclampsia is characterized by minimal arteriovenous shunts and, consequently, narrower uterine arteries. Invasion of the extracellular cytotrophoblast during normal pregnancy (diamond-shaped formations) extends beyond the decidual membrane into the inner myometrium, which leads to the formation of funnels at the ends of the diverting pathways of the spiral arteries [11]

Установлено, что беременность, как таковая, может активировать систему комплемента (так называемое комплемент-активирующее состояние), причем выраженность активации возрастает при наличии акушерских осложнений, достигая максимума у пациенток с преэклампсией [12].

Преэклампсия — одно из самых грозных осложнений беременности, которое клинически не проявляется раньше 18 недель. При этом патогенетическая основа данного заболевания устанавливается гораздо раньше, во время инвазии и ремоделирования трофобласта спиральных артерий в первые 12 недель беременности. Таким образом, преэклампсия является «двухстадийным» заболеванием, где стадия I относится к не адекватной плацентации на ранних сроках беременности, а стадия II относится к событиям, которые непосредственно приводят к возникновению системной эндотелиальной активации и другим клиническим проявлениям во втором и третьем триместрах [4].

При преэклампсии отсутствие ремоделирования спиральных артерий сохраняет способность этих артерий к вазоконстрикции и тем самым затрудняет плацентарную перфузию. При патологической беременности, когда конверсия отсутствует или происходит в очень ограниченных количествах, материнская кровь будет поступать в межворсинчатое пространство со скоростью 1–2 м/с. Высокое число Рейнольдса указывает на турбулентный поток, обозначенный круглыми стрелками. Исследователи предполагают, что высокий импульс разрывает якорные ворсинки (рис. 6, отмечены звездочкой) и смещает другие с образованием эхогенных кистозных поражений (ECL), выстланных тромбом (коричневый) [12]. Время транзита уменьшится, так что кислородный обмен будет нарушен, и кровь выйдет в маточную вену с более высокой концентрацией кислорода, чем обычно. Микрочастицы трофобласта (обозначены точками) могут смещаться с поверхности ворсинок, что приводит к активации материнских эндотелиальных клеток. Наконец, сохранение гладкомышечных клеток (ГМК) вокруг спиральной артерии увеличивает риск спонтанной вазоконстрикции и ишемически реперфузионного повреждения [13] (рис. 6). Это приводит к недостаточному кровотоку плода с плацентарной гипоксией и, как следствие, к задержке развития плода и высвобождению синцитиального апоптотического мусора, который является причиной материнской эндотелиальной болезни.

Рисунок 6. При отсутствии ремоделирования маточно-плацентарных артерий материнская кровь поступает в межворсинчатое пространство со скоростью потока 1–2 мл/с (в норме — 10 мл/с). Сильная струя потока из-за узкого диаметра дистальной части артерии вызывает турбулентные потоки в центральных полостях дольки, вымывая в больших количествах фетальный и материнский «мусор» (fetal garbage) в сосудистую сеть матери, приводя к ТМА. Кроме того, скорость потока слишком высока, высокий импульс повреждает ворсинки разрывает заякоренные ворсинки (отмеченны звездочкой), приводя к ПОНРП, что часто наблюдается при преэклампсии [10]

Figure 6. In the absence of remodeling of the uteroplacental arteries, maternal blood enters the interstitial space at a flow rate of 1–2 ml/sec (normally — 10 ml/sec). A strong stream stream, due to the narrow diameter of the distal part of the artery, causes turbulent flows in the central cavities of the lobule, washing out large amounts of fetal and maternal «garbage» (fetal garbage) into the mother’s vascular network, leading to TMA. In addition, the flow rate is too high, a high pulse damages the villi, breaks the anchored villi (marked with an asterisk), leading to PPRP, which is often observed in preeclampsia [10]

Итак, в кровоток матери при преэклампсии попадает так называемый «фетальный мусор», то есть клетки плода, которые являются «аллотрансплантантом» (nature’stransplant) для организма матери.

Рисунок 7. «Фетальный мусор» (debrisforms) — осколки, в том числе узлы синцитиотрофобластов, микрочастицы и мононуклеарный трофобласт, непрерывно удаляются в межворсинчатое озеро и через систему нижней полой вены попадают в организм матери [14]

Figure 7. «Fetal debris» (debris forms) are fragments, including syncytiotrophoblast nodes, microparticles and mononuclear macrophoblast, continuously removed into the interstitial lake and enter the mother’s body through the inferior vena cava system [14]

Концентрация фетального МХ резко возрастает после 24 недели гестации, достигая пика к моменту родов и снижаясь в послеродовом периоде [15]. Выявлено увеличенное число фетальных эритробластов и свободной фетальной ДНК в материнской циркуляции при беременностях, протекавших с преэклампсией, тяжелого варианта HELP-синдрома, по сравнению с нормальной беременностью [15].

Именно микрохимеризм является одним из ключевых звеньев в патогенезе преэклампсии и, вероятно, ТМА [7].) Увеличение фетоматеринской миграции также было описано и при других нарушениях во время беременности, которые объединяли плацентарные нарушения, такие как задержка развития плода, преждевременные роды, амниотическая эмболия [16].

Излишнее поступление «фетального мусора» приводит к увеличению активации системы комплимент, что ведет к перерасходу его компонентов. При недостатке компонентов комплемента ЦИК преципитируют и откладываются в основном на стенке сосудов и на структурах, экспрессирующих Fc-рецепторы, например на базальных мембранах (в том числе почечных). Таким образом, может произойти активация СК по классическому пути, выделение анафилотоксинов, активация макрофагов и развитие воспалительных реакций на месте преципитации. Происходит привлечение тучных клеток и нейтрофилов, что может приводить к развитию отеков и повреждению эндотелия [17].

При патологической беременности материнская кровь поступает в межворсинчатое пространство со скоростью 1–2 мл/с, вымывая «фетальный мусор» из межворсинчатого пространства в кровоток матери [10], тем самым увеличивая его концентрацию и, следовательно, активацию системы комплимента.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) — это особый тип поражения мелких сосудов, при котором развивается их тромбоз и воспаление сосудистой стенки. Классическим проявлением ТМА является гемолитико-уремический синдром, однако в случае преэклампсии мы говорим именно о комплемент-опосредованном повреждении эндотелия сосудов [18]. Стоит отметить, что тромботическая микроангиопатия, по мнению исследователей [18], всегда встречается при преэклампсии. Как уже отмечалось ранее, излишнее поступление «фетального мусора» в материнский кровоток, то есть чужеродного агента, чрезмерно активирует систему комплимента, провоцирует повреждение эндотелия и ведет к проявлению ТМА с последующей полиорганной недостаточностью.

Хроническая активация системы комплимента и повреждение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла, приводит к тромбообразованию, что, в свою очередь, и обуславливает отеки, протеинурию (вследствие поражения сосудов клубочков почек), повышение артериального давления и приводит к клинике преэклампсии. Системное и длительное повреждение сосудов неизбежно ведет к ишемии и, как следствие, к полиорганной недостаточности.

При лечении пациенток с преэклампсией мы расписываемся в незнании механизма ее развития. При отсутствии эффекта от симптоматической терапии проводим экстренное родоразрешение. Лозунг «Лучшее лечение преэклапсии — родоразрешение» испокон веков довлеет в нашей тактике. Однако на сегодняшний день рассматриваются иные, патогенетически обусловленные, схемы лечения, направленные на ингибирование активности мембраноатакующих молекул. Мембраноатакующий комплекс (МАК) формирует поры в цитолемме — трансмембранные каналы. Эти каналы нарушают целостность структуры мембраны клеток-мишеней, приводя к их лизису и гибели [19].

В последние годы внимание исследователей направлено на клиническую апробацию препаратов, направленных на снижение активности системы комплемента у беременных с преэклампсией. Общепринятые медикаменты, подавляющие комплемент-опосредованную реакцию, не могут быть рекомендованы данному контингенту пациентов, так как могут привести к увеличению частоты инфекционных заболеваний у беременных и родильниц [20, 21].

В 2019 г. был представлен фармакологический препарат компании «OmerosCorp», механизм действия которого более узок и может снизить вероятность развития инфекционных процессов при лечении преэклампсии [20].

Препарат фирмы — высокоаффинное, полностью человеческое моноклональное IgG4-антитело, связывающее лектин-ассоциированную сериновую протеазу-2 (MASP-2) и блокирующее лектиновый путь активации системы комплемента. Ингибирование MASP-2 не затрагивает классический путь активации комплемента как критически важный компонент адаптивного иммунного ответа на инфекционные агенты. Поскольку MASP-2 также напрямую действует на коагуляционный каскад и контактную систему, расщепляя протромбин на тромбин и образуя фибриновые сгустки, его подавление при помощи препарата блокирует формирование тромбов, связанных с микрососудистым повреждением [22]. На данный момент ведутся исследования по поводу использования данного препарата в лечении преэкламспии и ТМА, что дает надежду на то, что в будущем данное осложнение будет не столь опасно для жизни матери и плода.

«Таким образом, может оказаться, что мы находимся на пороге новой эры в области микрохимерии, благодаря которой это явление обеспечивает основу для новых клеточных методов лечения, ориентированных на иммуномодуляцию, уменьшающих частоту и тяжесть преэклампсии» [23].

Литература

1. Cómitre-Mariano B., Martínez-García M. Feto-maternal microchimerism: Memories from pregnancy // Science. 2022. — Vol. 25 (1). — P. 103664.
2. O’Donoghue K., Chan J., Kennea N. et al. Microchimerism in female bone marrow and bone decades alter fetal mesenchymal Stemcell trafficking in pregnancy // Lancet. — 2004. — Vol. 364. — P. 179–182
3. Joško O., Kumer K. Clinical, Biochemical, and Biophysical Markers of Angiogenesis in Preeclampsia. Prediction of Maternal and Fetal Syndrome of Preeclampsia. — 2019.
4. James J. Pre-eclampsia: Fitting together the placental, immune and cardiovascular pieces // The Journal of Pathology. — 2022. — Vol. 221 (4). — P. 363–378.
5. Moises Leon Juarez. Cellular and molecular mechanisms of viral infection in the human placenta // Pathogens and Disease. — 2017. — Vol. 75 (7).
6. Saito S., Shima T., Nakashima A., Shiozaki A., Ito M., Sasaki Y. What is the role of regulatory T cells in the success of implantation and early pregnancy? // J Assist Reprod Genet. — 2007 Sep. — Vol. 24 (9). — P. 379–386. DOI: 10.1007/s10815-007-9140-y PMID: 17668314; PMCID: PMC3454956.
7. Maternal Platelets of the Human Placenta: Friend or Foe? // International Journal of Molecular Sciences. — 2019 Nov. — Vol. 20 (22). — P. 5639.
8. Ruocco M.G., Chaouat G. Regulatory T-cells in pregnancy: historical perspective, state of the art, and burning questions // Immunol. — 2014. — Vol. 5. DOI: 10.3389/fimmu.2014.00389
9. Schust D.J., Bonney E.A. The Immunology of Syncytialized Trophoblast // Int. J. Mol. Sci. — 2021. — Vol. 22 (4). — P. 1767. DOI: 10.3390/ijms22041767
10. Sánchez-Aranguren L.C., Prada C.E., Riaño-Medina C.E., Lopez M. Endothelial dysfunction and preeclampsia: role of oxidative stress // Front Physiol. — 2014 Oct 10. — Vol. 5. — P. 372. DOI: 10.3389/fphys.2014.00372 PMID: 25346691. PMCID: PMC4193194.
11. Burton G.J., Woods A.W., Jauniaux E., Kingdom J.C. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy // Placenta. — 2009. — Vol. 30 (6). — P. 473–482. DOI: 10.1016/j.placenta.2009.02.009 Epub 2009 Apr 17. PMID: 19375795. PMCID: PMC2697319.
12. Письмо МЗ РФ от 5.05.2017 N 15-4/1560-07 «О направлении информационно-методического письма «Тромботическая микроангиопатия в акушерстве»».
13. Graham J., Wood A.W. Rheological and Physiological Consequences of Conversion of the Maternal Spiral Arteries for Uteroplacental Blood Flow during Human Pregnancy // Placenta. — 2009. — Vol. 30 (6). — P. 473–482.
14. Olivar Clemente Castejón Sandoval, Angela Josmar López González. A light and scanning electron microscopy study of placental villi associated with obesity and hypertension // Electron J Biomed. — 2013. — Vol. 2. — P. 29–36.
15. Khosrotchrani K., Johnson K.L., Cha D.H. et al. Transfer of fetal cells with multilineage potential to maternal tissue // JAMA. — 2014. — Vol. 292. — P. 75–80.
16. Thomas M.R., Williamson R., Craft I. et al. Y chromosome sequence DNA amplified from peripheral blood of women in early pregnancy // Lancet. — 2014. — Vol. 343. — P. 413–414.
17. Абдуллаева Н.К. Состояние системы комплимента при преэклампсии // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2014. — № 14 (6). — С. 19–23.
18. Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., Игнатко И.В. и др. Тромботическая микроангиопатия как проявление тяжелой преэклампсии и HELLP-синдрома // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2017. — Т. 16, № 6. — С. 89–92.
19. Catherine B. Xie, DanJane-Wit, Jordan S. Pober. Complement Membrane Attack Complex: New Roles, Mechanisms of Action, and Therapeutic // The American Journal of Pathology. — 2020. — Vol. 190 (6). — P. 1138–1150.
20. Fitzhugh M. Omeros touts pivotal data on HSCT-TMA candidate, shielding details. — 2019.
21. Legendre C.M., Licht C., Muus P., Greenbaum L.A. et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome // N Engl J Med. — 2013. — Vol. 368 (23). — P. 2169–2181. DOI: 10.1056/NEJMoa1208981 PMID: 23738544.
22. Khaled S.K., Claes K., Goh Y.T., Kwong Y.L. et al. OMS721-TMA-001 Study Group Members. Narsoplimab, a Mannan-Binding Lectin-Associated Serine Protease-2 Inhibitor, for the Treatment of Adult Hematopoietic Stem-Cell Transplantation-Associated Thrombotic Microangiopathy // J Clin Oncol. — 2022. — Vol. 40 (22). — P. 2447–2457. DOI: 10.1200/JCO.21.02389
23. Hahn S., Hasler P., Vokalova L., van Breda S.V. et al. Feto-Maternal Microchimerism: The Pre-eclampsia Conundrum // Front Immunol. — 2019. — Vol. 10. — P. 659. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00659
24. Ariga H., Otho H., Busch M.P. et al. Kinetics of fetal cellular and cell-free DNA in the maternal circulation during and after pregnancy: implications for noninvasive prenatal diagnosis // Transfusion. — 2011. — Vol. 41. — P. 1524–1530.

REFERENCES

1. Cómitre-Mariano B., Martínez-García M. Feto-maternal microchimerism: Memories from pregnancy. Science. 2022, vol. 25 (1), p. 103664.
2. O’Donoghue K., Chan J., Kennea N. et al. Microchimerism in female bone marrow and bone decades alter fetal mesenchymal Stemcell trafficking in pregnancy. Lancet, 2004, vol. 364, pp. 179–182
3. Joško O., Kumer K. Clinical, Biochemical, and Biophysical Markers of Angiogenesis in Preeclampsia. Prediction of Maternal and Fetal Syndrome of Preeclampsia, 2019.
4. James J. Pre-eclampsia: Fitting together the placental, immune and cardiovascular pieces. The Journal of Pathology, 2022, vol. 221 (4), pp. 363–378.
5. Moises Leon Juarez. Cellular and molecular mechanisms of viral infection in the human placenta. Pathogens and Disease, 2017, vol. 75 (7).
6. Saito S., Shima T., Nakashima A., Shiozaki A., Ito M., Sasaki Y. What is the role of regulatory T cells in the success of implantation and early pregnancy? J Assist Reprod Genet., 2007, Sep., vol. 24 (9), pp. 379–386. DOI: 10.1007/s10815-007-9140-y PMID: 17668314; PMCID: PMC3454956.
7. Maternal Platelets of the Human Placenta: Friend or Foe? International Journal of Molecular Sciences, 2019, Nov, vol. 20 (22), p. 5639.
8. Ruocco M.G., Chaouat G. Regulatory T-cells in pregnancy: historical perspective, state of the art, and burning questions. Immunol, 2014, vol. 5. DOI: 10.3389/fimmu.2014.00389
9. Schust D.J., Bonney E.A. The Immunology of Syncytialized Trophoblast. Int. J. Mol. Sci, 2021, vol. 22 (4), p. 1767. DOI: 10.3390/ijms22041767
10. Sánchez-Aranguren L.C., Prada C.E., Riaño-Medina C.E., Lopez M. Endothelial dysfunction and preeclampsia: role of oxidative stress. Front Physiol, 2014, Oct 10, vol. 5, p. 372. DOI: 10.3389/fphys.2014.00372 PMID: 25346691. PMCID: PMC4193194.
11. Burton G.J., Woods A.W., Jauniaux E., Kingdom J.C. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy. Placenta, 2009, vol. 30 (6), pp. 473–482. DOI: 10.1016/j.placenta.2009.02.009 Epub 2009 Apr 17. PMID: 19375795. PMCID: PMC2697319.
12. Pis’mo MZ RF ot 5.05.2017 no. 15-4/1560-07 “O napravlenii informatsionno-metodicheskogo pis’ma «Tromboticheskaya mikroangiopatiya v akusherstve” [Letter of the Ministry of Health of the Russian Federation dated May 5, 2017 N 15-4 / 1560-07 «On the direction of the information and methodological letter «Thrombotic microangiopathy in obstetrics»].
13. Graham J., Wood A.W. Rheological and Physiological Consequences of Conversion of the Maternal Spiral Arteries for Uteroplacental Blood Flow during Human Pregnancy. Placenta, 2009, vol. 30 (6), pp. 473–482.
14. Olivar Clemente Castejón Sandoval, Angela Josmar López González. A light and scanning electron microscopy study of placental villi associated with obesity and hypertension. Electron J Biomed, 2013, vol. 2, pp. 29–36.
15. Khosrotchrani K., Johnson K.L., Cha D.H. et al. Transfer of fetal cells with multilineage potential to maternal tissue. JAMA, 2014, vol. 292, pp. 75–80.
16. Thomas M.R., Williamson R., Craft I. et al. Y chromosome sequence DNA amplified from peripheral blood of women in early pregnancy. Lancet, 2014, vol. 343, pp. 413–414.
17. Abdullaeva N.K. The state of the compliment system in preeclampsia. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2014, no. 14 (6), pp. 19–23 (in Russ.).
18. Strizhakov A.N., Timokhina E.V., Ignatko I.V. et al. Thrombotic microangiopathy as a manifestation of severe preeclampsia and HELLP syndrome. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2017, vol. 16, no. 6, pp. 89–92 (in Russ.).
19. Catherine B. Xie, DanJane-Wit, Jordan S. Pober. Complement Membrane Attack Complex: New Roles, Mechanisms of Action, and Therapeutic. The American Journal of Pathology, 2020, vol. 190 (6), pp. 1138–1150.
20. Fitzhugh M. Omeros touts pivotal data on HSCT-TMA candidate, shielding details, 2019.
21. Legendre C.M., Licht C., Muus P., Greenbaum L.A. et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med, 2013, vol. 368 (23), pp. 2169–2181. DOI: 10.1056/NEJMoa1208981 PMID: 23738544.
22. Khaled S.K., Claes K., Goh Y.T., Kwong Y.L. et al. OMS721-TMA-001 Study Group Members. Narsoplimab, a Mannan-Binding Lectin-Associated Serine Protease-2 Inhibitor, for the Treatment of Adult Hematopoietic Stem-Cell Transplantation-Associated Thrombotic Microangiopathy. J Clin Oncol, 2022, vol. 40 (22), pp. 2447–2457. DOI: 10.1200/JCO.21.02389
23. Hahn S., Hasler P., Vokalova L., van Breda S.V. et al. Feto-Maternal Microchimerism: The Pre-eclampsia Conundrum. Front Immunol, 2019, vol. 10, p. 659. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00659
24. Ariga H., Otho H., Busch M.P. et al. Kinetics of fetal cellular and cell-free DNA in the maternal circulation during and after pregnancy: implications for noninvasive prenatal diagnosis. Transfusion, 2011, vol. 41, pp. 1524–1530.