УДК 616.858-008.6:615.03

 А.А. ТАППАХОВ^{1, 2}, Т.Е. ПОПОВА², Т.Г. ГОВОРОВА¹, Ю.И. ХАБАРОВА², Н.А. ШНАЙДЕР³

 ¹Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова, г. Якутск

²Якутский научный центр комплексных медицинских проблем, г. Якутск

³Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева, г. Санкт-Петербург

 Контактная информация:

Таппахов Алексей Алексеевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии и психиатрии медицинского института

Адрес: 677016, г. Якутск, ул. Ойунского, д. 27, тел.: +7 (4112) 49-67-65, e-mail: tappakhov@gmail.com

 В статье представлен обзор литературы о фармакокинетике леводопы и возможности ее использования в персонификации терапии болезни Паркисона. Рассмотрены существующие пути увеличения периода действия леводопы с использованием ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы, катехол-О-метилтрансферазы имоноаминооксидазы типа В. Подчеркнуто влияние метаболитов леводопы с собственной биологической активностью в возможном прогрессировании болезни. Обсуждается роль определения концентрации леводопы в плазме крови, концепция «непрерывной дофаминовой стимуляции» для профилактики развития и лечения побочных эффектов длительной леводопа-терапии, таких как лекарственные дискинезии, моторные и немоторные флуктуации. Также сделан обзор современных форм леводопы, исследования которых ведутся в настоящее время.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, леводопа, дофамин, непрерывная дофаминовая стимуляция, лекарственные дискинезии, моторные флуктуации.

A.A. TAPPAKHOV^1,2, T.E. POPOVA², T.G. GOVOROVA¹, YU.I. KHABAROVA², N.A.SHNAYDER³

 ¹M.K. Ammosov North-Eastern Federal University, Institute of Medicine, Yakutsk

²Yakutsk Scientific Center for Complex Medical Problems, Yakutsk

³V.M. Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and Neurology,

St. Petersburg

 Pharmacokinetics of levodopa and personalized therapy in Parkinson’s disease

 Contact details:

Tappakhov A.A. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Neurology and Psychiatry

Address: 27 Oyunsky St., Russian Federation, Yakutsk, 677016, tel.: +7 (4112) 49-67-65, e-mail: tappakhov@gmail.com

The article provides a review of the pharmacokinetics of levodopa and personalized therapy for Parkinson’s disease. We analyzed the methods used to prolong the action of levodopa using peripheral inhibitors of DOPA decarboxylase, catechol-O-methyltransferase inhibitors, and monoamine oxidase type B inhibitors. The influence of levodopa metabolites with their own biological activity in the possible progression of the disease is emphasized. The role of determining the concentration of levodopa in blood plasma is discussed, as well as the concept of «continuous dopamine stimulation» for the prevention and treatment of side effects of long-term levodopa therapy, such as drug dyskinesias, motor and non-motor fluctuations. The article also provides an overview of the modern forms of levodopa that are currently being investigated.

Key words: Parkinson’s disease, levodopa, dopamine, continuous dopamine stimulation, drug dyskinesias, motor fluctuations.

 Болезнь Паркинсона (БП) является хроническим прогрессирующим заболеванием головного мозга, характеризующимся дегенерацией черной субстанции среднего мозга [1, 2]. БП по распространенности занимает второе место среди нейродегенеративных заболеваний, сопровождается развитием двигательных нарушений в виде гипокинезии, мышечной ригидности и/или тремора покоя, а также широким спектром немоторных проявлений [3, 4]. По оценкам экспертов, в связи с увеличением продолжительности жизни населения к 2030 г. количество пациентов с БП может удвоиться, что потребует пересмотра существующих моделей организации медицинской помощи и перехода к персонифицированному терапевтическому подходу [5, 6].

В настоящее время в мире достигнуты определенные успехи в понимании патофизиологии и нейрохимии развития моторных и немоторных симптомов БП. В частности, значимая роль в клинической картине заболевания отводится недофаминергическим системам, изучаются возможности преклинической диагностики заболевания [7–9]. «Золотым» стандартом лечения БП остаются препараты леводопы [10, 11]. С их внедрением увеличилась продолжительность жизни пациентов [12], но в ходе крупного анализа смертности было установлено, что пациенты с БП продолжают умирать раньше своих сверстников, причем выживаемость пациентов, получавших леводопу на ранней стадии заболевания, по сравнению с пациентами, которые получали этот препарат в более поздние сроки, одинакова [13]. Леводопа является одним из самых эффективных и экономически выгодных лекарств в неврологии, а существовавшая точка зрения о нейротоксичности леводопы не нашла своего подтверждения в последующих исследованиях in vivo [14].

Лечебный потенциал леводопы (L-DOPA; 3 шее, 4-дигидроксифенилаланин) впервые был продемонстрирован A. Carlsson, который ввел данный препарат кроликам с кататонией вследствие инъекции резерпина [15]. Сама молекула дофамина не способна проникать через гематоэнцефалический барьер, в связи с чем не нашла клинического применения в лечении БП.

Длительная терапия препаратами леводопы приводит к неизбежному развитию лекарственных дискинезий, моторных и немоторных флуктуаций, которые значительно снижают терапевтические возможности и главным образом качество жизни пациентов [3, 16, 17]. Так, лекарственные дискинезии развиваются примерно у 30% пациентов через 5 лет и у 59–100% пациентов — через 10 лет от момента начала леводопа-терапии [18].

Целью исследования является обзор современных достижений в области фармакокинетики леводопы и оценка возможности использования в персонифицированной терапии БП.

Леводопа и ее ограничения

Компенсация потери дофамина является основным подходом в лечении БП для снижения основных двигательных и некоторых немоторных симптомов заболевания (например, апатии) [19, 20]. Дофаминергическая терапия снижает главным образом акинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор. В тоже время такие моторные симптомы, как, например, постуральные нарушения, а также многие немоторные проявления болезни, не реагируют на замещение дофамина [21]. Это подтверждает многогранность поражений и мультимедиаторное расстройство при БП.

Согласно принятой в настоящее время концепции «непрерывной дофаминовой стимуляции» (англ. Continuous dopaminergic stimulation), постоянная стимуляция постсинаптических нигростриарных дофаминовых рецепторов является ведущим звеном в профилактике развития и лечении моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий [22]. Это объясняет тот факт, что в основе развития побочных эффектов длительной леводопа-терапии лежит «нефизиологическая» пульсирующая стимуляция дофаминергических рецепторов после перорального приема противопаркинсонических препаратов из-за их короткого периода полувыведения наряду с продолжающейся нейродегенерацией [3, 16].

Леводопа применяется в основном перорально, редко — в виде интестинального геля. Всасывание леводопы происходит в тощей кишке с участием системы желудочно-кишечного транспортера аминокислот. Следовательно, конкурирование с белками пищи замедляет абсорбцию лекарственного препарата. На начало действия леводопы влияет также скорость эвакуации из желудка. Так, замедленное опорожнение желудка удлиняет время наступления эффекта принятой дозы леводопы и снижает пиковую ее концентрацию [23]. В связи с этим на поздних стадиях БП для снижения колебания леводопы и улучшения двигательных флуктуаций предлагаются помповые системы непрерывной инфузии леводопы с карбидопой непосредственно в тонкую кишку [24]. В 2014 г. опубликованы результаты крупного двойного плацебо-контролируемого исследования интестинального геля леводопы / карбидопы у пациентов с развернутой БП. Всем участникам была выполнена чрескожная эндоскопическая гастростомия с установкой трубки в тощую кишку. После 12 недель наблюдения было выявлено уменьшение времени выключения на 4,04  0,65 ч и увеличение времени без тяжелых дискинезий на 4,11  0,75 ч. Однако в 95% случаев наблюдались нежелательные лекарственные явления, тяжелые побочные эффекты развились у 14% пациентов (пневмония, перитонит, вывих и окклюзия трубки) [25]. В 2013 г. A. Fazano и соавт. установили, что у пациентов с избыточным бактериальным ростом в тонком кишечнике значимо чаще встречаются непредсказуемые моторные флуктуации (8,3 против 87,5%) [26].

На периферии большая часть леводопы метаболизируется с участием ДОФА-декарбоксилазы, малая ее часть — с участием катехол-О-метилтрансферазы. В общей сложности период полувыведения леводопы достигает только одного часа, и лишь 1% принятой дозы проходит через гематоэнцефалический барьер, с помощью центральной ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин и сохраняется в везикулах пресинаптических нейронов. Прогрессирование БП увеличивает пресинаптическую дегенерацию нейронов и, следовательно, снижает пресинаптическое накопление дофамина. Это вызывает непосредственный выброс вновь синтезированного дофамина в синаптическую щель с пульсирующей, нефизиологической стимуляцией дофаминовых рецепторов. В терминальной стадии БП содержание дофамина в центральной нервной системе становится полностью зависимым от содержания леводопы в плазме крови [27, 28].

С другой стороны, леводопа превращается в биологически активные соединения, среди которых 2,4,5-тригидроксифенилаланин (ТГФА) и ТГФА-хинон. Эти соединения способны спровоцировать эксайтотоксичность, ускорить нейрональное возбуждение в дофаминергических путях, деполяризацию мембраны [29]. Леводопа также может реагировать с цистеином с образованием 5-S-цистенилдопы, которая декарбоксилируется с образованием 5-S-цистенилдопамина — биологически активного соединения, которое способствует окислительному стрессу в дофаминергических нейронах и агрегации альфа-синуклеина [30].

В 2020 г. T. Shiraishi и соавт. опубликовали результаты исследования корреляции между быстрым увеличением концентрации леводопы после перорального приема и риском развития лекарственных дискинезий в будущем. Пациенты с БП после ночного голодания и периода без лекарств принимали 100 мг леводопы с 25 мг бенсеразида или 10 мг карбидопы. У 73 из 255 пациентов, принимавших участие в исследовании, в течение 32-месячного наблюдения развились лекарственные дискинезии. Эти пациенты имели более высокие концентрации леводопы и площадь под кривой и демонстрировали лучший ответ на леводопу, по сравнению с теми пациентами, у которых лекарственные дискинезии не развились [31].

Определение концентрации самой леводопы также имеет свои сложности, а лекарственный мониторинг данного препарата не распространен в клинической практике. Для количественного определения леводопы используется метод жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии, флуоресценции, электрохимического определения и высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетом (ВЭЖК, англ. HPLC, High performance liquid chromatography) [32]. В 2018 г. Научным центром неврологии (Россия) предложен ВЭЖК-масс-спектроскопический метод анализа содержания леводопы в плазме крови для фармакокинетического исследования у пациентов с БП [33].

Ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы

Добавление ингибиторов ДОФА-декарбоксилазы позволяет увеличить период полувыведения леводопы до 90 мин и одновременно снизить ее разовую дозу и частоту приема. Сегодня применяются два ингибитора ДОФА-декарбоксилазы: бенсеразид сочетается с леводопой в соотношении 1:4, а карбидопа — в соотношении 1:10 [34, 35]. Добавление ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы позволило снизить пероральную дозу леводопы в 4–5 раз со снижением периферических побочных эффектов, таких как тошнота и рвота, а также повысило до 5–10% долю пероральной дозы леводопы, которая проходит через гематоэнцефалический барьер [23, 36].

Интересно, что у пациентов с БП обнаружено снижение активности центральной ДОФА-декарбоксилазы. Это было подтверждено в ходе посмертного изучения активности данного фермента в области полосатого тела у пациентов с клинически подтвержденным диагнозом БП. Снижение активности фермента было выявлено также у животных моделей БП с замедлением метаболизирования леводопы в дофамин. Следовательно, одним из возможных вариантов лечения будущего может стать усиление активности центральной ДОФА-декарбоксилазы [37].

Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы

Добавление ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы сдвигает метаболизм леводопы в сторону усиления активности фермента катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). КОМТ является главным катаболическим регулятором синаптических катехоламинов: норадреналина, адреналина и дофамина. Этот фермент экспрессируется главным образом в префронтальной коре, лимбической системе, а также высокая его активность выявлена в печени, почках и стенках кишечника [23, 38]. Активность КОМТ зависит от полиморфизма rs4680 (G1947A), который обусловливает замену валина на метионин в позиции 158 (мутация Val158Met) и влияет на термостабильность и ферментативную активность. Кодирующий метионин аллель А связан со снижением ферментативной активности в 3–4 раза и, как следствие, обусловливает высокое содержание леводопы и дофамина. Кодирующий валин аллель G, напротив, ассоциирован с более высокой активностью фермента, что приводит к быстрому снижению концентрации дофамина в синаптической щели [39].

Добавление ингибиторов КОМТ еще больше снижает периферический метаболизм леводопы с образованием 3-О-метилдопы (3-ОМД), период полувыведения которого составляет от 15 до 24 ч. Установлено, что этот метаболит конкурирует с леводопой за транспортеры в желудочно-кишечном тракте и в гематоэнцефалическом барьере. Таким образом, снижение образования 3-ОМД, вероятно, способствует лучшему всасыванию леводопы и проникновению через ГЭБ [23].

Сегодня известны три ингибитора КОМТ. Энтакапон подтвердил свою эффективность для снижения феномена «выключения» при одновременном приеме с леводопой и карбидопой в составе трехкомпонентного препарата. Так, в ходе 6-месячного рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования выявлено увеличение времени «включения» с 9,5 до 10,8 ч с одновременным снижением времени «выключения» с 7,0 до 5,9 ч [40]. Опикапон имеет более высокую аффинность связывания с КОМТ, в связи с чем имеет более длительное действие. Исследование на здоровых добровольцах демонстрировало хорошую переносимость [41]. В ходе 3 фазы клинических испытаний опикапона выявлено увеличение времени «включения» на 93,1 мин при приеме 25 мг и на 111,9 мин — при приеме 50 мг с уменьшением времени «выключения» по сравнению с плацебо [42]. Толкапон в отличие от энтакапона и опикапона способен проникать через гематоэнцефалический барьер и ингибировать центральную КОМТ, однако из-за гепатотоксичности в настоящее время не находит широкого применения в мире [43].

Ингибиторы моноаминооксидазы типа В

Фермент моноаминооксидаза типа В (МАО-В) обнаруживается в глиальных клетках мозга и играет роль в метаболизме биоаминов (дофамина, триптамина) путем их инактивации [44]. В пользу роли МАО-В в развитии БП свидетельствует повышенная активность данного фермента в тромбоцитах больных по сравнению с контролем и повышение его активности по мере увеличения возраста человека [45, 46]. На активность данного фермента может влиять полиморфизм rs1799836 (A644G) [47].

Селегелин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение одного часа. Период полувыведения селегелина составляет 1,5 ч, применяется один или два раза в день в таблетках по 5–10 мг [48]. Метаболитами селегелина являются метамфетамин и L-амфетамин, которые обладают собственной активностью и могут спровоцировать развитие психоза, нарушений сна, а также оказывать кардиотоксическое действие [43]. Разагилин применяется в дозе 1 мг один раз в сутки, эффект ингибирования при этом сохраняется до 48 ч [43]. В ходе сравнительного исследования селегелин и разагилин показали практически одинаковую эффективность в лечении БП, однако использование ингибиторов МАО-В ассоциировалось со снижением суточной дозы леводопы практически в два раза и более низкими показателями дискинезий [49]. Новый обратимый ингибитор МАО-В сафинамид также способен ингибировать высвобождение N-метил-D-аспартата (NMDA). Период полувыведения достигает 22 ч. В настоящее время препарат зарегистрирован в нескольких странах (например, в США, Германии, Великобритании) в качестве дополнительной терапии БП [50].

Новые формы леводопы

Среди новых форм леводопы можно отметить IPX066, которая одобрена FDA в США с 2015 г. [51]. Данный препарат сочетает леводопу и карбидопу в соотношении 4:1 в таблетке с двойным растворением: немедленным и замедленным. Такая комбинация обеспечивает как ранний, так и более длительный клинический эффект. IPX066 имеет Tmax как у леводопы / карбидопы немедленного действия, но обеспечивает более длительное время с концентрацией в плазме выше 50% от Cmax. В исследовании ADVANCE-PD сравнивался IPX066 со стандартной леводопой / карбидопой. Было выявлено, что IPX066 увеличивает время «включения» без дискинезий (на 1,1 ч) и значительно сокращает время «выключения» (на 1,17 ч) [52].

Таблетка-гармошка леводопы / карбидопы представляет собой форму, которая удерживается в желудке, содержит многослойную биоразлагаемую пленку, сложенную в виде гармошки. Эта форма растворяется в желудке в течение 12 ч по мере развертывания слоев «гармошки». В результате исследований данной формы выявилось сокращение общего времени «выключения» на 44%, тяжелые дискинезии уменьшились на 40%. В настоящее время продолжается 3 фаза исследования [36].

DM-1992 содержит леводопу / карбидопу немедленного и замедленного действия. При контакте с желудочным соком форма набухает и препятствует дальнейшему продвижению через привратник. Это обеспечивает задержку в желудке до полного растворения формы (до 9 ч) и постепенное высвобождение леводопы / карбидопы. Исследования показали, что DM-1992 в большей степени снижает период «выключения» по сравнению со стандартной формой леводопы / карбидопы и демонстрирует более плавный профиль концентрации [53].

XP21279 представляет собой пролекарство, которое всасывается из тонкого и толстого кишечника и с помощью карбоксилэстеразы метаболизируется до леводопы. Исследование фармакокинетических свойств XP21279 выявило более стабильный уровень концентрации леводопы в плазме крови по сравнению со стандартной формой леводопы / карбидопы и сокращение суточного периода «выключения» на 30%. Однако в ходе II фазы исследований с участием 28 пациентов с БП эти различия не были подтверждены [54].

Микротаблетки с быстрорастворимым действием, содержащие 5 мг леводопы и 1,25 мг карбидопы, вводились каждые 2,4 ч и демонстрировали более быстрое достижение максимальной концентрации в плазме крови и более низкий индекс флуктуаций по сравнению с трехкомпонентным препаратом леводопы / карбидопы / энтакапона (вводился каждые 6 ч) [55].

Создание чрескожных форм введения леводопы представляет собой серьезную проблему, поскольку леводопа не проникает через кожу. В то же время создана подкожная форма ND0612, которая может вводиться в дозе леводопы 115 и 307 мг. В ходе двойного слепого рандомизированного исследования показана стабилизация концентрации леводопы в плазме крови, сокращение периода «выключения» на 2 ч и тяжелых дискинезий на 0,47 ч по сравнению с исходным уровнем. У 80% пациентов с помощью ND0612 удалось снизить дозу леводопы, три пациента полностью прекратили пероральный прием препарата [36].

CVT-301 представляет собой ингаляционную форму леводопы. Исследование на животных показало, что концентрация леводопы повышается уже через 2,5 мин после введения. У пациентов с БП CVT-301 имел лучший фармакокинетический профиль по сравнению со стандартной формой леводопы / карбидопы и уже через 5 мин оказывал терапевтический эффект [56].

Выводы

Леводопа остается «золотым» стандартом лечения БП. Продолжают разрабатываться новые формы препарата, которые направлены в первую очередь на улучшение фармакокинетических свойств. Пролонгирование эффекта леводопы без развития лекарственных дискинезий позволило бы имитировать физиологическое действие эндогенного дофамина со снижением влияния пульсирующей стимуляции дофаминергических рецепторов на развитие моторных флуктуаций.

С точки зрения персонифицированной медицины в настоящее время возможно определение полиморфных вариантов генов COMT и МАО-В. Так, при исходно низкой активности фермента КОМТ эффект от добавления энтакапона / толкапона / опикапона может быть недостаточным, а при низкой активности МАО-B ингибиторы данного фермента могут оказывать существенно меньшее противопаркинсоническое действие. Количественное определение леводопы позволило бы оценить фармакокинетику у отдельно взятого пациента с БП, а дальнейшие изучения в этой области позволили бы создать алгоритмы прогнозирования развития лекарственно-индуцированных осложнений.

Конфликт интересов

Работа выполнена при поддержке Гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых — кандидатов, докторов наук и ведущих научных школ Российской Федерации МК-2254.2020.7 «Фармакогенетический подход к профилактике осложнений противопаркинсонической терапии».

 Таппахов А.А.

https:// HYPERLINK «https://orcid.org/0000-0002-4159-500X»orcid.org/0000-0002-4159-500X

Попова Т.Е.

https:// HYPERLINK «https://orcid.org/0000-0003-1062-1540″orcid.org/0000-0003-1062-1540

Говорова Т.Г.

https://orcid.org/0000-0003-0610-3660

Хабарова Ю.И.

https:// HYPERLINK «https://orcid.org/0000-0002-5674-4426″orcid.org/0000-0002-5674-4426

Шнайдер Н.А.

https:// HYPERLINK «https://orcid.org/0000-0002-2840-837X»orcid.org/0000-0002-2840-837X

 ЛИТЕРАТУРА

1. Berardelli A., Wenning G.K., Antonini A. et al. EFNS/MDS-ES recommendations for the diagnosis of Parkinson’s disease // Eur J Neurol. — 2013. — Vol. 20. — P. 16–34. DOI:10.1111/ene.12022
2. Иллариошкин С.Н. Этиология болезни Паркинсона: новые представления и новые вызовы / в кн: Болезнь Паркинсона и расстройства движений: руководство для врачей по материалам III Национального Конгресса. — М., 2014. — С. 5–13.
3. Heumann R., Moratalla R., Herrero M.T. et al. Dyskinesia in Parkinson’s disease: mechanisms and current non-pharmacological interventions // J Neurochem. — 2014. — Vol. 130 (4). — P. 472–489. DOI:10.1111/jnc.12751
4. Lim S-Y., Lang A.E. The nonmotor symptoms of Parkinson’s disease — an overview // Mov Disord. — 2010. — Vol. 25 (1). — P. S123-130. DOI:10.1002/mds.22786
5. Wright Willis A., Evanoff B., Lian M. et al. Geographic and ethnic variation in Parkinson disease: A population-based study of us medicare beneficiaries // Neuroepidemiology. — 2010. — Vol. 34. — P. 143–151. DOI:10.1159/000275491
6. Кривонос О.В. Организация медицинской помощи больным болезнью Паркинсона в современных социально-экономических условиях / в кн: Болезнь Паркинсона и расстройства движений: руководство для врачей по материалам III Национального Конгресса. — М., 2014. — С. 217–220.
7. Obeso J.A., Stamelou M., Goetz C.G. et al. Past, present, and future of Parkinson’s disease: A special essay on the 200th Anniversary of the Shaking Palsy // Mov Disord. — 2017. — Vol. 32 (9). — P. 1264–1310. DOI:10.1002/mds.27115
8. Politis M., Niccolini F. Serotonin in Parkinson’s disease // Behav Brain Res. — 2015. — Vol. 277. — P. 136–145. DOI:10.1016/j.bbr.2014.07.037
9. Залялова З.А., Багданова Н.И. Премоторная стадия болезни Паркинсона: от гипотез и теорий к клинической практике // Неврологический вестник. — 2018. — № 50 (3). — С. 63–68.
10. Левин О.С., Артемьев Д.В., Бриль Е.В. и др. Болезнь Паркинсона: современные подходы к диагностике и лечению // Практическая медицина. — 2017. — Т. 10, № — С. 45–51.
11. DeMaagd G., Philip A. Parkinson’s Disease and Its Management: Part 4: Treatment of Motor Complications // Pharmacy and therapeutics. — 2015. — Vol. 40 (11). — P. 747–773.
12. Clarke C.E. Does levodopa therapy delay death in Parkinson’s disease? A review of the evidence // Mov Disord. — 1995. — Vol. 10 (3). — P. 250–256. DOI:10.1002/mds.870100303
13. Morgan J.C., Currie L.J., Harrison M.B. et al. Mortality in levodopa-treated Parkinson’s disease // Parkinsons Dis. — 2014. — Vol. 2014. DOI:10.1155/2014/426976
14. Mytilineou C., Walker R.H., Jno Baptiste R. et al. Levodopa Is Toxic to Dopamine Neurons in an in Vitro but Not an in Vivo Model of Oxidative Stress // J Pharmacol Exp Ther. — 2003. — Vol. 304 (2). — P. 792–800. DOI:10.1124/jpet.102.042267
15. Титова Н.В., Катунина Е.А. Леводопа: история продолжается // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2014. — № — С. 93–99.
16. Левин О.С. Леводопа-индуцированные дискинезии при болезни Паркинсона: возможности предупреждения и терапии // Современная терапия в психиатрии и неврологии. — 2015. — № — С. 15–25.
17. Захаров Д.В., Богачева В.А., Михайлов В.А. и др. Качество жизни пациентов с дрожательной формой болезни Паркинсона // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. — 2015. — № — С. 33–37.
18. Encarnacion E.V., Hauser R.A. Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease: Etiology, impact on quality of life, and treatments // Eur Neurol. — 2008. — Vol. 60 (2). — P. 57–66. DOI:10.1159/000131893
19. Никитина М.А., Бразовская Н.Г., Жукова Н.Г. и др. Апатия как немоторный симптом болезни Паркинсона и болезни Гентингтона // Якутский медицинский журнал. — 2020. — № 70 (2). — С. 24–27.
20. Ахмадеева Г.Н., Магжанов Р.В., Таюпова Г.Н. и др. Клинические особенности, диагностика и лечение когнитивных расстройств при болезни Паркинсона // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2017. — № 9 (1). — С. 101–105. DOI:10.14412/2074-2711-2017-1-101-105
21. Левин О.С. «Репетиция оркестра»: нейромедиаторная «полифония» при болезни Паркинсона // Пожилой пациент. — 2017. — №1 (7). — С. 3–8.
22. Timpka J., Mundt-Petersen U., Odin P. Continuous dopaminergic stimulation therapy for Parkinson’s disease — Recent advances // Curr Opin Neurol. — 2016. — Vol. 29 (4). — P. 474–479. DOI:10.1097/WCO.0000000000000354
23. Müller T. Catechol-O-methyltransferase inhibitors in Parkinson’s disease // Drugs. — 2015. — Vol. 75 (2). — P. 157–174. DOI:10.1007/s40265-014-0343-0
24. Guthikonda L.N., Lyons K.E., Pahwa R. Continuous infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel in Parkinson’s disease // J Comp Eff Res. — 2014. — Vol. 3 (4). — P. 331–333. DOI:10.2217/cer.14.33
25. Olanow C.W., Kieburtz K., Odin P.L.A. et al. Double-blind, double-dummy, randomized study of continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’s disease // Lancet Neurol. — 2014. — Vol. 13 (2). — P. 141–149. DOI:10.1016/j.ygyno.2014.12.035.Pharmacologic
26. Fasano A., Bove F., Gabrielli M. et al. The role of small intestinal bacterial overgrowth in Parkinson’s disease // Mov Disord. — 2013. — Vol. 28 (9). — P. 1241–1249. DOI:10.1002/mds.25522
27. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. — М.: МЕДПресс-информ, 2014. — 384 с.
28. Riederer P., Gerlach M., Müller T. et al. Relating mode of action to clinical practice: dopaminergic agents in Parkinson’s disease // Parkinsonism Relat Disord. — 2007. — Vol. 13 (8). — P. 466–479. DOI:10.1016/j.parkreldis.2007.06.015
29. Guatteo E., Yee A., McKearney J. et al. Dual effects of l-DOPA on nigral dopaminergic neurons // Exp Neurol. — 2013. — Vol. 247. — P. 582–594. DOI:10.1016/j.expneurol.2013.02.009
30. Aureli C., Cassano T., Masci A. et al. 5-S-cysteinyldopamine neurotoxicity: Influence on the expression of α-synuclein and ERp57 in cellular and animal models of Parkinson’s disease // J Neurosci Res. — 2014. — Vol. 92 (3). — P. 347–358. DOI:10.1002/jnr.23318
31. Shiraishi T., Nishikawa N., Mukai Y. et al. High levodopa plasma concentration after oral administration predicts levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease // Park Relat Disord. — 2020. — Vol. 75. — P. 80–84. DOI:10.1016/j.parkreldis.2020.05.022
32. Elbarbry F., Nguyen V., Mirka A. et al. A new validated HPLC method for the determination of levodopa: Application to study the impact of ketogenic diet on the pharmacokinetics of levodopa in Parkinson’s participants // Biomed Chromatogr. — 2019. — Vol. 33 (1). — P. 1–7. DOI:10.1002/bmc.4382
33. Абаимов А.Д., Сариев А.К., Пантюхова Е.Ю. и др. Способ количественного определения леводопы в плазме крови // Патент на изобретение RU2665164 C1, 28.08.2018.Заявка № 2017142140 от 4.12.2017.
34. Нодель М.Р. Леводопа: поиски стандартов для «золотого стандарта» // Трудный пациент. — 2009. — № 11 (7). — С. 33–38.
35. Stocchi F., Rascol O., Kieburtz K. et al. Initiating levodopa/carbidopa therapy with and without entacapone in early Parkinson disease: The STRIDE-PD study // Ann Neurol. — 2010. — Vol. 68. — P. 18–27. DOI:10.1002/ana.22060
36. Tambasco N., Romoli M., Calabresi P. Levodopa in Parkinson’s disease: Current Status and Future Developments // Curr Neuropharmacol. — 2017. — Vol. 16 (8). — P. 1239–1252. DOI:10.2174/1570159×15666170510143821
37. Ciesielska A., Samaranch L., San Sebastian W. et al. Depletion of AADC activity in caudate nucleus and putamen of Parkinson’s disease patients; Implications for ongoing AAV2-AADC gene therapy trial // PLoS One. — 2017. — Vol. 12 (2). — P. 1–13. DOI:10.1371/journal.pone.0169965
38. De Lau L.M.L., Verbaan D., Marinus J. et al. Catechol-O-methyltransferase Val158Met and the risk of dyskinesias in Parkinson’s disease // Mov Disord. — 2012. — Vol. 27 (1). — P. 132–135. DOI:10.1002/mds.23805
39. Muellner J., Gharrad I., Habert M.O. et al. Dopaminergic denervation severity depends on COMT Val158Met polymorphism in Parkinson’s disease // Parkinsonism Relat Disord. — 2015. — Vol. 21 (5). — P. 471–476. DOI:10.1016/j.parkreldis.2015.02.009
40. Brooks D.J., Sagar H. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson’s disease: A randomised, placebo controlled, double blind, six month study // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 2003. — Vol. 74 (8). — P. 1071–1079. DOI:10.1136/jnnp.74.8.1071
41. Almeida L., Rocha J.F., Falcão A. et al. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Tolerability of Opicapone, a Novel Catechol-O-Methyltransferase Inhibitor, in Healthy Subjects // Clin Pharmacokinet. — 2013. — Vol. 52 (2). — P. 139–151. DOI:10.1007/s40262-012-0024-7
42. Ferreira J.J., Lees A., Rocha J.F. et al. Long-term efficacy of opicapone in fluctuating Parkinson’s disease patients: a pooled analysis of data from two phase 3 clinical trials and their open-label extensions // Eur J Neurol. — 2019. — Vol. 26 (7). — P. 953–960. DOI:10.1111/ene.13914
43. Müller T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of levodopa / carbidopa cotherapies for Parkinson’s disease // Expert Opin Drug Metab Toxicol. — 2020. — Vol. 16 (5). — P. 403–414. DOI:10.1080/17425255.2020.1750596
44. Müller T., Möhr J.D. Pharmacokinetics of monoamine oxidase B inhibitors in Parkinson’s disease: current status // Expert Opin Drug Metab Toxicol. — 2019. — Vol. 15 (5). — P. 429–435. DOI:10.1080/17425255.2019.1607292
45. Steventon G.B., Sturman S.G., Heafield M.T. et al. Platelet monoamine oxidase-B activity in Parkinson’s disease // J Neural Transm Park Dis Dement Sect. — 1989. — Vol. 1 (4). — P. 255–261.
46. Kumar M.J., Andersen J.K. Perspectives on MAO-B in aging and neurological disease: where do we go from here? // Mol Neurobiol. — 2004. — Vol. 30—(1). – P. 77–89. DOI:10.1385/MN:30:1:077
47. Balciuniene J., Emilsson L., Oreland L. et al. Investigation of the functional effect of monoamine oxidase polymorphisms in human brain // Hum Genet. — 2002. — Vol. 110 (1). — P. 1–7. DOI:10.1007/s00439-001-0652-8
48. Dézsi L., Vécsei L. Monoamine oxidase B inhibitors in Parkinson’s disease // CNS Neurol Disord Drug Targets. — 2017.
49. Cereda E., Cilia R., Canesi M. et al. Efficacy of rasagiline and selegiline in Parkinson’s disease: a head-to-head 3-year retrospective case–control study // J Neurol. — 2017. — Vol. 264 (6). — P. 1254–1263. DOI:10.1007/s00415-017-8523-y
50. Schapira A., Stocchi F., Borgohain R. et al. Long-term efficacy and safety of safinamide as add-on therapy in early Parkinson’s disease // Eur J Neurol. — 2013. — Vol. 20—(2). – P. 271–280. DOI:10.1111/j.1468-1331.2012.03840.x
51. Freitas M.E., Ruiz-Lopez M., Fox S.H. Novel Levodopa Formulations for Parkinson’s Disease // CNS Drugs. — 2016. — Vol. 30 (11). — P. 1079–1095. DOI:10.1007/s40263-016-0386-8
52. Hauser R.A., Hsu A., Kell S. et al. Extended-release carbidopa-levodopa (IPX066) compared with immediate-release carbidopa-levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations: a phase 3 randomised, double-blind trial // Lancet Neurol. — 2013. — Vol. 12 (4). — P. 346–356. DOI:10.1016/S1474-4422(13)70025-5
53. Verhagen Metman L., Stover N., Chen C., et al. Gastroretentive carbidopa / levodopa, DM-1992, for the treatment of advanced Parkinson’s disease // Mov Disord. — 2015. — Vol. 30 (9). — P. 1222–1228. DOI:10.1002/mds.26219
54. Lewitt P.A, Ellenbogen A., Chen D. et al. Actively transported levodopa prodrug XP21279: a study in patients with Parkinson disease who experience motor fluctuations // Clin Neuropharmacol. — 2012. — Vol. 35 (3). — P. 103–110. DOI:10.1097/WNF.0b013e31824e4d7d
55. Nyholm D., Ehrnebo M., Lewander T. et al. Frequent administration of levodopa / carbidopa microtablets vs levodopa / carbidopa /entacapone in healthy volunteers // Acta Neurol Scand. — 2013. — Vol. 127 (2). — P. 124–132. DOI:10.1111/j.1600-0404.2012.01700.x
56. Lipp M.M., Batycky R., Moore J. et al. Preclinical and clinical assessment of inhaled levodopa for OFF episodes in Parkinson’s disease // Sci Transl Med. — 2016. — Vol. 8 (360). — P. 360ra136. DOI:10.1126/scitranslmed.aad8858.

REFERENCES

1. Berardelli A., Wenning G.K., Antonini A. et al. EFNS/MDS-ES recommendations for the diagnosis of Parkinson’s disease. Eur J Neurol, 2013, vol. 20, pp. 16–34. DOI:10.1111/ene.12022
2. Illarioshkin S.N. Etiologiya bolezni Parkinsona: novye predstavleniya i novye vyzovy [Etiology of Parkinson’s Disease: New Ideas and New Challenges]. Bolezn’ Parkinsona i rasstroystva dvizheniy: rukovodstvo dlya vrachey po materialam III Natsional’nogo Kongressa. Moscow, 2014. Pp. 5–13.
3. Heumann R., Moratalla R., Herrero M.T. et al. Dyskinesia in Parkinson’s disease: mechanisms and current non-pharmacological interventions. J Neurochem, 2014, vol. 130 (4), pp. 472–489. DOI:10.1111/jnc.12751
4. Lim S-Y., Lang A.E. The nonmotor symptoms of Parkinson’s disease — an overview. Mov Disord, 2010, vol. 25 (1), pp. S123-130. DOI:10.1002/mds.22786
5. Wright Willis A., Evanoff B., Lian M. et al. Geographic and ethnic variation in Parkinson disease: A population-based study of us medicare beneficiaries. Neuroepidemiology, 2010, vol. 34, pp. 143–151. DOI:10.1159/000275491
6. Krivonos O.V. Organizatsiya meditsinskoy pomoshchi bol’nym bolezn’yu Parkinsona v sovremennykh sotsial’no-ekonomicheskikh usloviyakh [Organization of medical care for patients with Parkinson’s disease in modern socio-economic conditions]. Bolezn’ Parkinsona i rasstroystva dvizheniy: rukovodstvo dlya vrachey po materialam III Natsional’nogo Kongressa. Moscow, 2014. Pp. 217–220.
7. Obeso J.A., Stamelou M., Goetz C.G. et al. Past, present, and future of Parkinson’s disease: A special essay on the 200th Anniversary of the Shaking Palsy. Mov Disord, 2017, vol. 32 (9), pp. 1264–1310. DOI:10.1002/mds.27115
8. Politis M., Niccolini F. Serotonin in Parkinson’s disease. Behav Brain Res, 2015, vol. 277, pp. 136–145. DOI:10.1016/j.bbr.2014.07.037
9. Zalyalova Z.A., Bagdanova N.I. Premotor stage of Parkinson’s disease: from hypotheses and theories to clinical practice. Nevrologicheskiy vestnik, 2018, no. 50 (3), pp. 63–68 (in Russ.).
10. Levin O.S., Artem’ev D.V., Bril’ E.V. et al. Parkinson’s disease: modern approaches to diagnosis and treatment. Prakticheskaya meditsina, 2017, vol. 10, no. 102, pp. 45–51 (in Russ.).
11. DeMaagd G., Philip A. Parkinson’s Disease and Its Management: Part 4: Treatment of Motor Complications. Pharmacy and therapeutics, 2015, vol. 40 (11), pp. 747–773.
12. Clarke C.E. Does levodopa therapy delay death in Parkinson’s disease? A review of the evidence. Mov Disord, 1995, vol. 10 (3), pp. 250–256. DOI:10.1002/mds.870100303
13. Morgan J.C., Currie L.J., Harrison M.B. et al. Mortality in levodopa-treated Parkinson’s disease. Parkinsons Dis, 2014, vol. 2014. DOI:10.1155/2014/426976
14. Mytilineou C., Walker R.H., Jno Baptiste R. et al. Levodopa Is Toxic to Dopamine Neurons in an in Vitro but Not an in Vivo Model of Oxidative Stress. J Pharmacol Exp Ther., 2003, vol. 304 (2), pp. 792–800. DOI:10.1124/jpet.102.042267
15. Titova N.V., Katunina E.A. Levodopa: the story continues. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova, 2014, no. 9, pp. 93–99 (in Russ.).
16. Levin O.S. Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease: possibilities of prevention and therapy. Sovremennaya terapiya v psikhiatrii i nevrologii, 2015, no. 3, pp. 15–25 (in Russ.).
17. Zakharov D.V., Bogacheva V.A., Mikhaylov V.A. et al. Quality of life of patients with trembling form of Parkinson’s disease. Obozrenie psikhiatrii i meditsinskoy psikhologii, 2015, no. 1, pp. 33–37 (in Russ.).
18. Encarnacion E.V., Hauser R.A. Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease: Etiology, impact on quality of life, and treatments. Eur Neurol, 2008, vol. 60 (2), pp. 57–66. DOI:10.1159/000131893
19. Nikitina M.A., Brazovskaya N.G., Zhukova N.G. et al. Apathy as a non-motor symptom of Parkinson’s disease and Huntington’s disease. Yakutskiy meditsinskiy zhurnal, 2020, no. 70 (2), pp. 24–27 (in Russ.).
20. Akhmadeeva G.N., Magzhanov R.V., Tayupova G.N. et al. Clinical features, diagnosis and treatment of cognitive disorders in Parkinson’s disease. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika, 2017, no. 9 (1), pp. 101–105 (in Russ.). DOI:10.14412/2074-2711-2017-1-101-105
21. Levin O.S. «Orchestra rehearsal»: neurotransmitter «polyphony» in Parkinson’s disease. Pozhiloy patsient, 2017, no. 1 (7), pp. 3–8 (in Russ.).
22. Timpka J., Mundt-Petersen U., Odin P. Continuous dopaminergic stimulation therapy for Parkinson’s disease — Recent advances. Curr Opin Neurol, 2016, vol. 29 (4), pp. 474–479. DOI:10.1097/WCO.0000000000000354
23. Müller T. Catechol-O-methyltransferase inhibitors in Parkinson’s disease. Drugs, 2015, vol. 75 (2), pp. 157–174. DOI:10.1007/s40265-014-0343-0
24. Guthikonda L.N., Lyons K.E., Pahwa R. Continuous infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel in Parkinson’s disease. J Comp Eff Res, 2014, vol. 3 (4), pp. 331–333. DOI:10.2217/cer.14.33
25. Olanow C.W., Kieburtz K., Odin P.L.A. et al. Double-blind, double-dummy, randomized study of continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’s disease. Lancet Neurol, 2014, vol. 13 (2), pp. 141–149. DOI:10.1016/j.ygyno.2014.12.035.Pharmacologic
26. Fasano A., Bove F., Gabrielli M. et al. The role of small intestinal bacterial overgrowth in Parkinson’s disease. Mov Disord, 2013, vol. 28 (9), pp. 1241–1249. DOI:10.1002/mds.25522
27. Levin O.S., Fedorova N.V. Bolezn’ Parkinsona [Parkinson’s disease]. Moscow: MEDPress-inform, 2014. 384 p.
28. Riederer P., Gerlach M., Müller T. et al. Relating mode of action to clinical practice: dopaminergic agents in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord, 2007, vol. 13 (8), pp. 466–479. DOI:10.1016/j.parkreldis.2007.06.015
29. Guatteo E., Yee A., McKearney J. et al. Dual effects of l-DOPA on nigral dopaminergic neurons. Exp Neurol, 2013, vol. 247, pp. 582–594. DOI:10.1016/j.expneurol.2013.02.009
30. Aureli C., Cassano T., Masci A. et al. 5-S-cysteinyldopamine neurotoxicity: Influence on the expression of α-synuclein and ERp57 in cellular and animal models of Parkinson’s disease. J Neurosci Res, 2014, vol. 92 (3), pp. 347–358. DOI:10.1002/jnr.23318
31. Shiraishi T., Nishikawa N., Mukai Y. et al. High levodopa plasma concentration after oral administration predicts levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease. Park Relat Disord, 2020, vol. 75, pp. 80–84. DOI:10.1016/j.parkreldis.2020.05.022
32. Elbarbry F., Nguyen V., Mirka A. et al. A new validated HPLC method for the determination of levodopa: Application to study the impact of ketogenic diet on the pharmacokinetics of levodopa in Parkinson’s participants. Biomed Chromatogr, 2019, vol. 33 (1), pp. 1–7. DOI:10.1002/bmc.4382
33. Abaimov A.D., Sariev A.K., Pantyukhova E.Yu. et al. Sposob kolichestvennogo opredeleniya levodopy v plazme krovi [Method for the quantitative determination of levodopa in blood plasma]. Patent na izobretenie RU2665164 C1, 28.08.2018.Zayavka no. 2017142140 ot 4.12.2017.
34. Nodel’ M.R. Levodopa: the search for standards for the «gold standard». Trudnyy patsient, 2009, no. 11 (7), pp. 33–38 (in Russ.).
35. Stocchi F., Rascol O., Kieburtz K. et al. Initiating levodopa/carbidopa therapy with and without entacapone in early Parkinson disease: The STRIDE-PD study. Ann Neurol, 2010, vol. 68, pp. 18–27. DOI:10.1002/ana.22060
36. Tambasco N., Romoli M., Calabresi P. Levodopa in Parkinson’s disease: Current Status and Future Developments. Curr Neuropharmacol, 2017, vol. 16 (8), pp. 1239–1252. DOI:10.2174/1570159×15666170510143821
37. Ciesielska A., Samaranch L., San Sebastian W. et al. Depletion of AADC activity in caudate nucleus and putamen of Parkinson’s disease patients; Implications for ongoing AAV2-AADC gene therapy trial. PLoS One, 2017, vol. 12 (2), pp. 1–13. DOI:10.1371/journal.pone.0169965
38. De Lau L.M.L., Verbaan D., Marinus J. et al. Catechol-O-methyltransferase Val158Met and the risk of dyskinesias in Parkinson’s disease. Mov Disord, 2012, vol. 27 (1), pp. 132–135. DOI:10.1002/mds.23805
39. Muellner J., Gharrad I., Habert M.O. et al. Dopaminergic denervation severity depends on COMT Val158Met polymorphism in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord, 2015, vol. 21 (5), pp. 471–476. DOI:10.1016/j.parkreldis.2015.02.009
40. Brooks D.J., Sagar H. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson’s disease: A randomised, placebo controlled, double blind, six month study. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2003, vol. 74 (8), pp. 1071–1079. DOI:10.1136/jnnp.74.8.1071
41. Almeida L., Rocha J.F., Falcão A. et al. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Tolerability of Opicapone, a Novel Catechol-O-Methyltransferase Inhibitor, in Healthy Subjects. Clin Pharmacokinet, 2013, vol. 52 (2), pp. 139–151. DOI:10.1007/s40262-012-0024-7
42. Ferreira J.J., Lees A., Rocha J.F. et al. Long-term efficacy of opicapone in fluctuating Parkinson’s disease patients: a pooled analysis of data from two phase 3 clinical trials and their open-label extensions. Eur J Neurol, 2019, vol. 26 (7), pp. 953–960. DOI:10.1111/ene.13914
43. Müller T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of levodopa / carbidopa cotherapies for Parkinson’s disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2020, vol. 16 (5), pp. 403–414. DOI:10.1080/17425255.2020.1750596
44. Müller T., Möhr J.D. Pharmacokinetics of monoamine oxidase B inhibitors in Parkinson’s disease: current status. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2019, vol. 15 (5), pp. 429–435. DOI:10.1080/17425255.2019.1607292
45. Steventon G.B., Sturman S.G., Heafield M.T. et al. Platelet monoamine oxidase-B activity in Parkinson’s disease. J Neural Transm Park Dis Dement Sect, 1989, vol. 1 (4), pp. 255–261.
46. Kumar M.J., Andersen J.K. Perspectives on MAO-B in aging and neurological disease: where do we go from here? Mol Neurobiol, 2004, vol. 30(1), pp. 77–89. DOI:10.1385/MN:30:1:077
47. Balciuniene J., Emilsson L., Oreland L. et al. Investigation of the functional effect of monoamine oxidase polymorphisms in human brain. Hum Genet, 2002, vol. 110 (1), pp. 1–7. DOI:10.1007/s00439-001-0652-8
48. Dézsi L., Vécsei L. Monoamine oxidase B inhibitors in Parkinson’s disease. CNS Neurol Disord Drug Targets, 2017.
49. Cereda E., Cilia R., Canesi M. et al. Efficacy of rasagiline and selegiline in Parkinson’s disease: a head-to-head 3-year retrospective case–control study. J Neurol, 2017, vol. 264 (6), pp. 1254–1263. DOI:10.1007/s00415-017-8523-y
50. Schapira A., Stocchi F., Borgohain R. et al. Long-term efficacy and safety of safinamide as add-on therapy in early Parkinson’s disease. Eur J Neurol, 2013, vol. 20-(2), pp. 271–280. DOI:10.1111/j.1468-1331.2012.03840.x
51. Freitas M.E., Ruiz-Lopez M., Fox S.H. Novel Levodopa Formulations for Parkinson’s Disease. CNS Drugs, 2016, vol. 30 (11), pp. 1079–1095. DOI:10.1007/s40263-016-0386-8
52. Hauser R.A., Hsu A., Kell S. et al. Extended-release carbidopa-levodopa (IPX066) compared with immediate-release carbidopa-levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations: a phase 3 randomised, double-blind trial. Lancet Neurol, 2013, vol. 12 (4), pp. 346–356. DOI:10.1016/S1474-4422(13)70025-5
53. Verhagen Metman L., Stover N., Chen C. et al. Gastroretentive carbidopa / levodopa, DM-1992, for the treatment of advanced Parkinson’s disease. Mov Disord, 2015, vol. 30 (9), pp. 1222–1228. DOI:10.1002/mds.26219
54. Lewitt P.A., Ellenbogen A., Chen D. et al. Actively transported levodopa prodrug XP21279: a study in patients with Parkinson disease who experience motor fluctuations. Clin Neuropharmacol, 2012, vol. 35 (3), pp. 103–110. DOI:10.1097/WNF.0b013e31824e4d7d
55. Nyholm D., Ehrnebo M., Lewander T. et al. Frequent administration of levodopa / carbidopa microtablets vs levodopa / carbidopa /entacapone in healthy volunteers. Acta Neurol Scand, 2013, vol. 127 (2), pp. 124–132. DOI:10.1111/j.1600-0404.2012.01700.x
56. Lipp M.M., Batycky R., Moore J. et al. Preclinical and clinical assessment of inhaled levodopa for OFF episodes in Parkinson’s disease. Sci Transl Med, 2016, vol. 8 (360), pp. 360ra136. DOI:10.1126/scitranslmed.aad8858.