УДК 616.831-002

Н.В. СКРИПЧЕНКО^1, 2, Г.П. ИВАНОВА³, Н.Ф. ПУЛЬМАН¹, А.А. ВИЛЬНИЦ^1,2, Е.Ю. СКРИПЧЕНКО^1, 2

 ¹Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА России, г. Санкт-Петербург

²Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет МЗ РФ, г. Санкт-Петербург

³Клиническая больница «РЖД-Медицина», г. Санкт-Петербург

Контактная информация:

Скрипченко Наталья Викторовна — заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе, заведующая кафедрой инфекционных болезней

Адрес: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 9, тел.: +7 (812) 234-10-38, e—mail: snv@niidi.ru

Цель исследования — провести ретроспективный анализ эффективности применения противоклещевого иммуноглобулина (ПКГ) и технологически обработанных антител к гамма интерферону (ТОАГИ) (анаферон детский) для экстренной профилактики клещевого энцефалита (КЭ) у детей.

Материал и методы. Проведен анализ медицинской документации больных КЭ, пострадавших от клещей и получивших различную экстренную профилактику: ПКГ в дозе 0,1 мл/кг массы тела в/м однократно (n = 626) или ТОАГИ в течение 21 суток (n = 354) или ПКГ вместе с ТОАГИ (n = 56). Группу сравнения составили 351 пациент с КЭ, госпитализированных в клинику для лечения и не получивших никакой профилактики. В группах детей, получивших различные схемы экстренной профилактики, исследовали кровь методом ПЦР на вирус КЭ через 1, 2 и 6 месяцев после присасывания клеща.

Результаты. Как среди пострадавших от клещей детей, так и среди заболевших преобладал возраст от 7 до 17 лет, составивший 76,1 и 93% соответственно. Среди больных КЭ 77,6% не получили никакой профилактики, а 22,4% имели различную тактику экстренной профилактики. При назначении ПКГ детям, пострадавшим от клещей, инфицированных вирусом КЭ, инфекция развивалась в 27,3% случаев (n = 93); при приеме ТОАГИ—– у 1,7% (n = 3), а при совместном применении ПКГ и ТОАГИ — в 8,9% случаев (n = 5). При применении ТОАГИ наблюдались только 3 случая бессимптомной острой (инаппарантной) инфекции, установленной по результатам ПЦР. После введения ПКГ из 93 детей у 1/2 развились манифестные формы КЭ, в том числе в 16,1% — менингеальные формы, а у 5,4% — формы с очаговой неврологической симптоматикой и отеком головного мозга. При применении ПКГ вместе с ТОАГИ в 40% случаев (n = 2) развилась лихорадочная, а в 60% (n = 3) — инаппарантная форма КЭ. В статье приведены 4 клинических случая КЭ, связанных с неэффективностью применения ПКГ с профилактической целью.

Выводы. Наибольшую эффективность (98,3%) для экстренной профилактики показал препарат с противовирусным и иммуномодулирующим действием — ТОАГИ (анаферон детский), тогда как после введения ПКГ у 21,5% детей (20 случаев из 93) развились клинические формы КЭ с синдромами поражения ЦНС, а число не заболевших составило 72,7%.

Ключевые слова: клещевой энцефалит, экстренная профилактика, технологически обработанные антитела к гамма интерферону, анаферон детский, противоклещевой иммуноглобулин, дети.

 

N.V. SKRIPCHENKO^1, 2, G.P. IVANOVA³, N.F. PULMAN¹, A.A. VILNITS^1, 2, E.Y. SKRIPCHENKO^1, 2

 ¹Children’s Research and Clinical Center for Infectious Diseases of the Federal Medical and Biological Agency of Russia, Saint Petersburg

²Saint Petersburg Pediatric Medical University, Saint Petersburg

³RZhD-Meditsina Clinical Hospital, Saint Petersburg

 Emergency prevention of tick-borne encephalitis in children: retrospective analysis and clinical cases

 Contact details:

Skripchenko N.V. — Honored Researcher of the Russian Federation, MD, Professor, Deputy Director on research work, Head of the Department of Infectious Diseases

Address: 9 Professor Popov St., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022, tel.: +7 (812) 234-10-38, e-mail: snv@niidi.ru

 The purpose — to conduct a retrospective analysis of the effectiveness of anti-tick borne immunoglobulin (IgG) and technologically processed antibodies to interferon gamma (ТOАIG) (аnaferon for children) for the emergency prevention of tick-borne encephalitis (TBE) in children.

Material and methods. The analysis of medical documentation of patients with TBE who received various emergency prevention: anti-tick-borne IgG in the dose of 0.1 ml/kg i/m once (n = 626) or ТОАIG during 21 days (n = 354) or anti-tick-borne IgG together with ТОАIG (n = 56). The comparison group consisted of 351 patients with TBE who were admitted to the clinic and had not received any prevention. In groups of children who received various emergency prevention regimens, blood was examined by PCR method for the TBE virus at 1, 2 and 6 months after a tick bite.

Results. Both the children affected by ticks and among those who got ill were predominantly 7 to 17 years old, 76.1 and 93%, respectively. Among the patients with TBE, 77.6% had not received any prevention, and 22.4% had different emergency prevention tactics. When prescribing anti-tick-borne IgG to children affected by ticks infected with the TBE virus, infection developed in 27.3% of cases (n = 93); when taking ТОАIG — in 1.7% (n = 3), and when using anti-tick-borne IgG and ТОАIG together — in 8.9% of cases (n = 5). The implementation of ТОАIG resulted in only 3 cases of asymptomatic acute (inapparent) infection identified by PCR results. After the introduction of anti-tick-borne IgG to 93 children, a half of them developed manifest forms of TBE, including 16.1% — meningeal forms and 5.4% — forms with focal neurological symptoms and brain edema. When anti-tick-borne IgG was used together with ТОАIG, fever form was observed in 40% (n = 2) and inapparant form in 60% (n = 3) of cases. The article presents 4 cases of severe focal cerebrospinal forms of tick-borne encephalitis associated with the ineffectiveness of the anti-tick-borne IgG for preventive purposes.

Conclusions. The maximum effectiveness (98.3%) for emergency prevention was shown by an immunomodulator ТОАIG (anaferon for children), while 21.5% of children (20 cases out of 93) developed clinical forms of tick-borne neuroinfection with CNS damage syndromes and the number of non-patients was 72.7%.

Key words: tick-borne encephalitis, emergency prevention, technologically processed antibodies to interferon gamma, anaferon for children, anti-tick-born immunoglobulin, children.

 

Клещевой энцефалит (КЭ) — зоонозная, трансмиссивная инфекция, которая вызывается РНК-содержащим вирусом КЭ и передается человеку преимущественно при присасывании иксодовых клещей. Почти 1/2 манифестных случаев КЭ протекает с поражением структур ЦНС и может приводить к летальным исходам и необратимым неврологическим дефицитам. КЭ регистрируется на территории Евро-Азиатского континента, и случаи инфекции тесно взаимосвязаны с обитанием клещей-переносчиков, показателями их инфицированности вирусом, которая колеблется от 1 до 40% и более, контактами людей с природой, а также профилактическими мероприятиями [1, 2]. Российским (советским) ученым принадлежит приоритет в установлении этиологии, изучении эпидемиологии и в описании клинической картины этой инфекции на Дальнем Востоке в период 30–40-х гг. прошлого века [3]. В настоящее время известно, что КЭ регистрируется во многих регионах РФ, а также более чем в 30 странах, включая Европу, Азию (в том числе Казахстан, Северо-Восточный Китай) и Японию [4–6]. Заболеваемость КЭ на территории РФ имеет тенденцию к снижению с 2000 г., что связано с широким внедрением профилактических мероприятий, среди которых основным, безусловно, является вакцинация. В РФ зарегистрированы и многие годы применяются несколько российских и зарубежных вакцин, часть из которых разрешены у детей с 1 года. Вакцинация в РФ, как и в большинстве других стран, проводится по эпидемиологическим показаниям и на эндемичных территориях должны быть привиты до 95% населения, включая детей, начиная с 4 лет или младше согласно инструкции к применяемой вакцине [7–9]. Отсутствие вакцинации, неполная или нарушенная схема вакцинации лиц, подвергшихся нападению инфицированных вирусом КЭ клещей, определяет необходимость применения мер экстренной профилактики: введение противоклещевого иммуноглобулина (ПКГ) в течение 96 ч после присасывания клеща или назначение препаратов с иммуномодулирующим и противовирусным действием [10, 11]. При этом выбор наиболее эффективного и безопасного для ребенка препарата остается по-прежнему спорной задачей, в том числе ввиду многолетней приверженности медработников к серопрофилактике. В качестве альтернативной ПКГ схеме профилактики сотрудниками НИИ детских инфекций в 2003–2005 гг. впервые был применен препарат, представляющий собой технологически обработанные антитела к гамма интерферону (ТОАГИ) «Анаферон детский» у детей, пострадавших от укусов клещей, и установлена его эффективность и безопасность. На основании полученных результатов авторы получили патент на изобретение [12, 13]. В настоящее время авторы имеют уже многолетний опыт применения ТОАГИ в профилактических целях у детей после присасывания клещей. С другой стороны, назначение ПКГ далеко не всегда оказывается результативным и в ряде случаев имеет место развитие тяжелой нейроинфекции после применения ПКГ с целью профилактики, что авторы решили освятить в данной работе.

Цель исследования — провести ретроспективный сравнительный анализ эффективности применения противоклещевого иммуноглобулина и технологически обработанных антител к гамма интерферону (препарат «Анаферон детский») для экстренной профилактики клещевого энцефалита у детей.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ историй болезни детей с КЭ, получавших лечение в клинике ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, а также медицинской документации пациентов, обратившихся за медпомощью в амбулаторно-поликлиническое отделение центра после присасывания клеща. Дети имели различную тактику экстренной профилактики. 626 детей получили ПКГ, который вводился из расчета 0,1 мл/кг однократно в/м в течение 96 ч после присасывания клеща, в Санкт-Петербурге на базе ДИБ № 3. Исследование удаленных с детей клещей на наличие антигена вируса КЭ методом ИФА проводилось на базе Центра гигиены и эпидемиологии г. Санкт-Петербурга, а также в других учреждениях города, имеющих лицензию на исследование клещей. До 2011 г. введение ПКГ проводилось всем детям, пострадавшим от клещей, а с 2012 г. — только детям, пострадавшим от инфицированных вирусом КЭ клещей. ТОАГИ («Анаферон детский») был назначен 354 детям, обратившимся за помощью в амбулаторно-поликлиническое отделение ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России в следующих случаях: 1) при отсутствии данных об обследовании клещей, 2) при наличии противопоказаний для введения ПКГ (аллергических реакций на введение препаратов крови, в том числе на введение иммуноглобулинов в анамнезе), 3) при позднем обращении за помощью после присасывания клеща (через 4 и более суток, когда введение ПКГ не проводится),4) а также при отказе родителей от введения ПКГ. Препарат «Анаферон детский» (Материа Медика Холдинг НПФ ООО, Россия) содержит технологически очищенные антитела к интерферону γ и обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием, влияет на систему эндогенных интерферонов и сопряженных с ним цитокинов, оптимизирует как врожденный, так и приобретенный иммунитет. ТОАГИ назначались детям до 12 лет по 1 табл. 3 раза/сут., с 12 лет и старше — по 2 табл. 3 раза/сут. в течение 21 дня после присасывания клеща. 56 пациентов получили ПКГ в/м однократно из расчета 0,1 мл/кг массы тела, а также «Анаферон детский» в течение 21 суток. Все дети, получившие экстренную профилактику, не имели вакцинации против КЭ. Эффективность профилактики оценивались клинически в течение всего инкубационного периода после присасывания клеща, а также через 1, 2 и 6 месяцев. В случаях развития лихорадки и/или других инфекционных симптомов пациенты госпитализировались в стационар ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, диагноз КЭ устанавливался на основании клинических, эпидемиологических и лабораторных тестов (серологических — ИФА IgM, IgG и ПЦР) при исследовании крови, а при подозрении на нейроинфекцию — крови и ЦСЖ. Группу сравнения составили 351 пациент с КЭ, госпитализированных в клинику ФГБУ ДНК ЦИБ ФМБА и не получивших никакой профилактики согласно данных анамнеза и медицинской документации. Детям, не имевшим клинических проявлений инфекции после экстренной профилактики, кровь обследовалась методом ПЦР амбулаторно через 1, 2 и 6 месяца. Для ПЦР-исследования на вирус КЭ использовались тест-системы ООО «AmpliSens», ООО «ИнтерЛабСервис» (г. Москва), а для ИФА — тест-системы «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). Статистический анализ полученных данных осуществлялся с применением прикладных программ Microsoft Excel Office 365 для Windows 10. Различия считались достоверными при p < 0,05.

Результаты

Как среди пострадавших от всех клещей, часть из которых была не обследована, так и среди пострадавших от клещей, инфицированных вирусом КЭ, преобладали дети школьного возраста (7–17 лет), составившие в группах 76,1 и 93% соответственно. Схожая ситуация наблюдалась и среди детей, заболевших КЭ, где школьники составили 82,1% (табл. 1). Однако число пострадавших от клещей имело тенденцию к росту с возрастом детей, а среди заболевших КЭ отмечалось увеличение числа случаев КЭ с 7 до 12 лет. В ходе анализа установлено, что не только возрастающая частота контактов ребенка с природой по мере взросления, но и, вероятно, изменения иммунной системы в разные возрастные периоды влияют на заболеваемость КЭ у детей. 

Таблица 1. Возраст детей, пострадавших от клещей, пострадавших от клещей, инфицированных вирусом КЭ, больных КЭ, n/%

Table 1. Age of the children bitten by ticks infected with the TBE virus, suffering from TBE, n/%

Возраст	до 1 г	1–3 г	4–6 л	7–9 л	10–12 л	13–15 л	16–17 л
Пострадавшие от клещей, n = 1036	10/1,0	75/7,2	162/15,6	191/18,4	215/20,8	248/23,9	135/13,0
Пострадавших от инфицированных клещей, n = 298	0/0	5/1,7	16/5,4	70/23,5	69/23,2	80/26,8	58/19,4
Больные КЭ, n = 346	0/0	12/3,5	50/14,5	93/26,8	84/24,3	69/19,9	38/10,9

При анализе различных схем экстренной профилактики, которые включали: 1) введение ПКГ в течение 96 ч после присасывания клеща; 2) назначение ТОАГИ в течение 21 суток после присасывания клеща или 3) одновременно применение ПКГ и ТОАГИ, установлено, что их эффективность существенно различается (табл. 2). Так, среди детей, пострадавших от клещей, при назначении ПКГ, развитие инфекции наблюдалось в 14,9% случаев, при применении ТОАГИ — в 0,8%, а при назначении ПКГ вместе с ТОАГИ — в 8,9%. Включение в схему профилактики одновременно с ПКГ и ТОАГИ способствовало повышению ее эффективности, однако наиболее эффективной была схема с ранним применением ТОАИГ без ПКГ. Среди детей, пострадавших от клещей, инфицированных вирусом КЭ, число заболевших составило в группах: 27,3, 1,7 и 8,9% соответственно. 

Таблица 2. Клиническая эффективность различных схем экстренной профилактики клещевого энцефалита у детей, n/%

Table 2. Clinical efficiency of various forms of emergency prevention of TBE in children, n/%

Тактика экстренной профилактики	Число детей, n	В том числе  детей, пострадавших от инфицированного клеща ( n )	Заболевшие КЭ среди всех пострадавших от клещей*, n / %	Заболевшие КЭ среди пострадавших от инфицированных клещей, n/%
ПКГ	626	340	93/14,9%	93/27,3%
ТОАГИ	354	168	3/0,8%	3/1,7%
ПКГ+ ТОАГИ	56	56	5/8,9%	5/8,9%

Примечание: * — клещей, инфицированных вирусом КЭ и необследованных.

Note: * — ticks infected with TBE virus and unexamined.

Однако кроме частоты развития КЭ при различных схемах экстренной профилактики, одним из важных аспектов ее эффективности является тяжесть инфекции, которая развилась у ребенка, несмотря на проведение экстренной профилактики. Формы и тяжесть случаев, вовлеченность нервной системы при КЭ также являются важными характеристиками, позволяющими оценить эффективность профилактических мер, поскольку даже вакцинация не обеспечивает 100% защиту от инфекции. Результаты анализа выявили, что КЭ чаще болеют дети, не получившие никакой профилактики. У большинства пациентов этой группы (n = 351) отсутствие профилактики было связано с тем, что родители не знали о факте присасывания клеща, так как ребенок не сообщил (n = 228, 64,9%). Реже, у 73 пациентов (20,7%), факт присасывания клеща прошел незамеченным как для ребенка, так и для его родителей; у 19 детей (5,4%) причиной заражения был алиментарный (молочный) путь, о рисках которого родители не знали; и только в 8,8% случаев (n = 30) родители просто не обратились за помощью в медучреждение. Среди пациентов, не получивших профилактику, клинически манифестные формы составили 94,1%, формы с поражением ЦНС — более 1/2 случаев, в том числе в 13,7% наблюдалась очаговая форма с поражением структур головного или реже — головного и спинного мозга, у 27,4% — менингеальная, у 3,4% — стертая формы (табл. 3). Однако среди детей, получивших с профилактической целью ПКГ, также развивались как очаговые, так и менингеальные формы инфекции, но они встречались реже, чем среди детей, не получивших никакой профилактики. Дети, получившие ТОАГИ, только в 3 случаях развили бессимптомные острые (инаппарантные) формы КЭ, выявленные при исследовании крови методом ПЦР. При этом во всех случаях при назначении ТОАГИ отсутствовали клинические проявления инфекционного процесса. Пациенты, имевшие положительные результаты ПЦР крови на вирус КЭ, начали получать ТОАГИ через 5–7 суток после присасывания клеща, то есть на поздних сроках, но при этом течение инфекционного процесса было благоприятным и при катамнестическом наблюдении клинически не проявлялась. Достаточно эффективным оказалось сочетанное применение ПКГ и ТОАГИ, но результат оказался хуже, чем при назначении только ТОАГИ без ПКГ, так как у 40% детей этой группы наблюдалась манифестация инфекции с развитием лихорадочной формы. 

Таблица 3. Структура форм клещевого энцефалита у детей, получивших ПКГ или ТОАГИ, или ПКГ + ТОАГИ с профилактической целью, и детей, не получивших никакой экстренной профилактики, n/%

Table 3. Structure of the forms of TBE in children who received anti-tick-borne IgG, ТОАIG, or anti-tick-borne IgG together with ТОАIG for prevention, and those receiving no emergency prevention, n/%

Клиническая форма КЭ	Очаговая	Менингеальная	Лихорадочная	Стертая	Инаппарантная
ПКГ, n = 93	5/5,4%	15/16,1%	27/29%	0/0	46/49,5%
ТОАГИ, n = 3	0/0	0/0	0/0	0/0	3/100%
ПКГ + ТОАГИ, n = 5	0/0	0/0	2/40%	0/0	3/60%
Гр. сравнения (отсутствие профилактики), n = 351	48/ 13,7%	96/ 27,4%	174/49,6%	12/3,4%	21/5,9%

У детей, не имевших клинических проявлений инфекции и получивших различную тактику экстренной профилактики, проводилось исследование крови методом ПЦР на наличие вируса КЭ через 1, 2 и 6 месяцев (табл. 4).

 Таблица 4. Частота и продолжительность виремии методом ПЦР при различной тактике профилактики КЭ у детей с отсутствием клинических симптомов инфекции, n/%

Table 4. Frequency and duration of viremia identified with PCR method under various tactics of TBE prevention in children with no clinical signs of infection, n/%

№	Тактика профилактики	РНК (+) вируса КЭ методом ПЦР в крови
		Через 1 мес., n / %	Через 2 мес., n / %	Через 6 мес., n / %
1	ТОАГИ n = 92	3/3,6%	0/0	0/0
2	ПКГ, n = 160	46/28,8%	20/12,5%	8/5,0%
3	ПКГ + ТОАГИ, n = 45	3/6,6%	2/4,4%	2/4,4%
Р1–Р2		0,002	–	–
Р1–Р3		> 0,05	–	–
Р2–Р3		0,006	0,01	> 0,05

Выявлено, что среди пациентов, не имевших клинических проявлений инфекции в течение периода мониторинга, частота и продолжительность виремии различалась в зависимости от примененной тактики экстренной профилактики. Так, в группе пациентов, получавших ТОАГИ, виремия встречалась достоверно реже и при повторном исследовании через 2 и 6 месяцев не выявлялась. Наиболее часто и продолжительно виремия встречалась среди детей, получивших ПКГ. Выявление в сыворотке крови РНК вируса КЭ через 6 месяцев при отсутствии клинических проявлений инфекции свидетельствовало о бессимптомном хроническом течении КЭ. В группе детей, получивших ПКГ и ТОАГИ, виремия встречалась реже (p = 0,006), чем при применении только ПКГ, но также сохранялось более продолжительный период. Прием ТОАГИ всеми пациентами хорошо переносился и побочных реакций не наблюдалось. Тогда как среди детей, получивших ПКГ, 2,4 % (n = 16) сообщили о местных реакциях и/или об обострении хронических аллергических заболеваний кожи и легких после его введения.

В качестве иллюстрации приводим 4 случая КЭ у детей, которые развились после применения ПКГ с целью экстренной профилактики.

Случай 1. Ребенок С., 9 лет, находился на лечении в клинике ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России с 23.08.2010 по 18.09.2010. Диагноз: клещевой энцефалит, менингоэнцефалитическая форма, затяжное течение. Эпилепсия Кожевникова. Из анамнеза известно, что 10.05.2010 был обнаружен клещ в теменной области головы у ребенка, проживающего в Солигаличском районе Костромской области. Согласно медицинской документации известно, что клещ был удален, и с профилактической целью введен ПКГ на 2 сутки. Симптомы нейроинфекции развились остро через 15 дней (25.05.): повысилась температура тела до 39 ºС, появилась головная боль, рвота, тонико-клонические судороги. Пациент был госпитализирован в Солигаличскую ЦРБ, а затем — в больницу г. Костромы. На 4 сутки (29.05.) состояние ребенка ухудшилось: появилось спутанное сознание, нарушение дыхания, не купирующийся судорожный синдром, правосторонний гемипарез, в связи с чем была проведена ИВЛ. В ЦСЖ — плеоцитоз 708 клеток в 1 мкл (65% — нейтрофилы, 35% — лимфоциты), белок 0,36 г/л, глюкоза 4,0 ммоль/л. ИФА крови: IgM (+) к вирусу КЭ. МРТ головного мозга — признаки очаговых изменений в левом таламусе. На основании эпидемиологических, клинико-лабораторных данных установлен диагноз «клещевой энцефалит, менингоэнцефалитическая форма». Получал терапию: ПКГ, иммуномодуляторы, антибактериальные, патогенетические и симптоматические средства. Находился на ИВЛ в течение 13 суток, после экстубации и восстановления сознания сохранялся правосторонний гемипарез, появился миоклонический гиперкинез правой руки. Несмотря на проводимую терапию, очаговые симптомы лишь частично регрессировали, и больной был направлен в клинику ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России г. Санкт-Петербурга. При поступлении 23.08. (через 3 месяца от начала заболевания) сохранялись жалобы на двигательный дефицит, гиперкинезы, эпилептические приступы с частотой 1–3 раза в неделю. В статусе: моторная афазия, правосторонний гемипарез со снижением мышечной силы до 3 баллов, больше в руке; постоянный миоклонический гиперкинез правой кисти и мимической мускулатуры лица справа. ЦСЖ — плеоцитоз 122 клетки в 1 мкл (лимфоциты — 61%, нейтрофилы — 39%), белок 0,33 г/л. ПЦР ликвора на вирус КЭ (-). ИФА крови от 24.08 — обнаружены IgM и IgG к вирусу КЭ. На МРТ: киста в левом зрительном бугре, расширение желудочковой системы. ЭЭГ — диффузные нарушения биоэлектрической активности головного мозга, вспышки острых волн и пик-волновых комплексов в центрально-височных и теменных отделах, D > S. По совокупности данных, учитывая сохраняющийся воспалительный процесс в ЦСЖ, а также продукцию как IgG, так и IgM через 3 месяца от начала нейроинфекции было установлено затяжное течение менингоэнцефалитической формы КЭ с формированием характерной для данной инфекции эпилепсии Кожевникова у ребенка, получившего ПКГ с профилактической целью. Данный случай подтверждает неэффективность введения ПКГ как с лечебной, так и профилактической целью.

Случай 2. Ребенок Н., 11 лет, находился в клинике ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России с 06.07.2011 по 10.08.2011 с диагнозом: клещевой энцефалит, менингополиоэнцефаломиелитическая форма, от мая 2011 г., ранний восстановительный период. Из анамнеза болезни известно, что 30.04.2011 во время посещения леса в Вологодской области наблюдалось присасывания клеща в голову. Клещ был удален на 2 сутки и введен ПКГ. Через 19 суток (19.05.2011) повышение температуры до 37,8–38 ºС, интенсивная головная боль. 20.05 — эпилептический приступ, сохранялась лихорадка, головная боль и рвота, ребенок был госпитализирован в стационар г. Вологда. При поступлении состояние больного тяжелое, сознание угнетено до уровня сопора, левосторонний гемипарез, парез мимической мускулатуры слева, менингеальные симптомы. С поступления больной переведен на ИВЛ. В ЦСЖ плеоцитоз 599 клеток в 1 мкл смешанного характера (нейтрофилы — 71%, лимфоциты — 29%); белок — 0,74 г/л. ИФА крови и ЦСЖ: КЭ IgM(+), IgG(-). Исследование ликвора бактериологическими, молекулярно-генетическими и серологическими тестами на другие актуальные вирусные и бактериальные инфекции дало отрицательный результат. МРТ головного мозга — очаги гиперинтенсивного сигнала на Т2-взвешанных изображениях в области зрительных бугров, очаг в белом веществе правой теменной области. На основании совокупности эпидемиологических (факт присасывания клеща), клинических (инкубационный период — 19 суток, лихорадка, тонико-клонические судороги, гемипарез, отек головного мозга), а также лабораторных данных был поставлен диагноз «клещевой энцефалит». Больной получал терапию: ПКГ, рекомбинантные интерфероны, иммуномодуляторы, антиконвульсанты, патогенетические и симптоматические средства. В течение 7 дней ребенок находился на ИВЛ, после экстубации выявлен бульбарный синдром, парезы и атрофии мышц шеи, конечностей. При повторном исследовании ЦСЖ через 20 суток: цитоз 31/3 (нейтрофилы — 3%, лимфоциты — 97%); белок 0,408 г/л. ИФА крови и ЦСЖ: КЭ IgM(+); IgG(+). В течение последующих 1,5 месяцев получал комплексную противовирусную, антибактериальную и патогенетическую терапии. При поступлении в клинику ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России в неврологическом статусе у ребенка сохранялись: вялые парезы рук и спастические ног, парезы и атрофия мышц шеи, плечевого пояса, спины, стволовая симптоматика (парез взора вверх, бульбарный синдром). Больной не мог самостоятельно удерживать голову, сидел и передвигался с поддержкой. На МРТ головного мозга — мелкие кисты в зрительных буграх, внутренняя заместительная гидроцефалия, S > D; уменьшение поперечного размера шейного отдела спинного мозга. В ЦСЖ: плеоцитоз 5 клеток в 1 мкл ; белок — 0,25 г/л; ПЦР ликвора и крови на вирус КЭ(-), ИФА крови IgM(-), IgG(+). На ЭНМГ признаки денервационно-реиннервационного процесса мотонейронов спинного мозга на уровне шейного утолщения. На ЭЭГ: диффузные нарушения биоэлектрической активности головного мозга, единичные острые волны, без типичных эпикомплексов. Учитывая отсутствие клинического прогрессирования симптомов, отрицательные результаты исследования крови и ЦСЖ методом ПЦР на вирус КЭ, наличие в крови только IgG, можно говорить о раннем восстановительном периоде КЭ, протекающего с развитием полиоэнцефаломиелита. Как и в предыдущем случае, применение ПКГ с профилактической целью не позволило защитить ребенка от развития тяжелой генерализованной вирусной нейроинфекции, а введение с лечебной целью также было неэффективным.

Случай 3. Больной Л., 8 лет, находился на лечении в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России с 14.11.2018 по 17.12.2018. Диагноз: клещевой энцефалит, менингоэнцефалитическая форма от августа 2018 г., вторично-хроническое течение, эпилепсия Кожевникова. Из анамнеза известно, что 31.07.2018 наблюдалось присасывание клеща в подмышечную область в Костромской области, после удаления клеща с профилактической целью был введен ПКГ на 2 сутки. Через 17 суток (17.08.) появилась лихорадка до 38,9 ºС, головная боль, многократная рвота, и больной госпитализируется в стационар г. Костромы. При поступлении состояние тяжелое, за счет симптомов интоксикации (Т — 39 ºС), общемозговой, менингеальной и очаговой симптоматики. При осмотре выявлялись положительные менингеальные симптомы, постоянные миоклонии мимической мускулатуры лица, языка, правых конечностей, снижение мышечной силы в правой руке до 2 баллов. На 4 сутки состояние больного ухудшилось — наросли симптомы отека головного мозга, что потребовало перевода на ИВЛ. В анализе крови: IgМ(+) к вирусу КЭ. На МРТ — очаговые изменения в таламусах, явления отека мозга с сужением боковых желудочков и субарахноидальных пространств. Диагноз «клещевой энцефалит, очаговая форма» был установлен на основании эпидемиологических данных, клинической картины (характерных для данной инфекции симптомов — лихорадка, гемипарез, эпилептические приступы, нарушение сознания, возникшие через 17 дней после присасывания клеща) и был подтвержден лабораторными методами. При исследовании ЦСЖ (10 сутки) — плеоцитоз 145 клеток в 1 мкл, белок 0,32 г/л. После перевода на самостоятельное дыхание через 12 суток сохранялась очаговая неврологическая симптоматика: брадипсихия, постоянный миоклонический гиперкинез мимической мускулатуры лица, языка, мягкого неба, кистей D > S. При осмотре выявлены высокие рефлексы и патологические стопные знаки D > S, мозжечковая симптоматика. В стационаре больной получал: ПКГ, рекомбинантный интерферон-α2, рибонуклеазу, ацикловир, антибактериальную терапию, антиконвульсанты. В ЦСЖ (через 1 месяц) плеоцитоз — 9 клеток в 1 мкл, белок — 0,45 г/л. ПЦР ликвора на вирус КЭ(+). Поступил на лечение в клинику ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России на 4 месяц от развития нейроинфекции с жалобами на эпилептические приступы, слабость в руках, гиперкинезы. В неврологическом статусе доминировал гиперкинетический и эпилептический синдромы: миоклонии, преимущественно в правой половине лица, языке, правой кисти; с частотой 1–2 раза в неделю эпилептические приступы с нарушением сознания тонико-клонического характера, часть из которых начиналась с правых конечностей. ЭЭГ: дезорганизация альфа-ритма, сглаженность зональных различий, пик-волновые комплексы в лобно-центральных, центрально-височных отделах отдела S > D, периодически генерализация эпиактивности. В крови IgM(+) и IgG(+) к вирусу КЭ. ПЦР крови на вирус КЭ(-), в ПЦР ЦСЖ(+). По совокупности данных больному был поставлен диагноз хронического течения КЭ. Несмотря на стихание воспалительного интратекального процесса, инфекционный процесс не был завершен, так как сохранялась репликация вирус КЭ в ЦСЖ, что потребовало продолжения противовирусной терапии. Данный случай также подтверждает неэффективность ПКГ, вводимого как с профилактической, так и с лечебной целью.

Случай 4. С., 9 лет, находился на лечении в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России с 11.01.2018 по 04.08.2018. Диагноз: клещевой энцефалит, менингоэнцефалитическая форма от июня 2017 г., ранний восстановительный период. Состояние после клинической смерти от 21.07.2017. Спастический тетрапарез, тяжелый когнитивный дефицит. Кардиомиопатия смешанного генеза, НК0. Из анамнеза известно, что 30.05.2017 наблюдалось присасывание клеща в Тверской обл., после удаления которого 31.05. был введен ПКГ. На 17 сутки (16.06.) — повышение температуры до 38 ºС, головная боль, рвота. 20.06.2017 (5 сутки) фокальный эпилептический приступ, начавшийся с сокращений мышц правой половины лица и руки с последующей генерализацией и утратой сознания. Пациент был госпитализирован в стационар г. Тверь и с поступления переведен на ИВЛ. ИФА крови к вирусу КЭ IgM(+), IgG(-). В ЦСЖ наблюдался плеоцитоз — 900 клеток в 1 мкл. (в том числе нейтрофилы — 79%, лимфоциты — 21%). На МРТ головного мозга — очаговые изменения в базальных ядрах, в левой височной доле, правой гемисферы мозжечка. По совокупности клинико-эпидемиологических и лабораторных данных был поставлен диагноз «клещевой энцефалит» и больному была начата противовирусная, антибактериальная, патогенетическая и симптоматическая терапии. Несмотря на проводимую терапию, состояние пациента оставалось крайне тяжелым, лихорадило, сохранялись симптомы отека головного мозга. После прекращения медикаментозной седации и купирования отека мозга, самостоятельное дыхание и сознание не восстанавливалось, периодически повторялись эпилептические приступы. На фоне терапии 21.07.2017 наблюдался эпизод остановки сердечной деятельности, констатирована клиническая смерть. Пациент находился в реанимационном отделении стационара г. Тверь в течение 6,5 месяцев, 11.01.2018 был переведен санитарным авиатранспортом на аппарате ИВЛ в клинику ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России для дальнейшего лечения. При поступлении в крови ИФА IgM(-) не определялись, но были выявлены IgG(+) к вирусу КЭ. В ЦСЖ: плеоцитоз — 12 клеток в 1 мкл (лимфоциты — 100%), белок — 0,98 г/л (протеинорахия). В ликворе и в крови ПЦР к вирусу КЭ(-). На МРТ — множественные очаги глиоза, кисты в лобных и теменных долях, таламусах, гемисферах мозжечка, внутренняя и наружная гидроцефалия заместительного характера. В неврологическом статусе при поступлении: спастическая тетраплегия, псевдобульбарный синдром, кратковременная фиксация взгляда на предмете, у больного отсутствует контакт с окружающими, не выполняет инструкции. Совокупность эпидемиологических, клинических и лабораторных данных свидетельствуют о крайне тяжелом осложненном течении КЭ у ребенка. Выявленные изменения головного мозга на МРТ у больного в январе 2018 г. являются нехарактерными для КЭ, вызваны остановкой сердечной деятельности, которая оказалась фактором, усугубившим течение нейроинфекции, и привел к дополнительным распространенным гипоксически-ишемическим поражениям головного мозга. Совокупность клинико-лучевых изменений позволили говорить о неблагоприятном прогнозе для восстановления неврологического и психического статуса у ребенка с сочетанным инфекционно-гипоксическим поражением ЦНС. Как и в предыдущих случаях у ребенка развилась тяжелая клещевая вирусная нейроинфекция, осложнившаяся отеком головного мозга и остановкой сердечной деятельности, а назначение ПКГ оказалось неэффективным.

Обсуждение

Данные о том, что могут быть подвержены укусам клещей дети разного возраста, в том числе и до 1 года, но чаще от 7 до 14 лет подтверждают и другие авторы [14]. В связи с чем особенно важно, чтобы именно к школьному возрасту или раньше дети были привиты от КЭ в эндемичных регионах. Однако среди невакцинированных по разным причинам детей свою актуальность сохраняет экстренная профилактика. ПКГ с целью экстренной профилактики применяется в РФ многие годы, тогда как в Европе, производимый ранее противоклещевой иммуноглобулин FSME-Bulin (ФСМЕ-Булин), который получали из крови доноров, иммунизированных западным штаммом вируса КЭ (Найдорф), в настоящее время не выпускается. Причиной отказа от производства ПКГ, который имел высокий титр содержания IgG к вирусу КЭ (1:640 — 1:2560 в РТГА) связано с отсутствием необходимости, так как 90–95% населения Австрии было вакцинировано. В Австрии, так же как и еще в нескольких Европейских странах (Чехия, Латвия), вакцинация против КЭ включена в национальный обязательный прививочный календарь. Также одной из причин отказа от производства австрийского ПКГ считается возможность утяжеления инфекционного процесса после его введения [15, 16]. В РФ эффективность отечественного ПКГ в титре 1:80 — 1:160, который получают у доноров, иммунизированных вакциной, содержащей дальневосточный штамм вируса КЭ (штамм 205), колеблется от 70 до 98%, а в среднем составляет около 80% [10, 17]. Однако отношение к его использованию у специалистов остается неоднозначным. Так, при расчете критерия значимости введения ПКГ 2358 детям и 5135 взрослым не было выявлено профилактического эффекта по сравнению с группой контроля, включающую 27 242 ребенка и 144 621 взрослых, не получивших ПКГ [18]. Проведенный нами анализ случаев заболевания КЭ у детей говорит, что чаще болеют лица, не получившие никакой профилактики. Однако эффективность ПКГ недостаточная, поскольку сохраняются риски развития не только бессимптомных (инаппарантных) и лихорадочных форм, но и тяжелых случаев нейроинфекции после его применения. Исследование крови методом ПЦР подтверждает возможность персистенции вируса КЭ даже через 6 месяцев после применения ПКГ с профилактической целью. Представленные авторами клинические примеры подтверждают вышесказанное. Теоретическими предпосылками, объясняющими неэффективность ПКГ, могут быть следующие данные: 1) ПКГ не связывает вирус КЭ, попадающий в ЦНС периневральным путем, минуя системный кровоток; 2) введение чужеродных антител может угнетать синтез собственных антител; 3) IgG не проникает внутрь инфицированных клеток, а вирус КЭ является нейротропным и способен встраиваться в геном человека [19]. Одним из важнейших причин отсутствия эффекта от профилактики является возможность периневрального распространения вируса после его репликации в кожи, непосредственно в нервную систему, что, как известно, может наблюдаться как совместно с гематогенной диссеминацией вируса, так и изолированно. Это свидетельствует также, что необходимо применение других препаратов, обеспечивающих защиту клеток нервной системы от инфицирования и блокирующих репликацию вируса. Имеются и ряд других характеристик ПКГ, которые ограничивают его применение как средства экстренной профилактики: 1) введение препарата проводится в течение 72–96 ч после присасывания клеща, что не позволяет охватить профилактическими мерами всех пострадавших; 2) применение ПКГ противопоказано пациентам с предшествующими аллергическими реакциями на введение препаратов крови; 3) известно, что введение ПКГ может приводить к развитию различной по тяжести аллергических реакций вплоть до анафилактического шока. Кроме недостаточной эффективности и ограничений для использования имеются и другие опасения относительно безопасности его применения. Так, ПКГ является препаратом, для производства которого используется кровь клинически здоровых доноров, которые обследуются на ряд инфекций: на поверхностный антиген вируса гепатита B, на антитела к вирусам гепатита C, ВИЧ-1, ВИЧ-2, на антитела к возбудителю сифилиса. Однако известно, что препараты крови могут быть причиной передачи некоторых представителей семейства Herpesviridae, парвовируса В19, вируса КЭ, бабезиоза и других инфекций, которые могут не иметь клинической манифестации у доноров, но способны персистировать многие годы в клетках крови, костного мозга и лимфоидной ткани [20, 21]. Все это свидетельствует о том, что препарат крови — ПКГ при недостаточной профилактической эффективности имеет ограниченный контингент и сроки для назначения, а также является небезопасным с точки зрения передачи инфекций, передаваемых парентеральным путем. Безусловно, что на рубеже открытия КЭ, в условиях отсутствия других возможностей профилактики, применение ПКГ было целесообразным. В настоящее время в арсенале врачей имеются более эффективные и безопасные средства, относящиеся к группе иммуномодуляторов, с противовирусным действием, среди которых для профилактики КЭ используются следующие: ТОАГИ, йодантипирин, циклоферон, римантадин. В отличие от ПКГ, иммуномодуляторы с противовирусным действием стимулируют синтез собственных интерферонов клетками макроорганизма, препятствуют проникновению вируса внутрь клеток, блокируют репликацию вируса [22]. Поскольку в патогенезе вирусных инфекций большое значение имеет развитие интерферонового дефицита, так как от скорости включения системы интерферона в процесс противовирусной защиты организма зависят течение и исход заболевания, а отсроченная или сниженная продукция эндогенных интерферонов может привести злокачественному острому развитию инфекционного процесса, а также к его затяжному течению и хронизации. Предполагают, что одной из причин развития тяжелой клещевой нейроинфекции может быть как врожденный дефицит синтеза интерферонов, так и приобретенный, в том числе в результате воздействия вируса КЭ на иммунную систему пострадавшего [23, 24]. Оценивая направленность иммунного ответа на основании синтеза цитокинов при вирусных энцефалитах разной этиологии, нами было показано, что Th1 клеточный иммунный ответ обеспечивает наиболее благоприятный прогноз течения, тогда как Th2 гуморальный сопряжен с затяжным и хроническим течением энцефалитов у детей [25]. Для профилактики КЭ у детей эффективным оказалось назначение ТОАГИ — отечественного противовирусного и иммуномодулирующего препарата, содержащего сверхмалые дозы антител к гамма-интерферону, технологически очищенные. Препарат выпускается в форме таблеток, содержащих 0,003 г и 10^-15нг/г активной формы действующего вещества, обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием, является смешанным индуктором Тh1 и Th2 типа иммунного ответа с преобладанием индукции Тh1, индуцирует образование эндогенных α и β, но, преимущественно, γ-интерферона, усиливает фагоцитарную активность макрофагов, натуральных киллеров и нейтрофилов; повышает продукцию антигенспецифических антител, снижает концентрацию вируса в пораженных тканях. ТОАГИ рекомендованы для профилактики и лечения ОРВИ, вызванных вирусами гриппа, парагриппа, простого герпеса 1–2 типа и другими герпесвирусами, энтеровирусами, респираторно-синтициальными, рота-, корона-, калици- и аденовирусами. Преимуществом ТОАГИ является то, что он разрешен к использованию у детей с 1 месяца, не имеет побочных эффектов, а эффективность сверхмалых доз антител препарата идентична эффективности этих антител в терапевтических дозах. Впервые ТОАГИ были апробированы в НИИ детских инфекций у 82 детей [26]. Настоящее исследование охватывает более продолжительный временной период и подтверждает эффективность ТОАГИ для профилактики КЭ у 354 детей. В отечественной литературе также имеются публикации, свидетельствующие об эффективности применения ТОАГИ пострадавшим от клещей. Так, в Республике Алтай назначение ТОАГИ детям и взрослым (всего 1165 человек) с 2013 г. обеспечило 100% профилактику [27].

Выводы

Таким образом, проведенное сравнительное ретроспективное исследования по оценке эффективности различной тактики экстренной профилактики свидетельствует, что среди детей, пострадавших от клещей, инфицированных вирусом КЭ и получивших ПКГ, в 27,3% развивается инфекционный процесс, имеющей нередко необратимые последствия для ребенка. Применение ПКГ для лечения КЭ также часто остается безуспешным, о чем свидетельствует опыт авторов [28]. Приведенные в статье клинические примеры подтверждают необходимость отказа от применения ПКГ с профилактической целью у детей. Одновременное назначение ПКГ и ТОАГИ не имеет преимуществ по эффективности перед применением ТОАГИ без ПКГ, так как может пролонгировать виремию, а также несет риски заражения инфекциями, передающимися через препараты крови, обследование на которые согласно существующим рекомендательным документам среди доноров не проводится. ТОАГИ как лекарственный препарат комплексного действия может быть рекомендован для профилактики КЭ детям с 1 месяца, которые не вакцинированы или имеют неполный курс вакцинации, подверглись нападению клещей, как обследованных на наличие вируса, так и необследованных, поскольку применение данного препарата не только высокоэффективно, особенно в ранние сроки от момента покуса клеща, но и абсолютно безопасно. 

Скрипченко Н.В.

http://orcid.org/0000-0001-8927-3176

Иванова Г.П.

http://orcid.org/0000-0003-1496-8576

Пульман Н.Ф.

http://orcid.org/ 0000-0001-7965-7001

Вильниц А.А.

http://orcid.org/ 0000-0001-7965-7002

Скрипченко Е.Ю.

http://orcid.org/ 0000-0002-8789-4750

 Литература

1. Злобин В.И., Рудаков Н.В., Малов И.В. Клещевые трансмиссивные инфекции. Ч. 1. Вирусные инфекции. Клещевой энцефалит. — Новосибирск, 2015. — С. 12–44.
2. Скрипченко Н.В., Иванова Г.П. Клещевые инфекции у детей: руководство для врачей. — М.: ОАО «Издательство Медицина», 2008. — 424с.
3. Зильбер Л.А. Весенне-летний клещевой энцефалит / Архив биол. Наук. — 1939. — № — С. 255–261.
4. Beauté Julien, Spiteri Gianfranco, Warns-Petit Eva, Zeller Hervé. Tick-borne encephalitis in Europe, 2012 to 2016. Euro Surveill. — 2018. — Vol. 23 (45). — P. 1–9. DOI: 10.2807/1560-7917.ES.2018.23.45.1800201
5. Dace Zavadska, Zane Odzelevica, Guntis Karelis et al. Tick-borne encephalitis: A 43-year summary of epidemiological and clinical data from Latvia (1973 to 2016) / PLoS ONE. — 2018. — Vol. 13 (11). — P. e0204844. DOI: 10.1371/journal.pone.0204844
6. Xiaojing Chen, Fan Li, Qikai Yin et al. Epidemiology of tick-borne encephalitis in China, 2007–2018 / PLOS ONE. — 2019. — Vol. 14 (12).
7. Иммунопрофилактика-2018: справочник. / В.К. Таточенко, Н.А. Озерковский. — М.: Боргес, 2018. — С. 129–132.
8. СП 3.1.3.2352-08 Профилактика клещевого вирусного энцефалита.
9. Lindquist L. Tick-borne encephalitis // Lancet. — 2008. — Vol. 371. — P. 1861–1871.
10. СП 3.1.3310-15 Профилактика инфекций, передающихся иксодовыми клещами.
11. Пеньевская Н.А. Оценка эффективности этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами: проблемы теории и практики / под ред. проф. Н.В. Рудакова. — Омск: ИЦ «Омский научный вестник», 2010. — 232 с.
12. Скрипченко Н.В., Моргацкий Н.В., Аксенов О.А. и соавт. Новый подход к профилактике клещевого энцефалита у детей / Ж. инфекц. болезни. — 2005. — Т. 3, №— С. 5–12.
13. Скрипченко Н.В., Моргацкий Н.В., Железникова Г.Ф., Иванова Г.П. Способ предупреждения клещевого энцефалита у детей. Патент на изобретение № 2281784 от 20.04.2006.
14. Козлова И.В., Злобин В.И., Воробьева М.С., Верхозина М.М. Экспресс-диагностика и экстренная профилактика иксодовых клещевых инфекций. — М.: ООО «Компания Боргес», 2009. — 216 с.
15. Robert SteenTick-borne encephalitis (TBE) in children in Europe: Epidemiology, clinical outcome and comparison of vaccination recommendations // Tick-borne and Tick-borne Diseases. — 2019. — Vol. 10. 100–110.
16. Сомова-Исачкова Л.М., Фролова М.П., Погодина В.В., Леонова Г.Н. Патология нейроинфекций, вызываемых вирусами комплекса клещевого энцефалита: монография-атлас / под ред. д.м.н., проф., член-корр. РАН А.А. Ишмухаметова. — М., 2018. — 344 с.
17. Глинских Н.П., Кокарев В.С., Пацук Н.В. и соавт. Клещевой энцефалит: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика. — Екатеринбург: Изд-во АМБ, 2006. — 164 с.
18. Окунева И.А. Характеристика эпидемических проявлений клещевого вирусного энцефалита у детей и оптимизация мер профилактики: автореф. дис. … к.м.н. — Пермь, 2018. — 23 с.
19. Погодина В.В., Фролова М.П., Ерман Б.А. Хронический клещевой энцефалит. — Новосибирск: Наука (Сиб. отд.), 1986. — 221 с.
20. Giovanni Di Minno, Carlo Federico Perno, Andreas Tied et al. Current concepts in the prevention of pathogen transmission via blood / plasma — derived products for bleeding disorders (review) // Blood Reviews. — 2016. — Vol. 30. — P. 35–48.
21. Aronson J.K. Immunoglobulins. Meyler’s Side Effects of Drugs, Sixteenth Editions. — 2016. — P. 28–46.
22. Ершов Ф.И, Романцов М..Г. Антивирусные средства в педиатрии. — М., Изд. Дом «Русский врач», 2005. — 244 с.
23. Lubick K.J., Robertson S.J., Nally K.L. et al. Flavivirus antagonism of type I interferon signaling reveals prolidase as a regulator of IFNAR1 surface expression // Cell Host Microbe. — 2015. — Vol. 18 (1). — P. 61–74.
24. Ruzek D., AvsicZupanc T., Borde J. et al. Tick-borne encephalitis in Europe and Russia: Review of pathogenesis, clinical features, therapy, and vaccines // Antiviral Res. — 2019. — Vol. 164. — P. 23–51. Doi: 10.1016/j.antiviral.2019.01.014
25. Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Скрипченко Е.Ю., Железникова Г.Ф. Иммунный ответ цитокинов при различном течении вирусных энцефалитов у детей // Мед. акад. журнал. Матер.VII Междунар. симпозиума «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии», 27–31 мая 2019. — С. 141–143.
26. Моргацкий Н.В. Возрастная клинико-иммунологическая характеристика клещевого энцефалита у детей: автореф. дис. … к.м.н. — СПб., 2006. — 26 с.
27. Щучинова Л.Д. Эпидемиология и комплексная профилактика клещевого энцефалита и других инфекций, передающихся клещами на высокоэндемичной территории с выраженным горным рельефом: автореф. дис. … д.м.н. — Омск, 2018. — 40 с.
28. Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Скрипченко Е.Ю. и соавт. Эффективность противовирусной и серотерапии клещевого энцефалита у детей / Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2019. — Т. 119, № — С. 40–51.

REFERENCES

1. Zlobin V.I., Rudakov N.V., Malov I.V. Kleshchevye transmissivnye infektsii. Ch. 1. Virusnye infektsii. Kleshchevoy entsefalit [Tick-borne vector-borne infections. Part 1. Viral infections. Tick-borne encephalitis]. Novosibirsk, 2015. Pp. 12–44.
2. Skripchenko N.V., Ivanova G.P. Kleshchevye infektsii u detey: rukovodstvo dlya vrachey [Tick-borne infections in children: a guide for physicians]. Moscow: OAO «Izdatel’stvo Meditsina», 2008. 424 p.
3. Zil’ber L.A. Spring-summer tick-borne encephalitis. Arkhiv biol. Nauk, 1939, no. 56, pp. 255–261 (in Russ.).
4. Beauté Julien, Spiteri Gianfranco, Warns-Petit Eva, Zeller Hervé. Tick-borne encephalitis in Europe, 2012 to 2016. Euro Surveill, 2018, vol. 23 (45), pp. 1–9. DOI: 10.2807/1560-7917.ES.2018.23.45.1800201
5. Dace Zavadska, Zane Odzelevica, Guntis Karelis et al. Tick-borne encephalitis: A 43-year summary of epidemiological and clinical data from Latvia (1973 to 2016). PLoS ONE, 2018, vol. 13 (11), p. e0204844. DOI: 10.1371/journal.pone.0204844
6. Xiaojing Chen, Fan Li, Qikai Yin et al. Epidemiology of tick-borne encephalitis in China, 2007–2018. PLOS ONE, 2019, vol. 14 (12).
7. Tatochenko V.K., Ozerkovskiy N.A. Immunoprofilaktika-2018: spravochnik [Immunoprophylaxis-2018: a reference book]. Moscow: Borges, 2018. Pp. 129–132.
8. SP 3.1.3.2352-08 Profilaktika kleshchevogo virusnogo entsefalita [SP 3.1.3.2352-08 Prevention of tick-borne viral encephalitis].
9. Lindquist L. Tick-borne encephalitis. Lancet, 2008, vol. 371, pp. 1861–1871.
10. SP 3.1.3310-15 Profilaktika infektsiy, peredayushchikhsya iksodovymi kleshchami [SP 3.1.3310-15 Prevention of infections transmitted by ixodid ticks].
11. Pen’evskaya N.A. Otsenka effektivnosti etiotropnoy profilaktiki infektsiy, peredayushchikhsya iksodovymi kleshchami: problemy teorii i praktiki [Evaluation of the effectiveness of etiotropic prevention of infections transmitted by ixodid ticks: problems of theory and practice]. Omsk: ITs «Omskiy nauchnyy vestnik», 2010. 232 p.
12. Skripchenko N.V., Morgatskiy N.V., Aksenov O.A. et al. A new approach to the prevention of tick-borne encephalitis in children. Zh. infekts. bolezni, 2005, vol. 3, no. 4, pp. 5–12 (in Russ.).
13. Skripchenko N.V., Morgatskiy N.V., Zheleznikova G.F., Ivanova G.P. Sposob preduprezhdeniya kleshchevogo entsefalita u detey. Patent na izobretenie no. 2281784 ot 20.04.2006 [A way to prevent tick-borne encephalitis in children. Patent for invention No. 2281784 dated April 20, 2006].
14. Kozlova I.V., Zlobin V.I., Vorob’eva M.S., Verkhozina M.M. Ekspress-diagnostika i ekstrennaya profilaktika iksodovykh kleshchevykh infektsiy [Express diagnostics and emergency prevention of ixodid tick-borne infections]. Moscow: OOO «Kompaniya Borges», 2009. 216 p.
15. Robert SteenTick-borne encephalitis (TBE) in children in Europe: Epidemiology, clinical outcome and comparison of vaccination recommendation. Tick-borne and Tick-borne Diseases, 2019, vol. 10, pp. 100–110.
16. Somova-Isachkova L.M., Frolova M.P., Pogodina V.V., Leonova G.N. Patologiya neyroinfektsiy, vyzyvaemykh virusami kompleksa kleshchevogo entsefalita [Pathology of neuroinfections caused by tick-borne encephalitis complex viruses: monograph-atlas]. Moscow, 2018. 344 p.
17. Glinskikh N.P., Kokarev V.S., Patsuk N.V. et al. Kleshchevoy entsefalit: epidemiologiya, klinika, diagnostika, profilaktika [Tick-borne encephalitis: epidemiology, clinic, diagnosis, prevention]. Ekaterinburg: Izd-vo AMB, 2006. 164 p.
18. Okuneva I.A. Kharakteristika epidemicheskikh proyavleniy kleshchevogo virusnogo entsefalita u detey i optimizatsiya mer profilaktiki: avtoref. dis. … k.m.n [Characteristics of epidemic manifestations of tick-borne viral encephalitis in children and optimization of preventive measures. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Perm, 2018. 23 p.
19. Pogodina V.V., Frolova M.P., Erman B.A. Khronicheskiy kleshchevoy entsefalit [Chronic tick-borne encephalitis]. Novosibirsk: Nauka (Sib. otd.), 1986. 221 p.
20. Giovanni Di Minno, Carlo Federico Perno, Andreas Tied et al. Current concepts in the prevention of pathogen transmission via blood / plasma — derived products for bleeding disorders (review). Blood Reviews, 2016, vol. 30, pp. 35–48.
21. Aronson J.K. Immunoglobulins. Meyler’s Side Effects of Drugs, Sixteenth Editions, 2016, pp. 28–46.
22. Ershov F.I., Romantsov M.G. Antivirusnye sredstva v pediatrii [Antiviral agents in pediatrics]. Moscow: Izd. Dom «Russkiy vrach», 2005. 244 p.
23. Lubick K.J., Robertson S.J., Nally K.L. et al. Flavivirus antagonism of type I interferon signaling reveals prolidase as a regulator of IFNAR1 surface expression. Cell Host Microbe, 2015, vol. 18 (1), pp. 61–74.
24. Ruzek D., AvsicZupanc T., Borde J. et al. Tick-borne encephalitis in Europe and Russia: Review of pathogenesis, clinical features, therapy, and vaccines. Antiviral Res, 2019, vol. 164, pp. 23–51. Doi: 10.1016/j.antiviral.2019.01.014
25. Skripchenko N.V., Ivanova G.P., Skripchenko E.Yu., Zheleznikova G.F. Immune response of cytokines in different course of viral encephalitis in children. Med. akad. zhurnal. Mater.VII Mezhdunar. simpoziuma «Vzaimodeystvie nervnoy i immunnoy sistem v norme i patologii», 27–31 May, 2019. Pp. 141–143 (in Russ.).
26. Morgatskiy N.V. Vozrastnaya kliniko-immunologicheskaya kharakteristika kleshchevogo entsefalita u detey: avtoref. dis. … k.m.n [Age-related clinical and immunological characteristics of tick-borne encephalitis in children. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Saint Petersburg, 2006. 26 p.
27. Shchuchinova L.D. Epidemiologiya i kompleksnaya profilaktika kleshchevogo entsefalita i drugikh infektsiy, peredayushchikhsya kleshchami na vysokoendemichnoy territorii s vyrazhennym gornym rel’efom: avtoref. dis. … d.m.n [Epidemiology and complex prevention of tick-borne encephalitis and other infections transmitted by ticks in a highly endemic area with a pronounced mountainous terrain. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Omsk, 2018. 40 p.
28. Skripchenko N.V., Ivanova G.P., Skripchenko E.Yu. et al. The effectiveness of antiviral and serotherapy of tick-borne encephalitis in children. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova, 2019, vol. 119, no. 7, pp. 40–51 (in Russ.).