А.В. КОСТЕРИНА¹, А.Р. АХМАДЕЕВ², З.М. НАЗИПОВА¹, Д.И. МАРАПОВ¹

¹Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

²Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138 

Костерина Анна Валентиновна ― ассистент кафедры госпитальной терапии, тел. +7-917-273-77-68, e-mail: avakost@mail.ru

Ахмадеев Арыслан Радикович ― заведующий отделением гематологии, тел. +7-927-240-55-90, e-mail: ahmadeev_ar@mail.ru

Назипова Зульфира Маратовна ― студентка 6 курса лечебного факультета, тел. +7-905-376-21-36, e-mail: zulfira93@mail.ru

Марапов Дамир Ильдарович ― ассистент кафедры общественного здоровья и организации здравоохранения, тел. +7-987-288-00-20, e-mail: damirov@list.ru

В статье представлены результаты исследования 16 пациентов с апластической анемией за период 2012-2015 гг., получавших лечение на базе отделения гематологии Республиканской клинической больницы. Была проведена оценка эффективности применения иммуносупрессивной терапии и спленэктомии у данной категории пациентов путем статистического анализа лабораторных показателей на момент поступления и выписки. В ходе исследования были получены данные, свидетельствующие о том, что результаты лечения у двух групп пациентов статистически значимых различий не имеют, поэтому в дальнейшем становится актуальным вопрос: стоит ли проводить данной категории пациентов такое оперативное вмешательство, как спленэктомия.

Ключевые слова: апластическая анемия, иммуносупрессивная терапия, спленэктомия, результаты статистической обработки.

 

А.V. КОSTERINA¹, А.R. AKHMADEEV², Z.M. NAZIPOVA¹, D.I. MARAPOV¹

¹Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

²Republican Clinical Hospital of the MH of RT, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064

Effectiveness of immunoreduction therapy and splenectomy in patients with aplastic anemia by the example of an experience in hematology department of the Republican Clinical Hospital 

Коsterina A.V. ― Assistant of the Department of Hospital Therapy, tel. +7-917-273-77-68, e-mail: avakost@mail.ru

Akhmadeev A. R. ― Head of the Department of Hematology, tel. +7-927-240-55-90, e-mail: ahmadeev_ar@mail.ru

Nazipova Z.M. ― student of the 6^th course of the Department of general medicine, tel. +7-905-376-21-36, e-mail: zulfira93@mail.ru

Marapov D.l. ― Assistant of the Department of public health and health care organization, tel. +7-987-288-00-20, e-mail: damirov@list.ru 

The article presents the results of a study of 16 patients with aplastic anemia in the period of 2012-2015 years who were treated in the Department of Hematology of the Republican Clinical Hospital. There was evaluated the efficacy of immunosuppressive therapy and splenectomy in these patients by statistical analysis of laboratory parameters at the time of admission and discharge. Data were obtained in the study, which has indicated that the results of treatment in two groups of patients have no statistically significant differences. So there is a question to be relevant in the future: whether this category of patients needs splenectomy or not.

Key words: aplastic anemia, immunosuppressive therapy, splenectomy, results of statistical processing.

 

 

Апластическая анемия является редким заболеванием крови и встречается с частотой 2,0 на 1 млн населения в год при колебании в зависимости от конкретной страны от 0,6 до 3,0 на 1 000 000 населения в год. Апластическая анемия (АА) ― заболевание крови, характеризующееся глубокой панцитопенией, развивающейся в результате угнетения ростков кроветворения с замещением клеточного костного мозга жировой тканью [1]. Этиология заболевания в половине случаев состоит в воздействии различных лекарственных препаратов, химических соединений, вирусных агентов, в остальных случаях этиология заболевания остается неясной. В этом случае устанавливается диагноз идиопатической апластической анемии. АА является заболеванием, при котором ярко и в полной мере демонстрируется недостаточность костномозгового кроветворения. В большинстве случаев приобретенная АА патофизиологически может быть охарактеризована как Т-клеточно-опосредованная, органоспецифическая деструкция гемопоэтических клеток костного мозга. Один из возможных механизмов ингибиции гемопоэза у больных АА может быть представлен следующим образом. На первом этапе происходит повреждение гемопоэтических клеток-мишеней путем воздействия лиганд-рецепторов, при передаче сигналов с клетки на клетку и активации генов. Впоследствии активированные цитотоксические Т-лимфоциты осуществляют своё повреждающее действие на ткани через секрецию лимфокинов (ИФ-γ и ФНО). Последние оказывают регулирующее влияние на Fas-рецепторы, увеличивают продукцию ИЛ-2 и тем самым приводят в поликлональной экспансии Т-клеток. Активация Fas-рецепторов, представленных на Т-лимфоцитах, с помощью Fas-лиганд приводит в конечном итоге к апоптозу клеток-мишеней. Некоторые эффекты ИФ-γ опосредствуются через интерферон-регулирующий фактор-1 (ИРФ-1), который ингибирует транскрипцию генов и выход в клеточный цикл. По существу, ИФ-γ является индуктором множества генов, включая индукцию синтетазы оксида натрия и образование газа оксида натрия, который может быть причиной последующих токсических эффектов. Не исключается также и прямое межклеточное воздействие между лимфоцитами-эффекторами и клетками-мишенями. Пациенты обычно обращаются по поводу анемического синдрома в сочетании с геморрагическим синдромом кожи и слизистых. Довольно редко первыми клиническими признаками заболевания бывают либо только инфекция, либо анемический синдром. У одних пациентов заболевание протекает бессимптомно и выявляется случайно при рутинном анализе периферической крови, у других течение заболевания с самого начала развивается остро. Для диагностики АА проводят следующие исследования: общий клинический анализ крови, включая ретикулоциты; мазок крови; миелограмма и трепанобиопсия; цитогенетическое исследование крови; проба Хема или определение CD55, CD59; исследование печеночных проб; вирусы: гепатит A,B,C; УЗИ органов брюшной полости. Важным и пока труднообъяснимым осложнением АА является развитие поздних клональных заболеваний, которые нередко возникают через несколько лет после успешной иммуносупрессивной терапии. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) встречается у 9% больных. Из всех заболеваний, которые характеризуются панцитопенией, наиболее тесные взаимоотношения АА выявлены с ПНГ. Эволюция синдрома АА-ПНГ может происходить по двум направлениям: 1) ПНГ может дебютировать в виде прогрессирующей панцитопении и недостаточности костномозгового кроветворения; 2) больные с первичной АА, у которых признаки ПНГ манифестируют позже [2].

С целью лечения пациентов с АА применяют аллогенную трансплантацию костного мозга, комбинированную иммуносупрессивную терапию (ИСТ) и одним из методов лечения является спленэктомия (СЭ). На сегодняшний день все чаще возникают споры о выборе метода лечения пациентов с АА. Согласно одним источникам спленэктомия не рассматривается в качестве лечения данной категории пациентов, и основными методами лечения являются аллогенная трансплантация костного мозга и комбинированная ИСТ [2]. В то же время, согласно другим источникам роль СЭ нельзя недооценивать, и данное оперативное вмешательство является одним из основных методов лечения [1, 3]. Положительный эффект спленэктомии некоторые авторы связывают с видом оперативного вмешательства, а именно с лапароскопическим доступом при удалении селезёнки, как менее травматичного и с меньшим процентов осложнений в послеоперационном периоде. Другие ― с гистологическими изменениями в селезенке, а именно с изменением массы белой пульпы [4].  

Цель исследования ― оценка эффективности применения иммуносупрессивной терапии (ИСТ) и спленэктомии (СЭ) в лечении пациентов с апластической анемией на примере опыта отделения гематологии РКБ за 2012-2015 гг. 

Материал и методы исследования

Проведен анализ 16 историй болезней пациентов с апластической анемией, получавших лечение в отделении гематологии РКБ в период с 2012 по 2015 гг. Исследование включало изучение анамнеза, лабораторных данных в динамике и их статистическую обработку с помощью непараметрических критериев (Манна ― Уитни, Уилкоксона). Исследование проводилось в 2-х группах: основную группу составили 11 пациентов, получавших только ИСТ. Группу сравнения составили 5 пациентов, которым помимо ИСТ была выполнена СЭ.

В структуре основной группы было 6 мужчин и 5 женщин. В группе сравнения ― 2 мужчин и 3 женщины. В ходе подсчета точный критерий Фишера составил 1, что свидетельствует о сопоставимости групп по полу (рис. 1). Возраст исследуемых в основной группе составил от 17 до 35 лет, медиана возраста ― 23 года (интерквартильный размах (ИКР) 18,5-25). В группе сравнения возраст исследуемых составил от 19 до 54 лет, медиана ― 25 лет (ИКР 24-30). При сравнении групп по возрасту с помощью критерия Манна ― Уитни (р=0,172) статистически значимых различий выявлено не было (рис. 2).

Рисунок 1. Сравнение исследуемых групп по полу

 

Рисунок 2.  Сравнение исследуемых групп по возрасту

 

Результаты исследования

На первом этапе исследования были сопоставлены данные лабораторных анализов в динамике. Фиксировались значения на момент поступления в стационар и на время выписки. В результате были получены следующие данные (табл. 1). В обеих группах отмечается тенденция к увеличению количества эритроцитов (Er). Согласно критерию Уилкоксона изменения данного показателя статистически не значимы, хотя для основной группы критерий очень близок к критическому уровню достоверности. При этом необходимо отметить, что динамика более выражена в основной группе. В ходе сравнения уровня Er при выписке у двух групп показатели оказались сопоставимы.

Таблица 1. 

Сравнение исследуемых групп по содержанию эритроцитов в периферической крови в динамике

Группа	Этап наблюдения		p по Уилкоксону
	Er (*10¹²/л) на момент поступления в стационар	Er (*10¹²/л) на момент выписки
Основная (ИСТ)	1,8 (1,5-2,1)	2,3 (1,85-2,8)	0,092
Сравнения (ИСТ+СЭ)	2,4 (2,3-3,1)	2,6 (2,5-3,4)	0,715
р по Манну ― Уитни	0,115	0,115	—

 

Следующий показатель, по которому проводилось сравнение ― это уровень лейкоцитов (Leu) (табл. 2). Согласно критерию Уилкоксона различия показателей Leu в динамике статистически не значимы, хотя в основной группе критерий приближен к критическому значению достоверности. При этом мы можем наблюдать выраженную положительную динамику в основной группе, учитывая, что изначально уровень Leu был статистически значимо ниже, что подтверждается критерием Манна ― Уитни (p=0,009). Учитывая это, на этапе выписки были достигнуты сопоставимые значения показателя.

Таблица 2.

Сравнение исследуемых групп по содержанию лейкоцитов в периферической крови в динамике

Группа	Этап наблюдения		р по Уилкоксону
	Leu (*10⁹/л) на момент поступления в стационар	Leu (*10⁹/л) на момент выписки
Основная (ИСТ)	1,6 (0,8-2,4)	2,4 (1,7-2,9)	0,074
Сравнения (ИСТ+СЭ)	3,1 (3,1-3,2)	1,9 (0,6-4,5)	0,138
р по Манну ― Уитни	0,009*	1,0	—

Примечание: * ― различия показателей статистически значимы (p<0,05)

 

Последний показатель, по которому проводилось сравнение ― это уровень тромбоцитов (Thr) (табл. 3). Согласно критерию Уилкоксона различия данных показателей статистически не значимы, хотя в основной группе критерий более близок к критическому значению, чем в группе сравнения. По данной таблице мы можем наблюдать более выраженную динамику в основной группе пациентов при исходном низком уровне Thr. При сравнении уровня Thr на момент выписки у двух групп исследования показатели оказались сопоставимы.

Таблица 3. 

Сравнение исследуемых групп по содержанию тромбоцитов в периферической крови в динамике

Группа	Этап наблюдения		р по Уилкоксону
	Thr (*10⁹/л) на момент поступления в стационар	Thr (*10⁹/л) на момент выписки
Основная (ИСТ)	22,1 (16,4-49,8)	55,2 (26,6-102,5)	0,213
Сравнения (ИСТ+СЭ)	33,8 (24,3-200,0)	52,6 (34,0-100,0)	0,89
р по Манну ― Уитни	0,145	0,661

 

На втором этапе исследования нами был проведен анализ выживаемости пациентов с АА в зависимости от применения СЭ методом регрессии Кокса (рис. 3). На полученном графике можно увидеть, что риск летального исхода у пациентов со СЭ несколько выше, чем у пациентов, которым СЭ не проводилась. Однако данные результаты оказались статистически не значимы, что подтверждается значением Манна ― Уитни (р=0,736).

Рисунок 3. Анализ выживаемости пациентов с АА в зависимости от применения СЭ

 

Таким образом, в результате статистической обработки с помощью непараметрических критериев данных лабораторных анализов (Er, Leu, Thr) в динамике можно сделать следующее заключение: при сравнении на момент выписки показатели лабораторных анализов не имеют статистически значимых различий. Согласно результатам анализа выживаемости пациентов с АА в зависимости от СЭ риск летального исхода не имеет статистически значимых различий. Результаты лечения пациентов с АА при применении ИСТ+СЭ и при проведении только ИСТ статистически значимых различий не имеют. Исходя из этого, в дальнейшем актуальным становится вопрос: стоит ли проводить данной категории пациентов спленэктомию.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Савченко В.Г. Клинические рекомендации по лечению апластической анемии // Национальное гематологическое общество. ― 2014. ― С. 8-22.
2. Мамаев Н.Н. Гематология. Руководство для врачей. ― СПб: СпецЛит, 2011. ― №2. –― С. 161-177.
3. Михайлова Е.А., Савченко В.Г. Спленэктомия в программной терапии апластической анемии // Терапевтический архив. ― 2006. ― №8. ― С. 52-57.
4. Дьяконов Д.А., Паньков В.Н., Федоровская Н.А. и др. Морфометическая оценка прогноза течения апластической анемии у больных после спленэктомии // Клиническая практика. ― 2014. ― №3. ― С. 15-19.

 

REFERENCES

1. Savchenko V.G. Clinical guidelines for the treatment of aplastic anemia. Natsional’noe gematologicheskoe obshchestvo, 2014, pp. 8-22 (in Russ.).
2. Mamaev N.N. Gematologiya. Rukovodstvo dlya vrachey [Hematology. Guidelines for doctors]. Saint Petersburg: SpetsLit, 2011. No. 2. Pp. 161-177.
3. Mikhaylova E.A., Savchenko V.G. Splenectomy in programmed therapy of aplastic anemia. Terapevticheskiy arkhiv, 2006, no. 8, pp. 52-57 (in Russ.).
4. D’yakonov D.A., Pan’kov V.N., Fedorovskaya N.A. et al. Morfometicheskaya estimate prognosis of aplastic anemia in patients after splenectomy. Klinicheskaya praktika, 2014, no. 3, pp. 15-19 (in Russ.).