УДК 616.379-008.64

 О.Е. СУПРУН², А.Э. БАГРИЙ¹, Е.С. МИХАЙЛИЧЕНКО¹, Е.А. АНДРЕЕВА², Е.А. ПЫЛАЕВА¹, Е.В. СУПРУН²

¹Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького МЗ РФ, г. Донецк

²Дорожная клиническая больница станции Донецк, г. Донецк

Контактная информация:

Михайличенко Евгения Сергеевна — к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней № 2

Адрес: 283003, Донецкая Народная Республика, г. Донецк, пр. Ильича, 16, тел.: +7-949470-68-08, e-mail: klassiki@inbox.ru.

Среди ассоциированных с СД 2 типа нарушений функциональные изменения со стороны кишечника (синдром раздраженного кишечника — СРК) являются недостаточно изученной проблемой.

Цель исследования — проспективное исследование эффективности и безопасности применения различных режимов сахароснижающего лечения у лиц с комбинацией СРК и СД 2 типа.

Материал и методы. Обследованы 107 больных в возрасте 48,9 ± 9,4 лет с СД 2 типа и клиническими проявлениями СРК, которые были разделены на 4 группы в зависимости от назначенной сахароснижающей терапии: больные группы А получали монотерапию метформином, группы Б — комбинацию метформина с саксаглиптином, группы В — комбинацию метформина с лираглутидом или эксенатидом, группы Г —сочетание метформина с дапаглифлозином. Продолжительность наблюдения — не менее 5 месяцев.

Результаты. Лечение во всех группах привело к достоверному уменьшению средних значений HbA1C, фруктозамина, инсулина, С-пептида и индекса HOMA—IR, увеличению значений индекса НОМА-В, р < 0,05. При этом более значительное как абсолютное, так и относительное снижение уровней HbA1C, инсулина и индекса HOMA—IR наблюдалось в группах В и Г в сравнении с группами А и Б. Применение различных классов сахароснижающих препаратов у лиц с СРК и СД 2 типа характеризовалось удовлетворительной переносимостью и было ассоциировано со значительным снижением клинических проявлений запора, диареи, абдоминальной боли, гастроэзофагеального рефлюкса, положительным влиянием на уровни гликемии. Критериями прогнозирования эффективности и безопасности сахароснижающего лечения у больных с комбинацией СРК и СД 2 типа явились давность диабета < 7 лет, величины индексов HOMA—IR < 5 и НОМА-В ³ 60, отсутствие курения, концентрации мочевой кислоты в крови < 350 мкмоль/л, отсутствие гипотиреоза и выбор дапаглифлозина в качестве компонента сахароснижающей терапии.

Ключевые слова: сахарный диабет, синдром раздраженного кишечника, сахароснижающая терапия, метформин, дапаглифлозин, саксаглиптин, лираглутид, эксенатид.

O.E. SUPRUN², A.E. BAGRIY¹, E.S. MYKHAILICHENKO¹, E.A. ANDREEVA², E.A. PYLAEVA¹, E.V. SUPRUN²

 ¹M. Gorky Donetsk State Medical University, Donetsk, Donetsk Peoples’s Republic

²Railway Clinical Hospital of Donetsk station, Donetsk, Donetsk People’s Republic

Efficacy and safety of various hypoglycemic treatment regimens in individuals with irritable bowel syndrome in combination with type 2 diabetes mellitus

Contact details:

Mykhailichenko E.S. — Ph. D. (Medicine), Assistant Professor of the Department of Internal Diseases No. 2

Address: 16 prospekt Ilyicha, Donetsk, Donetsk People’s Republic, Russian Federation, 283003, tel.: +7-949-470-68-08, e-mail: klassiki@inbox.ru

Among the disorders associated with type 2 diabetes mellitus, intestinal functional changes (irritable bowel syndrome — IBS) are an insufficiently studied problem.

The purpose — a prospective study of the efficacy and safety of various hypoglycemic treatment regimens in patients with IBS and type 2 diabetes mellitus.

Material and methods

The study included 107 patients aged 48.9 ± 9.4 years with type 2 diabetes mellitus and clinical manifestations of IBS, who were divided into 4 groups depending on the prescribed hypoglycemic therapy: patients of group A received metformin, group B — a combination of metformin with saxagliptin, group C — a combination of metformin with liraglutide or exenatide, group D — combination of metformin with dapagliflozin. The duration of the study was not less than 5 months.

Results. Treatment in all groups resulted in a significant decrease in the average values of HbA1c, fructosamine, insulin, C-peptide and the HOMA-IR index, an increase in the values of the NOMA-B index, p < 0.05. A more significant absolute and relative decrease in the levels of HbA1c, insulin and HOMA-IR index was observed in groups C and D in comparison with groups A and B. The use of various classes of hypoglycemic drugs in people with IBS and type 2 diabetes mellitus was characterized by satisfactory tolerability and was associated with a significant decrease in clinical manifestations of constipation, diarrhea, abdominal pain, gastroesophageal reflux, and a positive effect on glycemic levels. The criteria for predicting the effectiveness and safety of hypoglycemic treatment in patients with a combination of IBS and type 2 diabetes mellitus were the diabetes duration < 7 years, the values of HOMA-IR <5 and NOMA-B ³ 60, the absence of smoking, the uric acid concentration in blood < 350 mmol/ l, the absence of hypothyroidism and the choice of dapagliflozin as a component of hypoglycemic therapy.

Key words: diabetes mellitus, irritable bowel syndrome, hypoglycemic therapy, metformin, dapagliflozin, saxagliptin, liraglutide, exenatide.

 Сахарный диабет (СД) 2 типа характеризуется высокой распространенностью, значительным риском развития макро- и микрососудистых осложнений, существенным неблагоприятным влиянием на прогноз [1–3]. Среди ассоциированных с СД 2 типа нарушений функциональные изменения со стороны кишечника (синдром раздраженного кишечника — СРК) являются недостаточно изученной проблемой [4–6]. Сообщается, что до 15–35% больных с СД 2 типа могут иметь различные варианты СРК [5, 6]. При этом лечебная тактика у лиц с сочетанием СД 2 типа и СРК остается неразработанной; соответствующие разделы пока не представлены в международных рекомендациях, касающихся как СД 2 типа, так и СРК [4–7]. Весьма немногочисленны и фрагментарны сообщения литературы о возможности использования у больных с СД 2 типа с клиническими проявлениями СРК различных классов сахароснижающих препаратов [5, 6, 8, 9]. Для многих из них, включая бигуаниды и агонисты рецепторов глюкагоно-подобного пептида-1 (арГПП-1), описаны желудочно-кишечные побочные эффекты, нередко достаточно частые, которые в том числе могут маскировать усиление симптоматики СРК [3, 5, 6, 10]. Для ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) представлены данные о возможности положительного влияния на клинические проявления болезни Крона и неспецифического язвенного колита [6, 11]. Показано также, что применение представителя арГПП-1 лираглутида благодаря снижению абсорбции жирных кислот способно уменьшать выраженность хронической диареи [3, 10]. Данные о применении и других классов сахароснижающих препаратов, в том числе ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера-2 (иНГЛТ-2), у лиц с сочетанием СД 2 типа и СРК также ограничены [3, 6].

Цель исследования — проспективное исследование эффективности и безопасности применения различных режимов сахароснижающего лечения у лиц с комбинацией СРК и СД 2 типа лечения.

Материал и методы

В исследование вошли 107 больных (42 — 39,3% мужчин и 65 — 60,7% женщин в возрасте от 36 до 66 лет, средний возраст — 48,9 (9,4) лет) с СД 2 типа и наличием клинических проявлений СРК. Давность диабета составила 6,9 (2,6) лет, уровни гликированного гемоглобина (HbА1С) — 7,93 (0,51) %. Артериальная гипертония имелась у 52 (49,6%) больных, диабетические макро- и микрососудистые осложнения — у 71 (66,3%), в том числе ретинопатия — у 32 (29,9%), нефропатия — у 35 (32,7%), хроническая ишемическая болезнь сердца — у 45 (42,1%). Диагноз СД 2 типа и его осложнений устанавливали на основании рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов. Диагноз СРК рассматривали как диагноз исключения. Его у всех больных устанавливали на основании Римских критериев IV пересмотра [7, 12–14]; особое внимание в процессе диагностики уделяли исключению органических поражений кишечника, для чего учитывали стандартные «симптомы тревоги» и проводили клинико-лабораторные и инструментальные исследования, в соответствии с отечественными и международными рекомендациями: общий анализ крови, С-реактивный белок, общий анализ кала, тест на скрытую кровь, ультразвуковое абдоминальное исследование, фиброгастродуоденоскопия, фиброколоноскопия с биопсией слизистой толстой кишки (в 54 случаях), антитела к глиадину, тканевой трансглютаминазе (в 33 наблюдениях) и др.) [7, 12–14]. В соответствии с Клиническими рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России, выделяли следующие варианты СРК: с диареей был в 49 (45,8%) случаев, с запорами — в 36 (33,6%), неклассифицируемый — в 9 (8,4%) и смешанный — в 13 (12,2%) [12]. Степень выраженности клинических проявлений СРК устанавливали по шкале GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating Scale), предложенной шведскими специалистами Svedlung J и соавт в 1988 г.; она является достаточно валидизированной для широкой гастроэнтерологической практики и находит применение для оценки желудочно-кишечной симптоматики и качества жизни больных при разных патологических состояниях, в том числе при СРК [7, 12–14, 16]. Ее надежность и чувствительность признана как зарубежными, так и отечественными экспертами [7, 12–15]. Шкала содержит 15 вопросов (сгруппированных в 5 кластеров, включая абдоминальную боль, синдром гастроэзофагеального рефлюкса, диспептический синдром, диарейный синдром, синдром запора), отвечая на каждый из них, больной выбирает баллы от 1 до 7; при этом 1 балл соответствует полному отсутствию соответствующего симптома, а 7 баллов — их максимальной выраженности (максимальное количество баллов для 15 видов клинических проявлений составляет 105) [7, 12–16]. Исходные значения баллов GSRS у наблюдавшихся больных в целом составили 66,7 (11,2) балла, в том числе для синдромов диареи — 15,9 (3,5), запора — 14,3 (2,9), абдоминальной боли — 14,8 (3,0), гастроэзофагеального рефлюкса — 6,1 (0,9) и диспепсии — 16,4 (4,3) баллов.

У всех обследованных лиц выполняли стандартные общеклинические и биохимические исследования, в том числе оценивали уровни индекса массы тела, гликированного гемоглобина, содержание в сыворотке крови фруктозамина (кинетический метод, тест-система «Фруктозамин-UTS», ООО «Эйлитон», Россия), С-пептида (непрямой 2-ступенчатый хемилюминесцентный иммуноанализ — CLIА, DiaSorin, Италия), инсулина (иммунохимический метод с электрохемилюминесцентной детекцией — ECLIA, RocheDiagnostics, Швейцария), глюкагоно-подобного пептида-1 (иммуноферментный анализ, Peninsula Laboratories, США). С помощью метода НОМА (homeostasis model assessment) по общепринятым методикам подсчитывали индексы инсулинорезистентности HOMA-IR и глюкозотоксичности НОМА-В.

Всех больных наблюдали проспективно. Выбор сахароснижающих средств зависел от исходных уровней HbA1C, также учитывались особенности клинической картины СРК и СД 2 типа и индивидуальные предпочтения больных. При этом группу А (36 человек — 33,6%) составили больные с исходными уровнями HbA1C 7,0 – < 8,0%, у которых в качестве сахароснижающего лечения использовали монотерапию метформином в дозах 1000–2000 мг/сут. (предпочтение отдавали формам с пролонгированным высвобождением препарата). В группу Б вошли 28 (26,1%) больных с HbA1C ≥ 8,0%, им назначали комбинацию метформина (в тех же дозах) с представителем ИДПП-4 саксаглиптином в стандартной дозе 5 мг/сут. Группу В составили 22 больных (20,6%) с HbA1C ≥ 8,0%, которым назначали комбинацию метформина (в тех же дозах) с представителями арГПП-1 лираглутидом (14 больных, доза 1,2 мг/сут. под кожу) или эксенатидом (8 больных, доза по 5–10 мкг 2 раза/сут. под кожу). И наконец, в группу Г входил 21 (19,0%) больной, эти лица в качестве сахароснижающей терапии получали сочетание метформина в тех же дозировках с представителем класса иНГЛТ-2 дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут. Целевыми уровнями HbA1Cв процессе лечения во всех группах считали величины 6,5–7,0%. Продолжительность наблюдения составила не менее 5 месяцев. В ходе лечения предусматривались визиты больных к врачу (через 2 недели от начала, затем — ежемесячно) с целью подбора дозировок препаратов и оценки их переносимости. При завершении наблюдения вновь выполняли определение клинико-лабораторных параметров, клинических проявлений СРК и СД 2 типа, оценивали эффективность и безопасность лечения.

В случае развития или нарастания на фоне проводимого сахароснижающего лечения таких клинических проявлений СРК, как тошнота, отрыжка, вздутие, диарея, запор, абдоминальная боль, старались их преодолеть дополнительной оптимизацией лечения, направленного на контроль этих изменений. Для этого наряду с усилением рекомендаций по изменениям образа жизни (стандартных для СРК) использовали регуляторы моторики (тримебутин), пробиотики различного состава (линекс, лактофильтрум, энтерол, хилак-форте и др.), антисекреторные препараты (ингибиторы протонной помпы), ферментные средства, слабительные, а также препараты для контроля психоэмоционального статуса (противотревожные, в части случаев — антидепрессанты, среди которых в основном селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). При необходимости временно уменьшали дозу метформина, а при недостаточной эффективности этой меры — и дозы других сахароснижающих средств (с осторожностью, при тщательном контроле и самоконтроле гликемии).

Результаты сахароснижающего лечения сопоставляли с исходными клинико-лабораторными и инструментальными показателями больных. Статистическую обработку полученных данных выполняли в программе Microsoft Excel 2007. Для установления критериев выбора оптимальных сахароснижающих лекарственных средств у лиц с сочетанием СД 2 типа и СРК применяли критерий φ — угловое преобразование Фишера с сопоставлением выборок по процентным долям и построением таблиц сопряженности, а также критерий χ² (хи-квадрат Пирсона). Достоверность различий во всех случаях устанавливали при величинах р < 0,05 [17].

Результаты и обсуждение

Предпринятое лечение во всех группах привело к достоверному уменьшению средних значений HbA1C, фруктозамина, инсулина, С-пептида и индекса HOMA-IR, а также к отчетливому увеличению значений индекса НОМА-В (табл. 1), для всех пар сравниваемых признаков р < 0,05. При этом отмечено отчетливо более значительное как абсолютное, так и относительное снижение уровней HbA1C, инсулина и индекса HOMA-IR, а также более существенное повышение значений индекса НОМА-В в группах В и Г в сравнении с группами А и Б. Так, на фоне лечения абсолютное уменьшение HbA1C в группе А составило -0,91 (0,18) % (снижение в процентах от исходного на -12,7 (2,4) %), в группе Б соответственно -1,41 (0,23) % (-17,3 (2,9) % от исходного уровня), в группе В -1,84 (0,39) % (-22,4 (3,3) % от исходного) и в группе Г -1,67 (0,25) % (-20,3 (2,4) % от исходного уровня), различия между группами В и Г, с одной стороны, и группами А и Б, с другой стороны, достоверны, р < 0,05.

Подбор сахароснижающего лечения у лиц с СД 2 типа, исходно предъявляющих гастроэнтерологические жалобы, является сложной задачей ввиду проблем с побочными эффектами со стороны верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта, присущих многим классам неинсулиновых препаратов [1, 5, 8]. Как гастроэнтерологическая, так и негастроэнтерологическая переносимость использованных вариантов сахароснижающего лечения у наблюдавшихся больных оказалась удовлетворительной. В значительной степени это может быть связано с использованием представленных выше превентивных мер, включая постепенный подбор и гибкость дозировочных режимов метформина и других сахароснижающих средств, тщательный контроль жалоб больных и настоятельность диетических рекомендаций, своевременное и адекватное варьирование препаратами, направленными на контроль симптоматики СРК. Данные о гастроэнтерологической переносимости в течение первых 2 и 4 недель лечения представлены в табл. 2. Спустя 2 недели от его начала увеличение выраженности желудочно-кишечных жалоб отмечала довольно значительная часть больных. Так, нарастание диареи на 5 баллов по шкале GSRS в сравнении с исходными уровнями в разных группах отметили от 14,3 до 36,4% больных, увеличение запоров — от 4,8 до 22,7%, усиление абдоминальной боли — от 0 до 9,1%, усиление синдрома гастроэзофагеального рефлюкса (на 3 балла) — от 10,7 до 27,2%, усиление диспептического синдрома — от 7,1 до 22,7%. При интерпретации этих данных следует учитывать не только возможную связь развития этих изменений с приемом сахароснижающих средств, но и возможность изменений выраженности желудочно-кишечных проявлений в силу особенностей психоэмоционального восприятия больных, также важно принять во внимание присущий СРК динамизм выраженности клинических проявлений [7, 12, 13]. Указанное выше нарастание гастроэнтерологических жалоб в значительной части случаев имело транзиторный характер с отчетливым уменьшением процента лиц, отмечавших эти эффекты уже к 1 месяцу лечения. Например, в отношении синдрома диареи доля лиц, сообщавших о более значительной ее выраженности в сравнении с исходной, снизилась в разных группах за этот период в 1,7–3 раза, подобная динамика имела место и для других проявлений (табл. 2). Существенно лучшая желудочно-кишечная переносимость сахароснижающего лечения отмечена в группах Б и Г в сравнении с группами А и В, р < 0,05. Развитие перечисленных гастроэнтерологических побочных эффектов потребовало интенсификации лечения СРК в группах А, Б, В и Г соответственно в 14 (38,9%), 8 (28,6%), 12 (54,5%) и 5 (23,8%) наблюдениях, временного снижения доз метформина — соответственно, в 9 (25,0%), 5 (17,9%), 8 (36,3%) и 2 (9,5)% случаях (во всех этих наблюдениях через 1–2 недели дозы препарата удалось вернуть к предусмотренным протоколом исследования), эти величины в группе Г оказались статистически значимо ниже, чем в остальных группах, р < 0,05. Вследствие развития побочных эффектов завершить запланированную лечебную программу, несмотря на все принимаемые меры, не смогли 7 из 107 (6,5%) больных, в том числе 3 (8,3%) человек в группе А, 2 (7,1%) — в группе Б, 2 (9,1%) — в группе В и 0 — в группе Г. Представленные результаты о желудочно-кишечной переносимости различных классов сахароснижающих препаратов находят соответствие с данными литературы. Подобные данные представлены, например, в крупных исследованиях, посвященных метформину (исследование UKPDS), саксаглиптину (SAVOR-TIMI 53), лираглутиду (LEADER), эксенатиду (DURATIONNEO 1) и дапаглифлозину (DAPA-HF) [1–3, 9, 10, 18]. Во всех этих масштабных исследованиях с современным протоколом было продемонстрировано, что переносимость изучавшихся сахароснижающих средств оказалась удовлетворительной, при этом распространенность желудочно-кишечных побочных эффектов при использовании метформина и агонистов рецепторов глюкагоно-подобного пептида-1 оказалась отчетливо выше, чем у плацебо, а для саксаглиптина и для дапаглифлозина — была сопоставимой с плацебо [1–3, 9, 10, 18, 19]. Также сообщается и о том, что уже возникшие на фоне приема метформина или введения агонистов рецепторов глюкагоно-подобного пептида-1 желудочно-кишечные проявления достаточно часто носят преходящий характер и спустя несколько дней / недель могут ослабевать без необходимости прерывания лечения [1–3, 10]. Важно отметить, что эти данные о переносимости касаются популяции лиц без ранее имевшегося явного желудочно-кишечного дискомфорта, что отличает их от той категории больных, которая вошла в настоящее исследование (все они уже имели клинические проявления СРК). Таким образом, представленные в данной работе цифры о переносимости сахароснижающих препаратов у уязвимой в гастроэнтерологическом отношении категории больных (СРК с СД 2 типа) могут быть интерпретированы как свидетельство вполне удовлетворительной желудочно-кишечной безопасности этих препаратов даже у такого сложного контингента лиц.

Таблица 1. Начальные и конечные значения некоторых биохимических показателей и метаболических индексов в выделенных 4 группах сахароснижающего лечения, М  стандартное отклонение.

Table 1. Initial and final values of some biochemical parameters and metabolic indices in the 4 groups of sugar-reducing treatment, М  standard deviation

Примечания:  — количество завершивших исследование; * — различияуровней до и послелечениядостоверны, р< 0,05; ^# — различия начальных значений показателей в группах Б, В и Г в сравнении с группой А достоверны, р < 0,05

Notes:  – number of persons who completed examination; * – differences of levels before and after treatment are significant, р< 0.05; ^# – differences of initial values of parameters in groups Б, В and Г compared to group А are significant, р < 0.05

Таблица 2. Доли лиц с усилением гастроэнтерологических жалоб в ходе 1 месяца лечения, абсолютное количество (%).

Table 2. Share of persons with aggravated gastroenterological complaints during one month of treatment, absolute number (%)

Примечания: — усиление на 5 (для рефлюкса на 3) баллов GSRS в сравнении с исходной величиной; * — различия между долями лиц с соответствующим побочным эффектом в данной группе через 2 недели и 1 месяц достоверны, р <0,05; ** — различия долей соответствующего побочного эффекта между группами А и В в сравнении с группами Б и Г достоверны, р <0,05.

Notes: # – increase of 5 ( 3 for reflux) of GSRS scores compared to the initial value; * – differences between the shares of persons with the respective side effect in the given group after 2 weeks and 1 month are significant, р< 0.05; ** – differences between the shares of the respective side effect in groups А and В compared to groups Б and Г are significant, р < 0.05

Среди негастроэнтерологических побочных эффектов отмечались эпизоды гипогликемии в 3 (8,3%) случаях в группе А, в 2 (7,1%) — в группе Б, в 3 (13,6%) — в группе В и в 1 (4,8%) — в группе Г; головные боли и/или головокружения у 1 (2,8%) больного в группе А, у 2 (7,1%) — в группе Б, у 2 (9,1%) — в группе В, их не было в группе Г; а также дизурия в 2 (9,5%) случаях в группе Г, различия между группами недостоверны, р > 0,05. Головная боль и головокружения во всех случаях были преходящими и не потребовали изменений режима лечения. Оба случая дизурии в группе Г развились у лиц женского пола, не сопровождались изменениями осадка мочи, трактовались как связанные с приемом дапаглифлозина и были успешно преодолены приемом в течение 7–10 дней свежевыжатого сока лимона (как это рекомендуется [1, 3, 8]).

Рис. 1 иллюстрирует изменения синдромов диареи, запора, абдоминальной боли и гастроэзофагеального рефлюкса в выделенных 4 группах больных на фоне 5-месячного приема различных режимов сахароснижающего лечения. Как видно из данного рисунка, средние уровни баллов GSRS для этих синдромов в ходе наблюдения демонстрировали во всех группах довольно сходную динамику. Прослеживались (1) нарастание выраженности соответствующих проявлений к 2 неделе от начала лечения (достоверное в сравнении с исходными уровнями для диареи в группах А, Б и В, для запора и гастроэзофагеального рефлюкса — в группах А и В); (2) нивелирование этого эффекта к 1 месяцу лечения; (3) с дальнейшим значимым снижением степени выраженности всех клинических проявлений, которое приобретало степень достоверности к 2–3 месяцам лечения; (4) эта тенденция отчетливо прослеживалась и далее, к 4 и 5 месяцам наблюдения.

Рисунок 1. Динамика уровней баллов по шкале GSRS (всюду указаны по оси ординат) для синдромов диареи (вверху слева), запора (вверху справа), абдоминальной боли (внизу слева) и гастроэзофагеального рефлюкса (внизу справа) в выделенных группах больных с СРК и СД 2 типа на фоне лечения. Примечания: * — различия уровней по сравнению с исходными достоверны, р < 0,05; ** — различия между уровнями показателя в соответствующий момент времени в группе Г и уровнями в группах А, Б и В достоверны, р < 0,05; # — различия между уровнями в соответствующий момент времени в группах В и Г и уровнями в группах А и Б достоверны, р < 0,05

Figure 1. Dynamics of GSRS score levels (indicated along the ordinate axis) for diarrhea syndromes (top left), constipation (top right), abdominal pain (bottom left), and gastroesophageal reflux (bottom right) in selected groups of patients with IBS and type 2 diabetes mellitus during treatment. Notes: * — differences in levels compared to the initial ones are significant, p < 0.05; ** — differences between the levels of the indicator at the corresponding time in group D and levels in groups A, B and C are significant, p < 0.05; # — differences between the levels at the corresponding time in groups C and D and the levels in groups A and B are significant, p < 0.05

Лечение во всех группах ассоциировалось со статистически значимым уменьшением степени выраженности и диареи, и запора, и абдоминальной боли и гастроэзофагеального рефлюкса, все р < 0,05. Наиболее значимое позитивное воздействие на выраженность синдромов диареи, запоров и абдоминальной боли было отмечено в группе Г (различия с другими группами оказались статистически достоверными, р < 0,05). Обращает на себя внимание существенное благоприятное влияние лечения на выраженность абдоминальной боли в группе В, различия достоверны в сравнении с группами А и Б, р < 0,05. Наименее значимым, но также достоверным в сравнении с исходными значениями оказалось уменьшение клинических проявлений СРК в группе А. Группа Б демонстрировала статистически значимую, но умеренную по выраженности благоприятную динамику всех анализируемых показателей.

В совокупности для 100 больных с СРК и СД 2 типа, которые завершили исследование эффективности и безопасности сахароснижающих препаратов, абсолютное снижение суммарного балла GSRS за 5 месяцев наблюдения составило -27,3 (4,2), а в относительном выражении -40,9 (5,8) %. Медиана (Ме) относительного снижения баллов GSRS составила для них -35%.

С целью установления критериев эффективности и безопасности сахароснижающей терапии у лиц с СД 2 типа и СРК среди них были отобраны такие, у которых на фоне лечения: (1) отмечалось отчетливое благоприятное воздействие на клинические проявления СРК (со снижением суммарного балла по шкале GSRS > медианы (Ме), то есть -35,5–-58% от исходного); (2) имела место благоприятная динамика HbA1C (> Ме, то есть -17,5–-26%), индексов HOMA-IR (> Ме, то есть -10–-19%) и НОМА-В (> Ме, то есть +15–+28%); (3) отсутствовало развитие гастроэзофагеальных побочных эффектов значительной выраженности (то есть повышение суммарного балла GSRS в течение первых 2 недель — 1 месяца лечения было < Ме, то есть +5–+15%). Сочетание всех этих особенностей клинико-лабораторной динамики в ходе лечения было отмечено у 31 их 100 больных, завершивших запланированный период лечения (31,0%).

Проведенный анализ с использованием критерия φ — углового преобразования Фишера, а также критерия χ² Пирсона позволил установить наличие достоверных связей между эффективностью и безопасностью сахароснижающего лечения, с одной стороны, и перечисленными ниже факторами, с другой стороны: давностью СД 2 типа (φ* = 2,798; р < 0,01; χ² = 7,73; р < 0,01), индексами HOMA-IR (φ* = 2,792, р < 0,01; χ² = 7,76, р < 0,01) и НОМА-В (φ* = 2,695, р < 0,05; χ² = 6,38, р < 0,05), курением (φ* = 2,748, р < 0,05; χ² = 6,53, р < 0,05), уровнями мочевой кислоты (φ* = 2,685, р <0,05; χ² = 6,28, р < 0,05), наличием сопутствующего гипотиреоза (φ* = 2,522, р < 0,05; χ² = 5,96, р < 0,05), а также выбором в качестве компонентов сахароснижающего режима дапаглифлозина (φ* = 2,791, р < 0,01; χ² = 7,84, р < 0,01). Подобных связей не было установлено с полом и возрастом больных, исходными уровнями HbA1C и начальными величинами баллов по шкале GSRS, а также с результатами фиброколоноскопии с биопсией слизистой толстого кишечника. Полученные данные позволили отнести к критериям прогнозирования эффективности и безопасности сахароснижающего лечения у больных с комбинацией СРК и СД 2 типа давность диабета < 7 лет, величины индексов HOMA-IR < 5 и НОМА-В 60, отсутствие курения, концентрации мочевой кислоты в крови < 350 мкмоль/л, отсутствие гипотиреоза и выбор в качестве компонентов лечебной тактики дапаглифлозина.

Положительные эффекты достижения и поддержания на целевых значениях уровней гликемии при диабете широко известны [1–3, 8, 20]. Показано, что при этом отчетливо снижается риск развития и прогрессирования ассоциированных с диабетом сердечно-сосудистых, сосудисто-мозговых, периферических сосудистых поражений, диабетических нефропатии, ретинопатии, нейропатии, а также неалкогольной жировой болезни печени [1–3, 8, 20]. При снижении уровней гликемии до целевых значений происходит ряд существенных метаболических изменений, характеризующийся уменьшением выраженности ассоциированных с диабетом неблагоприятных воздействий на различные органы и ткани, постепенно уменьшается выраженность инсулинорезистентности, а также локальных и системных воспалительных и тромботических процессов, активированных у лиц с СД 2 типа — все это позитивно сказывается на микроокружении различных типов клеток, способствуя улучшению их функционирования [1–3, 8, 20]. Результаты, полученные в настоящей работе, свидетельствуют о том, что устойчивый контроль гликемии на целевых цифрах благоприятно воздействует и на выраженность клинических проявлений СРК с достоверным снижением балла GSRS для синдромов диареи, запора, абдоминальной боли, гастроэзофагеального рефлюкса и диспепсии, причем статистически значимый эффект отмечается во всех лечебных группах, становясь отчетливым к 2–3 месяцам лечения и углубляясь по мере увеличения его продолжительности. Это позволяет заключить, что сам адекватный контроль гликемии (даже независимо от использованных для этого сахароснижающих средств) способен обеспечить определенную степень положительного эффекта на структуры стенки желудочно-кишечного тракта, включая благотворное влияние на моторику, процессы локального воспаления, «диабетическую энтеропатию» (с диабетической автономной нейропатией), висцеральную гиперчувствительность. В то же время установленные между лечебными группами различия в степени выраженности этих позитивных влияний дают возможность заключить, что выбор конкретных вариантов сахароснижающих средств у лиц с комбинацией СРК и СД 2 типа может иметь значение для оптимального воздействия на имеющуюся у больных симптоматику. Наименее выраженными эффекты лечения оказались в группе монотерапии метформином, наиболее значительными — в группе, получавшей дапаглифлозин в сочетании с метформином, а в отношении влияния на абдоминальную боль — и в группе, где больные получали агонисты рецепторов глюкагоно-подобного пептида-1 в сочетании с метформином. Достигнутый за период лечения эффект со снижением выраженности имевшихся у больных желудочно-кишечных проявлений на 30–50% в разных группах свидетельствует о высоком потенциале адекватного сахароснижающего лечения (в комплексе с другими принимаемыми необходимыми мерами) в отношении больных с исходно достаточно яркой симптоматикой СРК при его сочетании с СД 2 типа. Установленные критерии прогнозирования эффективности и безопасности сахароснижающей терапии у лиц с сочетанием СРК и СД 2 типа могут быть использованы для выбора оптимальной лечебной тактики у этого контингента больных. Принимая во внимание, что эффективность и безопасность лечения значимо не зависели от исходных уровней HbA1C и начальных особенностей СРК, можно говорить о том, что эти критерии могут использоваться у лиц с различными клиническими вариантами СРК и разной степенью компенсации диабета.

Выводы

1. Применение различных классов сахароснижающих препаратов у лиц с СРК и СД 2 типа характеризовалось удовлетворительной переносимостью и было ассоциировано со значительным снижением клинических проявлений запора, диареи, абдоминальной боли, гастроэзофагеального рефлюкса, а также с положительным влиянием на уровни гликемии и другие метаболические показатели.
2. Критериями прогнозирования эффективности и безопасности сахароснижающего лечения у больных с комбинацией СРК и СД 2 типа явились давность диабета < 7 лет, величины индексов HOMA-IR < 5 и НОМА-В ³ 60, отсутствие курения, концентрации мочевой кислоты в крови < 350 мкмоль/л, отсутствие гипотиреоза и выбор дапаглифлозина в качестве компонента сахароснижающей терапии.

Супрун О.Е.

https://orcid.org/0000-0002-3604-4086

Багрий А.Э.

https://orcid.org/0000-0002-0295-3724

Михайличенко Е.С.

https://orcid.org/0000-0001-8625-1406

Андреева Е.А.

https://orcid.org/0000-0001-6990-0670

Пылаева Е.А.

https://orcid.org/0000-0002-0558-9542

Супрун Е.В.

https://orcid.org/0000-0002-0063-3428

 Литература 

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. и др. Сахарный диабет 2 типа у взрослых. Клинические рекомендации // Сахарный диабет. — 2020. — Т. 23, № S2. — С.4–102.
2. American Diabetes Association. ADA Standards of Medical Care in Diabetes- 2023 // Diabetes Care. — 2023. — Vol. 46 (1). — P. S1–S291.
3. Игнатенко Г.А., Багрий А.Э., Оприщенко А.А. Сахарный диабет: руководство для врачей. — Донецк: РБ Позитив, 2022. — 640 с.
4. Осипенко М.Ф., Воронцова Е.С., Жук Е.А. и др. Гастроэнтерологические симптомы при сахарном диабете 2 типа // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2015. — Т. 115, № 3. — С. 84–89.
5. Рунова А.А., Жулина Л.И., Калинникова Л.А. и др. Особенности терапии синдрома раздраженного кишечника у больных сахарным диабетом 2 типа // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2015. — Т. 117, № 5. — C. 105–106.
6. Маев И.В., Самсонов А.А., Дичева Д.Т. и др. Клинико-функциональные нарушения верхних отделов пищеварительного тракта у больных сахарным диабетом 2-го типа // Эффективная фармакотерапия. — 2019. — Т. 15, № 18. — С. 10–14.
7. Vasant D.H., Paine P.A., Black C.J. et al. British Society of Gastroenterology guidelines on the management of irritable bowel syndrome // Gut. — 2021. — Vol. 79. — P. 1–27. DOI: 10.1136/gutjnl-2021-324598
8. Багрий А.Э., Щукина Е.В., Михайличенко Е.С. и др. Современные медикаментозные подходы к контролю гликемии у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов // Фарматека. — 2021. — Т. 28, № 4. — С. 74–95. DOI: 10.18565/pharmateca.2021.4.69-75
9. Abrahami D., Douros A., Yin H. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and incidence of inflammatory bowel disease among patients with type 2 diabetes: population based cohort study. // British Medical Journal. — 2018. — Vol. 360. — P. e119–e121. DOI: 10.1136/bmj.k872
10. Karhus M.L., Bronden A., Roder M.E. et al. Remission of bile acid malabsorption symptoms following treatment with the glucagon-like peptide 1 receptor agonist liraglutide // Gastroenterology. — 2019. — Vol. 157. — P. 569–571. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.04.002
11. Yazbeck R., Howarth G.S., Geier M.S. Inhibiting dipeptidyl peptidase activity partially ameliorates colitis in mice // Front Biosci. — 2008. — Vol. 13. — P. 6850–6858. DOI: 10.2741/3193
12. Ивашкин И.Т., Маев И.В., Шелыгин Ю.А. и др. Диагностика и лечение синдрома раздраженного кишечника (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. — 2021. — Т. 31, № 5. — С. 76–93. DOI: 10.22416/1382-4376-2021-31-5-74-95
13. Ford A.C., Moayyedi P., Chey W.D. et al. American College of Gastroenterology monograph on management of irritable bowel syndrome // Am. J. Gastroenterol. — 2018. — Vol. 114 (1). — P. 21–39. DOI: 10.1038/s41395-018-0084-x
14. Bajaj A. The variable portability — irritable bowel syndrome // EC Gastroenterology and Digestive system. — 2020. — Vol. 7 (2). — P. 1–9.
15. Ford A.C., Lacy B.E., Talley N.J. Irritable bowel syndrome // N Engl J Med. — 2017. — Vol. 376. — P. 2566–2578. DOI: 10.1056/NEJMra1607547
16. Шкляев А.Е., Пантюхина А.С., Бендерская Е.Ю. Качество жизни больных с синдромом раздраженного кишечника в процессе лечения // Здоровье и образование. — 2017. — Т. 19, № 10. — С. 143–145.
17. Петри А., Сабин К. Наглядная медицинская статистика. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. — 224 с.
18. Perry P., Kapur N., Barrett T.A. DPP-4 as a novel biomarker for inflammatory bowel disease: is it ready for clinical use? // Inflamm. Bowel Dis. — 2020. — Vol. 26. — P. 1720–1721. DOI: 10.1093/ibd/izz320
19. Li G., Crjwley M.J., Tang H. et al. Dipeptidyl peptidase inhibitors and risk of inflammatory bowel disease among patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of randomizes controlled trials // Diabetes Care. — 2019. — Vol. 42. — P. e119–e121. DOI: 10.2337/dc18-1578
20. Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В. и др. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? // Терапевтический архив. — 2019. — Т. 91, № 10. — С. 4–13.

REFERENCES

1. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu. et al. Type 2 diabetes mellitus in adults. Clinical recommendations. Sakharnyy diabet, 2020, vol. 23, no. S2, pp. 4–102 (in Russ.).
2. American Diabetes Association. ADA Standards of Medical Care in Diabetes- 2023. Diabetes Care, 2023, vol. 46 (1), pp. S1–S291.
3. Ignatenko G.A., Bagriy A.E., Oprishchenko A.A. Sakharnyy diabet: rukovodstvo dlya vrachey [Diabetes mellitus: a guide for doctors]. Donetsk: RB Pozitiv, 2022. 640 p.
4. Osipenko M.F., Vorontsova E.S., Zhuk E.A. et al. Gastroenterological symptoms in type 2 diabetes. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2015, vol. 115, no. 3, pp. 84–89 (in Russ.).
5. Runova A.A., Zhulina L.I., Kalinnikova L.A. et al. Features of the treatment of irritable bowel syndrome in patients with type 2 diabetes. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2015, vol. 117, no. 5, pp. 105–106 (in Russ.).
6. Maev I.V., Samsonov A.A., Dicheva D.T. et al. Clinical and functional disorders of the upper digestive tract in patients with type 2 diabetes. Effektivnaya farmakoterapiya, 2019, vol. 15, no. 18, pp. 10–14 (in Russ.).
7. Vasant D.H., Paine P.A., Black C.J. et al. British Society of Gastroenterology guidelines on the management of irritable bowel syndrome. Gut, 2021, vol. 79, pp. 1–27. DOI: 10.1136/gutjnl-2021-324598
8. Bagriy A.E., Shchukina E.V., Mikhaylichenko E.S. et al. Modern drug approaches to glycemic control in patients with diabetes mellitus types 1 and 2. Farmateka, 2021, vol. 28, no. 4, pp. 74–95 (in Russ.). DOI: 10.18565/pharmateca.2021.4.69-75
9. Abrahami D., Douros A., Yin H. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and incidence of inflammatory bowel disease among patients with type 2 diabetes: population based cohort study. British Medical Journal, 2018, vol. 360, pp. e119–e121. DOI: 10.1136/bmj.k872
10. Karhus M.L., Bronden A., Roder M.E. et al. Remission of bile acid malabsorption symptoms following treatment with the glucagon-like peptide 1 receptor agonist liraglutide. Gastroenterology, 2019, vol. 157, pp. 569–571. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.04.002
11. Yazbeck R., Howarth G.S., Geier M.S. Inhibiting dipeptidyl peptidase activity partially ameliorates colitis in mice. Front Biosci, 2008, vol. 13, pp. 6850–6858. DOI: 10.2741/3193
12. Ivashkin I.T., Maev I.V., Shelygin Yu.A. et al. Diagnosis and treatment of irritable bowel syndrome (Clinical recommendations of the Russian Gastroenterological Association and the Association of Coloproctologists of Russia). Ros. zhurn. gastroenterol., gepatol., kolonoproktol, 2021, vol. 31, no. 5, pp. 76–93 (in Russ.). DOI: 10.22416/1382-4376-2021-31-5-74-95
13. Ford A.C., Moayyedi P., Chey W.D. et al. American College of Gastroenterology monograph on management of irritable bowel syndrome. Am. J. Gastroenterol, 2018, vol. 114 (1), pp. 21–39. DOI: 10.1038/s41395-018-0084-x
14. Bajaj A. The variable portability — irritable bowel syndrome. EC Gastroenterology and Digestive system, 2020, vol. 7 (2), pp. 1–9.
15. Ford A.C., Lacy B.E., Talley N.J. Irritable bowel syndrome. N Engl J Med, 2017, vol. 376, pp. 2566–2578. DOI: 10.1056/NEJMra1607547
16. Shklyaev A.E., Pantyukhina A.S., Benderskaya E.Yu. Quality of life of patients with irritable bowel syndrome during treatment. Zdorov’e i obrazovanie, 2017, vol. 19, no. 10, pp. 143–145 (in Russ.).
17. Petri A., Sabin K. Naglyadnaya meditsinskaya statistika [Visual medical statistics]. Moscow: GEOTAR-Media, 2021. 224 p.
18. Perry P., Kapur N., Barrett T.A. DPP-4 as a novel biomarker for inflammatory bowel disease: is it ready for clinical use? Inflamm. Bowel Dis, 2020, vol. 26, pp. 1720–1721. DOI: 10.1093/ibd/izz320
19. Li G., Crjwley M.J., Tang H. et al. Dipeptidyl peptidase inhibitors and risk of inflammatory bowel disease among patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of randomizes controlled trials. Diabetes Care, 2019, vol. 42, pp. e119–e121. DOI: 10.2337/dc18-1578
20. Shestakova M.V., Vikulova O.K., Zheleznyakova A.V. et al. Epidemiology of diabetes mellitus in the Russian Federation: what has changed over the last decade? Terapevticheskiy arkhiv, 2019, vol. 91, no. 10, pp. 4–13 (in Russ.).