УДК 616.1

Е.С. КЛЯЧИНА, О.Г. СМОЛЕНСКАЯ, С.С. ВЕДЕНСКАЯ

 Уральский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Екатеринбург

 Контактная информация:

Клячина Екатерина Сергеевна — ассистент кафедры факультетской терапии, эндокринологии, аллергологии и иммунологии

Адрес: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3, тел.: +7-904-985-60-95, e—mail: katrina.s.sharm@gmail.com

В настоящее время имеется много данных, демонстрирующих эффективность антикоагулянтов в острый период COVID-19, что касается эффективности у пациентов после выписки, данных относительно немного, особенно у больных с сопутствующей кардиологической патологией.

Цель исследования — оценить взаимосвязь приема антикоагулянтов в течение 1 месяца после выписки, с развитием сердечно-сосудистых событий и летальных исходов у пациентов с сердечно-сосудистой патологией на протяжении 3 месяцев наблюдения.

Материал и методы. Проведено ретроспективное когортное обсервационное исследование 317 пациентов, переболевших COVID-19, имеющих в анамнезе (до COVID-19) сердечно-сосудистую патологию.

Результаты. В течение 3 месяцев после выписки из стационара было зарегистрировано 15 (4,73%) сердечно-сосудистых событий. Частота артериальных тромботических осложнений составила 3,79 % (n = 12), венозных тромботических осложнений — 0,95% (n = 3). Все сердечно-сосудистые события были зарегистрированы у пациентов, не использующих антикоагулянты (n = 15; 6,28%), р = 0,026. При анализе сопутствующей сердечно-сосудистой патологии у пациентов с зарегистрированными событиями выявлено, что частота фибрилляции предсердий и ОНМК в анамнезе у них статистически значимо выше (33,33 и 40%), относительно группы сравнения (10,03 и 7,9%; р = 0,002; р = 0,001 соответственно).

Выводы. Применение антикоагулянтов у пациентов с сердечно-сосудистой патологией во время лечения в ковидном госпитале и в течение 1 месяца после выписки, было связано с достоверным снижением тромботических событий за 3 месяца наблюдения. Предикторами тромботических событий у пациентов, имеющих сердечно- сосудистую патологию и переболевших COVID-19, являются: пожилой возраст; наличие ОНМК и ФП в анамнезе.

Ключевые слова: COVID-19, осложнения COVID-19, антикоагулянты.

 

 E.S. KLYACHINA, O.G. SMOLENSKAYA, S.S. VEDENSKAYA

 Ural State Medical University, Ekaterinburg

Effectiveness of anticoagulants in the prevention of thrombotic complications in patients with cardiovascular pathology who have had COVID-19

 Contact details:

Klyachina E.S. — Assistant Lecturer of the Department of Faculty Therapy, Endocrinology, Allergology and Immunology

Address: 3 Repina St., Ekaterinburg, Russian Federation, 620028, tel.: 89049856095, e-mail: katrina.s.sharm@gmail.com

At the moment, there is a lot of data demonstrating the effectiveness of anticoagulants in the acute period of COVID-19; as for their effectiveness in patients after discharge, there are relatively few data, especially in patients with concomitant cardiological pathology.

The purpose — is to evaluate the relationship of taking anticoagulants, within one month after discharge, with the development of cardiovascular events and deaths in patients with cardiovascular pathology during 3 months of follow-up.

Material and methods. A retrospective, cohort, observational study of 317 patients who had COVID-19 and had a history (before COVID-19) of cardiovascular pathology was conducted.

Results. Within three months after discharge from the hospital, 15 (4.73%) cardiovascular events were registered. The frequency of arterial thrombotic complications was 3.79% (n = 12), venous thrombotic complications 0.95% (n = 3). All cardiovascular events were reported in patients not using anticoagulants (n = 15; 6.28%), p = 0.026. When analyzing concomitant cardiovascular pathology in patients with registered events, it was revealed that the incidence of atrial fibrillation and ischemic stroke in their anamnesis was statistically significantly higher (33.33 and 40%), relative to the comparison group (10.03 and 7.9%; p = 0.002; p = 0.001, respectively).

Conclusions. The use of anticoagulants in patients with cardiovascular pathology during treatment in a COVID hospital and within one month after discharge was associated with a significant decrease in thromboembolic events over 3 months of follow-up. Predictors of thromboembolic events in patients with cardiovascular pathology and those who have had COVID-19 are: senior age; atrial fibrillation and ischemic stroke in the anamnesis.

Key words: COVID-19, complications of COVID-19, anticoagulants.

 

 СOVID-19 — это инфекционное заболевание, вызванное вирусом SARS-CoV-2, при котором происходит активация системы гемостаза. Известно, что среди пациентов с COVID-19 часто встречаются артериальные и венозные тромбозы, особенно при тяжелом течении [1, 2]. По данным Kloka F.A., среди 184 пациентов, которые находились в блоках интенсивной терапии с COVID-19, тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА), инфаркт миокарда (ИМ) и ишемический инсульт были выявлены в 31% случаев [3]. При этом преобладало количество венозных тромбозов (у большинства пациентов ТЭЛА), а частота артериальных тромбозов составляла только 3,7% [3].

На текущий момент имеется большое количество данных, демонстрирующих эффективность применения антикоагулянтов у пациентов в острый период COVID-19. Многие обсервационные исследования показали, что применение терапевтических и профилактических доз антикоагулянтов связаны с более низкой внутрибольничной смертностью и меньшим количеством переводов пациентов на искусственную вентиляцию легких, в сравнении с больными, не получающими эти препараты [4]. Что касается эффективности антикоагулянтов после выписки больных из стационара, данных немного, однако сообщается, что после выписки из инфекционного госпиталя частота симптоматической венозной тромбоэмболии может варьировать от менее 1 до 2,5 % [5, 6].

Необходимо заметить, что среди госпитализированных пациентов в период пандемии COVID-19 сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующее место [7, 8]. Известно, что артериальная гипертензия и ССЗ значительно ухудшают прогноз больных с COVID-19 [9]. А уровень летальных исходов у пациентов, имеющих ССЗ, значительно выше, в сравнении с общей популяцией, и достигает 10,5 против 2,5% [10]. Учитывая эти данные, изучение влияния антикоагулянтов среди пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией (ССП) имеет важное значение для предотвращения сердечно-сосудистых событий.

Цель исследования — оценить взаимосвязь приема антикоагулянтов в течение 1 месяца после выписки, с развитием сердечно-сосудистых событий и летальных исходов у пациентов с сердечно-сосудистой патологией на протяжении 3 месяцев наблюдения.

Материал и методы

Дизайн исследования

Было проведено ретроспективное когортное обсервационное исследование пациентов, переболевших COVID-19, имеющих в анамнезе (до COVID-19) сердечно-сосудистую патологию. С пациентами, выписанными из инфекционного госпиталя через 3 месяца, были проведены телефонные и очные визиты. В соответствии с полученными данными, все пациенты были разделены на две группы: группа 1 — пациенты, принимающие антикоагулянтную терапию в течение 1 месяца после выписки из стационара, и группа 2 — пациенты, не принимающие эту терапию.

При проведении очных визитов пациентам выполнялась лабораторная и инструментальная диагностика: общий анализ крови, биохимический анализ, исследование коагулограммы, ЭКГ, ультразвуковое исследование сердца, холтер-ЭКГ (по показаниям).

Критерии включения: в исследование были включены больные, госпитализированные в ковидный госпиталь на базе ЦГКБ № 1 г. Екатеринбург в период с июня 2020 г. по ноябрь 2021 г., с подтвержденным диагнозом COVID-19 среднетяжелого, тяжелого и крайне тяжелого течения; возраст старше 18 лет; наличие в анамнезе (до госпитализации по поводу COVID-19) одного или нескольких сопутствующих ССЗ, которые были зафиксированы документально.

Критерии исключения: возраст моложе 18 лет; ОНМК по геморрагическому типу; пациенты, имеющие цирроз печени класс В и С по шкале Чайлд — Пью; нарушение функции почек с клиренсом креатинина ˂ 15 мл/мин; беременность; кровотечения в анамнезе, потребовавшие госпитализации; регулярное применение антикоагулянтов до COVID-19.

Диагноз COVID-19 был подтвержден на основании клинической картины, лабораторной и инструментальной диагностики (ПЦР-тест, КТ органов грудной клетки).

Первоначально был проведен анализ 387 историй болезни. Критериям включения соответствовали 317 (81,91%) человек, 70 (18,09%) пациентов не соответствовали, в связи с чем не были включены в исследование.

Статистический анализ

Анализ результатов проводился с использованием программы IBM SPSS Statistics 26 версии. Количественные данные проверены на нормальность распределения (критерий Шапиро — Уилка, Колмогорова — Смирнова). В виде средней арифметической ± стандартное отклонение представлены данные при нормальном распределении, в виде медианы и 2575 процентилей при ненормальном. Для категориальных переменных определены доли. Анализ категориальных переменных проведен с помощью критерия χ² Пирсона, если он не мог быть применен из-за небольших значений — с помощью точного критерия Фишера. Для количественных показателей сравнительный анализ среди непараметрических данных проводился при помощи U-критерия Манна — Уитни, для параметрических использовали t-критерий Стьюдента. Различия считались значимыми при р ˂ 0,05.

Все включенные в исследование пациенты подписали добровольное информированное согласие.

Результаты

В первую группу вошли 78 (24,61%) больных. 2 группу составили 239 (75,39%) пациентов.

У большинства пациентов отмечалась сочетанная сопутствующая сердечно-сосудистая патология. Гипертоническая болезнь (ГБ) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) играли ведущую роль, причем ХСН почти в 2 раза чаще регистрировалась в группе 1. Достоверных различий между пациентами в группе 1 и 2 по количеству хронической ишемической болезни сердца (ХИБС), постинфарктного кардиосклероза (ПИКС), ТЭЛА и фибрилляции предсердий (ФП) не получено. ХСН и ОНМК в анамнезе статистически значимо чаще наблюдались в группе пациентов, использующих антикоагулянты после выписки из стационара, что может говорить о большей приверженности к лечению среди пациентов с этими патологиями (табл. 1).

Таблица 1. Структура сопутствующей патологии

Table 1. Structure of concomitant pathology

Нозология, n (%)	Группа пациентов, принимающих антикоагулянты после выписки из стационара (n = 78)	Группа пациентов, не принимающих антикоагулянты после выписки из стационара (n = 239)	p
Гипертоническая болезнь, n (%)	78 (100)	238 (99,58)	1,0
ХИБС, n (%)	12 (15,38)	27 (11,29)	0,328
ПИКС, n (%)	14 (17,95)	23 (9,62)	0,066
ТЭЛА, n (%)	0 (0)	2 (0,84)	1,0
ХCH, n (%)	50 (64,10)	91 (38,08)	0,001
Фибрилляция предсердий, n (%)	3 (3,85)	18 (7,53)	0,307
ОНМК в анамнезе, n (%)	11 (14,10)	14 (5,86)	0,028
ТИА в анамнезе, n (%)	0 (0)	3 (1,26)	1,0

Больные из группы 1 были статистически значимо старше пациентов из группы 2, средний возраст пациентов, принимавших антикоагулянты в течение 1 месяца, составил 70,55 ± 9,26 полных лет, в противоположной группе — 64,34 ± 10,77 полных лет, р = 0,001. Женщин в группе 1 было статистически значимо больше (n = 57; 73,08%), чем в группе 2 (n =134; 56,07%), р = 0,008. Достоверных различий по степени тяжести COVID-19 выявлено не было, однако тяжелое и крайне тяжелое течение наиболее часто наблюдалось среди пациентов группы 1т(табл. 2).

При поступлении в инфекционный госпиталь в группе 1 выявлены более высокие показатели СРБ (82,76 ± 56,43 мг/л), по сравнению с больными группы 2 (45,4 [15,75–91,8] мг/л) р = 0,001. Эти данные свидетельствуют о том, что процесс воспаления был более выраженным у пациентов, принимавших антикоагулянты после стационара. Различия между уровнем АЧТВ, МНО, ПТИ, лейкоцитами и тромбоцитами при поступлении оказались статистически не значимы (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика пациентов

Table 2. Characteristics of patients

Характеристики пациентов		Группа пациентов, принимающих антикоагулянты после выписки из стационара (n = 78)		Группа пациентов, не принимающих антикоагулянты, после выписки из стационара (n = 239)	Р
Возраст (полных лет)		70,55 ± 9,26		64,34 ± 10,77	0,001
Пол – мужчины, n (%) – женщины, n (%)		21 (26,92) 57 (73,08)		105 (43,93) 134 (56,07)	0,008 0,008
Степень тяжести COVID-19 при поступлении – среднетяжелое течение, n (%) – тяжелое течение, n (%) – крайне тяжелое течение, n (%)		59 (75,64) 17 (21,79) 2 (2,56)		196 (82,01) 40 (16,74) 3 (1,26)	0,219 0,313 0,421
Оказание медицинской помощи в отделении интенсивной терапии, n (%)		6 (7,69)		20 (8,37)	1,00
Лабораторные показатели пациентов при поступлении в инфекционный госпиталь
СРБ, мг/л	82,76 ± 56,43		45,4 [15,75–91,8]		0,001
Тромбоциты, 109/л	177 [141–223]		187 [143–243]		0,214
ПТИ, %	96,11 ± 10,64		98 [93–101,8]		0,341
МНО	1,04 [0,95–1,11]		1,01 [0,96–1,12]		0,758
АЧТВ, сек.	29,49 ± 5,48		30,4 [28–33]		0,113
Лейкоциты, 109/л	5,6 [4,2–7,0]		5,9 [4,5–7,7]		0,126

Все пациенты для лечения ССЗ получали различные лекарственные препараты (табл. 3). Петлевые диуретики и ингибиторы РААС статистически значимо чаще принимали пациенты из группы 1, что связано с большим количеством больных с ХСН в этой группе.

β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, антиагреганты, тиазидные / тиазидоподобные и калийсберегающие диуретики в двух группах принимали почти с одинаковой частотой, различия статистически не значимые (табл. 3).

Среди антикоагулянтов, используемых пациентами после выписки из стационара, наиболее назначаемым был ривароксабан в профилактической дозе 10 мг 1 раз/день, его принимали 48 (61,54 %) человек. Апиксабан в профилактической дозе 2,5 мг 2 раза/день принимали 30 (38,46 %) больных.

На госпитальном этапе с целью лечения пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, и профилактики осложнений все пациенты (100%) получали антикоагулянты в виде низкомолекулярных гепаринов или нефракционированного гепарина.

В рамках этиотропной терапии применялись препараты согласно рекомендованным стандартам, и статистически значимых различий между больными обеих групп не наблюдалось.

Таблица 3. Перечень групп лекарственных препаратов, принимаемых пациентами после выписки из стационара

Table 3. List of groups of medications taken by patients after discharge from the hospital

Фармакологическая группа	Группа пациентов, принимающих антикоагулянты после выписки из стационара (n=78)	Группа пациентов, не принимающих антикоагулянты, после выписки из стационара (n= 239)	р
Β- адреноблокатор, n (%)	33 (42,31)	93 (38,91)	0,595
Ингибиторы РААС, n (%)	71 (91,03)	192 (80,33)	0,029
Блокатор кальциевых каналов, n (%)	15 (19,23)	47 (19,67)	0,933
Антиагреганты, n (%)	25 (32,05)	52 (21,76)	0,066
Петлевой диуретик, n (%)	6 (7,69)	9 (3,77)	0,215
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики, n (%)	12 (15,38)	35 (14,64)	0,873
Калийсберегающий диуретик, n (%)	8 (10,26)	10 (4,18)	0,052
Антикоагулянты, n (%) – ривароксабан, n (%) – апиксабан, n (%)	78 (100) 48 (61,54) 30 (38,46)	0 (0)	0,001

В течение 3 месяцев после выписки из инфекционного госпиталя среди всех пациентов было зарегистрировано 15 (4,73%) сердечно-сосудистых событий: острый инфаркт миокарда (n = 2; 0,63%), острый коронарный синдром (n = 2; 0,63%) с исходом в нестабильную стенокардию, ТЭЛА (n = 1; 0,32%), тромбоз вен нижних конечностей (n = 2; 0,63%), ишемический инсульт (n = 8; 2,52%). Таким образом, частота артериальных тромботических осложнений составила 3,79%, венозных тромботических осложнений — 0,95%. Стоит отметить, что повторный ишемический инсульт произошел у 6 (75%) пациентов из 8. Все сердечно-сосудистые события были зарегистрированы у пациентов из группы 2 (n = 15; 6,28%). В соответствии с полученными данными, частота сердечно-сосудистых событий в течение 3 месяцев после выписки из инфекционного госпиталя была статистически значимо выше в группе пациентов, не использующих антикоагулянтную терапию после стационарного лечения (р = 0,026). Ни в одной из групп не были зарегистрированы кровотечения.

Летальный исход в течение 3 месяцев после выписки из инфекционного госпиталя зарегистрирован у 5 (1,58%) человек только из группы 2. При этом у 3 (0,95%) человек причиной смерти явились сердечно-сосудистые события (ОИМ (n = 2; 0,63%), ОНМК (n = 1; 0,32%)), р = 0,198.

Таким образом, 3/4 пациентов из нашей выборки не использовали антикоагулянты после выписки из инфекционного госпиталя с целью профилактики ССЗ, что, вероятно, явилось причиной более частых сердечно-сосудистых событий среди этих больных.

Характеристика пациентов с сердечно-сосудистыми событиями в течение 3 месяцев после выписки

Исследуемые пациенты (n = 317) для последующего анализа были поделены на две группы: группа 1 — пациенты, имеющие сердечно-сосудистые события в течение 3 месяцев после выписки из стационара (n = 15; 4,73%), группа 2 — пациенты без сердечно-сосудистых событий в течение 3 месяцев после выписки (n = 302; 95,27%).

Пациенты из группы 1 были статистически значимо старше пациентов из группы 2, р = 0,032. Степень тяжести, лабораторные показатели при поступлении в инфекционный госпиталь, статистически значимо не различались (табл. 4). Однако стоит отметить, что тяжелое и крайне тяжелое течение чаще наблюдалось у пациентов из группы 2, но результаты достоверно не отличались. Необходимость в оказании интенсивной медицинской помощи пациентам с развившимися сердечно-сосудистыми событиями была в 2,6 раз выше (3 человека; 20%;), чем в группе сравнения (23 человека;7,62%), р = 0,115.

Таблица 4. Характеристика пациентов в группе пациентов с сердечно-сосудистыми событиями в течение 3 месяцев после выписки и в группе сравнения

Table 4. Characteristics of patients in the group with cardiovascular events within three months after discharge from the hospital and in the comparison group

Характеристики пациентов		Группа пациентов с сердечно-сосудистыми событиями в течение 3 месяцев после выписки (n = 15)		Группа пациентов, не имеющих сердечно-сосудистые события в течение 3 месяцев после выписки (n = 302)	р
Возраст (полных лет)		71,67 ± 10,6		65,58 ± 10,68	0,032
Пол – мужчины, n (%) – женщины, n (%)		7 (46,67) 8 (53,33)		119 (39,4) 183 (60,6)	0,597 0,597
Степень тяжести COVID-19 при поступлении – среднетяжелое течение, n (%) – тяжелое течение, n (%) – крайне тяжелое течение, n (%)		13 (86,67) 2 (13,33) 0 (0)		242 (80,13) 55 (18,21) 5 (1,66)	0,534 0,632 0,616
Оказание медицинской помощи в отделении интенсивной терапии, n (%)		3 (20)		23 (7,62)	0,115
Лабораторные показатели пациентов при поступлении в инфекционный госпиталь
СРБ, мг/л	102,97 ± 26,99		55,6 [25,55–102,9]		0,446
Тромбоциты, 109/л	204,69 ± 98,91		184 [143–234]		1,0
ПТИ, %	88,15 ± 15,65		98 [92–102]		0,188
МНО	1,17 ± 0,29		1,03 [0,96–1,1]		0,633
АЧТВ, сек.	30,6 ± 7,83		30 [27–32,9]		0,779
Лейкоциты, 109/л	6,35 ± 3,25		5,9 [4,5–7,5]		0,604

При анализе сопутствующих ССЗ выявлено, что частота встречаемости ФП и ОНМК в анамнезе была статистически значимо выше в группе больных с состоявшимися сердечно-сосудистыми событиями (33,33 и 40%), относительно группы сравнения (10,03 и 7,9%, р = 0,002; р = 0,001 соответственно). По другим ССЗ группы достоверно не отличались (табл. 5).

Таблица 5. Структура сопутствующей ССП в группе пациентов с сердечно-сосудистыми событиями в течение трех месяцев после выписки и в группе сравнения

Table 5. Structure of concomitant cardiovascular pathology in the group with cardiovascular events within three months after discharge from the hospital and in the comparison group

Нозология, n (%)	Группа пациентов с сердечно-сосудистыми событиями в течение 3 месяцев после выписки (n = 15)	Группа пациентов, не имеющих сердечно-сосудистые события в течение 3 месяцев после выписки (n = 302)	р
Гипертоническая болезнь, n (%)	15 (100)	301 (99,67)	1,0
ХИБС, n (%)	4 (26,67)	35 (11,59)	0,098
ПИКС, n (%)	3 (20)	34 (11,26)	0,398
ТЭЛА, n (%)	0	2 (0,66)	1,0
ХCH, n (%)	5 (33,33)	136 (45,03)	0,434
Фибрилляция предсердий, n (%)	5 (33,33)	16 (5,3)	0,002
ОНМК в анамнезе, n (%)	6 (40)	19 (6,29)	0,001
ТИА в анамнезе, n (%)	1 (6,67)	2 (0,66)	0,136

Различия по использованию ингибиторов РААС, β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, антиагрегантов, тиазидных / тиазидоподобных диуретиков на госпитальном этапе и после выписки между группами не установлены. Обращает внимание, что больные со случившимися сердечно-сосудистыми событиями в течение 3 месяцев после выписки из ковидного госпиталя в 5,7 раз чаще получали калийсберегающие диуретики (р = 0,007), в 5 раз чаще — петлевые диуретики (р = 0,028) и совсем не использовали антикогулянты (р = 0,001) (табл. 6).

Лечение COVID-19 проводилось по общепринятым стандартам и не отличалось в сравниваемых группах больных.

Таблица 6. Перечень групп лекарственных препаратов, используемых пациентами с сердечно-сосудистыми событиями в течение 3 месяцев и в группе сравнения

Table 6. List of groups of medications taken by patients with cardiovascular events within three months after discharge from the hospital and in the comparison group

Фармакологическая группа	Группа пациентов с сердечно-сосудистыми событиями в течение 3 месяцев после выписки (n = 15)	Группа пациентов, не имеющих сердечно-сосудистые события в течение 3 месяцев после выписки (n = 302)	р
Β- адреноблокатор, n (%)	9 (60)	117 (38,74)	0,112
Ингибиторы РААС, n (%)	11 (73,33)	252 (83,44)	0,297
Блокатор кальциевых каналов, n (%)	4 (26,67)	58 (19,21)	0,505
Антиагреганты, n (%)	7 (46,67)	70 (23,18)	0,059
Петлевой диуретик, n (%)	3 (20)	12 (3,97)	0,028
Тиазидный / тиазидоподобный диуретик, n (%)	2 (13,33)	45 (14,9)	1,00
Калийсберегающий диуретик, n (%)	4 (26,67)	14 (4,64)	0,007
Антикоагулянты, n (%) – ривароксабан, n (%) – апиксабан, n (%)	0 (0) 0 (0) 0 (0)	78 (25,83) 48 (15,89) 30 (9,94)	0,001 0,001 0,001

Таким образом, несмотря на то, что в группе 1 среди пациентов с сердечно-сосудистыми событиями в течение 3 месяцев после выписки по поводу COVID-19 достоверно чаще встречались больные с фибрилляцией предсердий, ОНМК в анамнезе и значительно реже с ХСН, по сравнению с группой 2, они в 5 раз чаще использовали различные диуретики и совсем не принимали антикоагулянты после стационарного лечения, что возможно явилось причиной нежелательных событий.

Обсуждение

К настоящему времени имеется немало данных о сохраняющемся риске тромбоэмболических осложнений не только во время госпитализации, но и после выписки больных из стационара [11, 12]. Вопрос о назначении антикоагулянтов пациентам после выписки во многих случаях остается открытым. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании MARINER у пациентов с тяжелой терапевтической патологией, имеющих высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), использующих ривароксабан в дозе 10 мг или 7,5 мг (в зависимости от клиренса креатинина), было продемонстрировано, что частота ВТЭО с клиническими проявлениями достоверно снизилась на 56%, в сравнении с больными, не принимающими антикоагулянты [13].

В период пандемии COVID-19 были получены новые результаты положительного влияния применения антикоагулянтов после выписки пациентов из стационара.

В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании MICHELLE были представлены результаты эффективности продленной антикоагулянтной терапии ривароксабаном в дозе 10 мг в течение 35 дней у пациентов с высоким риском ВТЭО, выписанных из стационара после COVID-19. Полученные данные свидетельствовали о том, что прием ривароксабана снижал риск возникновения тромбоэмболических осложнений, по сравнению с отсутствием антикоагулянтной терапии. Среди пациентов, получавших ривароксабан, тромбоэмболические осложнения зарегистрированы у 3,14% пациентов, в контрольной группе — у 9,43% (ОР 0,33; 95% ДИ 0,13–0,90; р = 00293) [14]. По данным нашего исследования получены похожие результаты, несмотря на то, что мы наблюдали пациентов более продолжительный период — 3 месяца. Тромбоэмболические осложнения статистически значимо чаще были зарегистрированы в группе пациентов, не принимающих антикоагулянты (n = 15; 6,27%), р = 0,026.

По результатам регистра CORE-19, включавшего 4906 выписанных пациентов после COVID-19, частота венозных и артериальных тромботических осложнений составила 3,26% (венозные тромботические осложнения — 1,55%, артериальные тромботические осложнения — 1,71%). Данные в нашем исследовании были выше (артериальные тромботические осложнения — 3,79%; венозные тромботические осложнения — 0,95%) преимущественно за счет артериальных тромботических осложнений, что можно объяснить особенностями выборки, которая состояла из пациентов с ССЗ, диагностированными до поступления в ковидный госпиталь. Отдельно риск тромбоэмболических событий у пациентов с сопутствующими ССЗ после перенесенного COVID-19 в литературе освещен недостаточно, однако по материалам регистра CORE-19 сопутствующие ССЗ ассоциировались с повышенным риском тромбоэмболических осложнений [5].

В нашей работе доминировало количество артериальных тромбоэмболических осложнений, поэтому стоит заметить, что эффективность антикоагулянтов (ривароксабана) была продемонстрирована до пандемии COVID-19 в отношении этих событий. В исследовании ATLASACS-2-TIMI-51 у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST применение ривароксабана после стабилизации состояния снижало частоту сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо [15]. В другом исследовании — COMPASS при комбинированном использовании ривароксабан и ацетилсалициловой кислоты было продемонстрировано снижение риска сердечно-сосудистой смерти, инсульта и инфаркта миокарда, в сравнении с монотерапией антиагрегантом у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и мультифокальным атеросклерозом [16].

Пожилой возраст, ССЗ в анамнезе и оказание медицинской помощи в отделении интенсивной терапии всегда ассоциировались с неблагоприятными исходами и повышенной смертностью у госпитализированных пациентов с COVID-19 [3, 9, 17].

По нашим результатам, пациенты с зарегистрированными тромбоэмболическими осложнениями после выписки из инфекционного госпиталя были старше больных из группы сравнения (р = 0,032) и чаще получали медицинскую помощь в отделении интенсивной терапии в период госпитализации. Эти результаты совпадают с данными регистра CORE-19, где было показано, что предиктором тромбоэмболических осложнений у выписанных пациентов являются такие факторы, как пожилой возраст (более 75 лет), наличие ССЗ, показатель по шкале IMPROVE-DD ≥ 4 и пребывание в отделении интенсивной терапии. Кроме того, применение антикоагулянтов после выписки, преимущественно в профилактических дозах, ассоциировалось со снижением риска тромбоэмболических осложнений и летального исхода на 46% [5].

При анализе результатов нами установлено, что сердечно-сосудистые события происходили достоверно чаще среди пациентов, имеющих ОНМК в анамнезе и фибрилляцию предсердий. При этом частота повторного ишемического инсульта была выше (3/4 больных), чем первого (1/4 больных). Эти данные совпадают с материалами работы Wilterdink J.L., где показано, что риск повторного инсульта увеличен в 9 раз среди пациентов, перенесших инсульт, по сравнению с показателями в общей популяции у лиц того же пола и возраста [18]. Одним из главных предикторов как первого, так и повторного ОНМК является фибрилляция предсердий [18]. У ½ наших пациентов (4 из 8 пациентов) с ОНМК была ФП, но антикоагулянтную терапию они не использовали.

Учитывая вышесказанное, можно утверждать, что пациенты с ФП и ОНМК в анамнезе составляют группу риска после COVID-19 и однозначно нуждаются в приеме антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Выводы

1. Применение антикоагулянтов, преимущественно в профилактических дозах, у пациентов с сердечно-сосудистой патологией во время лечения в ковидном госпитале и в течении 1 месяца после выписки было связано со значительным достоверным снижением тромбоэмболических событий за 3 месяца наблюдения.
2. Предикторами тромбоэмболических событий у пациентов, имеющих сердечно-сосудистую патологию и переболевших COVID-19, являются: пожилой возраст; наличие ОНМК и ФП в анамнезе.

Клячина Е.С.

https://orcid.org/0000-0001-5063-5571

Смоленская О.Г.

https://orcid.org/0000-0002-0705-6651

Веденская С.С.

https://orcid.org/0000-0001-5219-9216

Литература

1. Middeldorp S., Coppens M., van Haaps T.F. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19 // Journal of Thrombosis and Haemostasis. — 2020. — Vol. 18 (8). — P. 1995–2002.
2. Lodigiani C., Iapichino G., Carenzo L., et al. Humanitas COVID-19 Task Force. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy // Thrombosis Research. — 2020. — Vol. 191. — Р. 9–14.
3. Klok F.A, Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M. et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19 // Thrombosis Research. — 2020. —Vol. 191. — P. 145–147.
4. Nadkarni G.N., Lala A., Bagiella E. Anticoagulation, bleeding, mortality, and pathology in hospitalized patients with COVID-19 // Journal of the American College of Cardiology. — 2020. — Vol. 76. — P. 1815–1826.
5. Giannis D., Allen S.L., Davidson A. et al. Thromboembolic outcomes of hospitalized COVID-19 patients in the 90-day post-discharge period: early data from the Northwell CORE-19 Registry // Blood Journal. — 2020. — Vol. 136. — Р.33–34.
6. Patell R., Bogue T., Koshy A. et al. Post-discharge thrombosis and hemorrhage in patients with COVID-19 // Blood Journal. — 2020. — Vol. 136. — P. 1342–1346.
7. Cummings M.J., Baldwin M.R., Abrams D. et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study // Lancet. — 2020. — Vol. 395 (10239). — Р. 1763–1770.
8. Suleyman G., Fadel R.A., Malette K.M. et al. Clinical Characteristics and Morbidity Associated with Coronavirus Disease 2019 in a Series of Patients in Metropolitan Detroit // JAMA Network Open. — 2020. — Vol. 3 (6). — P. e2012270.
9. Bae S., Kim S.R., Kim M.N., et.al. Impact of cardiovascular disease and risk factors on fatal outcomes in patients with COVID-19 according to age: a systematic review and meta-analysis // Heart. — 2021. — Vol. 107 (5). — Р. 373–380.
10. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and Important Lessons from the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention // JAMA. — 2020. — Vol. 323 (13). — Р. 1239–1242.
11. Spyropoulos A.C., Anderson F.A. Jr, Fitzgerald G. et al. IMPROVE Investigators. Predictive and associative models to identify hospitalized medical patients at risk for VTE // Chest. — 2011. — Vol. 140 (3). — Р. 706–714.
12. Hull R.D., Merali T., Mills A.et. al. Venous thromboembolism in elderly high-risk medical patients: time course of events and influence of risk factors // Clinical and Applied Thrombosis Hemostasis. — 2013. — Vol. 19. — P. 357–362.
13. Spyropoulos A.C., Ageno W., Albers G.W. et al. Post-discharge prophylaxis with rivaroxaban reduces fatal and major thromboembolic events in medically ill patients // Journal American College Cardiology. — 2020. — Vol. 75. — P. 3140–3147.
14. Ramacciotti E., Barile Agati L., Calderaro D. et. al. MICHELLE investigators. Rivaroxabanversus no anticoagulation for post-discharge thromboprophylaxis after hospitalisation for COVID-19 (MICHELLE): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial // Lancet. — 2022. — Vol. 399 (10319). — Р. 50–59.
15. Krantz M.J., Kaul S. The ATLAS ACS 2-TIMI 51 trial and the burden of missing data: (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome ACS 2-Thrombolysis In Myocardial Infarction 51) // Journal American College Cardiology. — 2013. — Vol. 62 (9). — Р. 777–781.
16. Branch K.R., Probstfield J.L., Eikelboom J.W. et al. Rivaroxaban with or Without Aspirin in Patients with Heart Failure and Chronic Coronary or Peripheral Artery Disease // Circulation. — 2019. — Vol. 140 (7). — Р. 529–537.
17. Poissy J., Goutay J., Caplan M., et al. Lille ICU Haemostasis COVID-19 Group. Pulmonary embolism in patients with COVID-19: awareness of an increased prevalence // Circulation. — 2020. — Vol. 142 (2). — Р. 184–186.
18. Wilterdink J.L., Easton J.D. Vascular event rates in patients with atherosclerotic cerebrovascular disease // Archives of Neurology. — 1992. — Vol. 49 (8). — P. 857–863.

REFERENCES

1. Middeldorp S., Coppens M., van Haaps T.F. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2020, vol. 18 (8), pp. 1995–2002.
2. Lodigiani C., Iapichino G., Carenzo L. et al. Humanitas COVID-19 Task Force. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thrombosis Research, 2020, vol. 191, rr. 9–14.
3. Klok F.A, Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M. et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thrombosis Research, 2020,vol. 191, pp. 145–147.
4. Nadkarni G.N., Lala A., Bagiella E. Anticoagulation, bleeding, mortality, and pathology in hospitalized patients with COVID-19. Journal of the American College of Cardiology, 2020, vol. 76, pp. 1815–1826.
5. Giannis D., Allen S.L., Davidson A. et al. Thromboembolic outcomes of hospitalized COVID-19 patients in the 90-day post-discharge period: early data from the Northwell CORE-19 Registry. Blood Journal, 2020, vol. 136, rr. 33–34.
6. Patell R., Bogue T., Koshy A. et al. Post-discharge thrombosis and hemorrhage in patients with COVID-19. Blood Journal, 2020, vol. 136, pp. 1342–1346.
7. Cummings M.J., Baldwin M.R., Abrams D. et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet, 2020, vol. 395 (10239), rr. 1763–1770.
8. Suleyman G., Fadel R.A., Malette K.M. et al. Clinical Characteristics and Morbidity Associated with Coronavirus Disease 2019 in a Series of Patients in Metropolitan Detroit. JAMA Network Open, 2020, vol. 3 (6), p. e2012270.
9. Bae S., Kim S.R., Kim M.N., et.al. Impact of cardiovascular disease and risk factors on fatal outcomes in patients with COVID-19 according to age: a systematic review and meta-analysis. Heart, 2021, vol. 107 (5), rr. 373–380.
10. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and Important Lessons from the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA, 2020, vol. 323 (13), rr. 1239–1242.
11. Spyropoulos A.C., Anderson F.A. Jr, Fitzgerald G. et al. IMPROVE Investigators. Predictive and associative models to identify hospitalized medical patients at risk for VTE. Chest, 2011, vol. 140 (3), rr. 706–714.
12. Hull R.D., Merali T., Mills A. et al. Venous thromboembolism in elderly high-risk medical patients: time course of events and influence of risk factors. Clinical and Applied Thrombosis Hemostasis, 2013, vol. 19, pp. 357–362.
13. Spyropoulos A.C., Ageno W., Albers G.W. et al. Post-discharge prophylaxis with rivaroxaban reduces fatal and major thromboembolic events in medically ill patients. Journal American College Cardiology, 2020, vol. 75, pp. 3140–3147.
14. Ramacciotti E., Barile Agati L., Calderaro D. et. al. MICHELLE investigators. Rivaroxabanversus no anticoagulation for post-discharge thromboprophylaxis after hospitalisation for COVID-19 (MICHELLE): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet, 2022, vol. 399 (10319), rr. 50–59.
15. Krantz M.J., Kaul S. The ATLAS ACS 2-TIMI 51 trial and the burden of missing data: (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome ACS 2-Thrombolysis In Myocardial Infarction 51). Journal American College Cardiology, 2013, vol. 62 (9), rr. 777–781.
16. Branch K.R., Probstfield J.L., Eikelboom J.W. et al. Rivaroxaban with or Without Aspirin in Patients with Heart Failure and Chronic Coronary or Peripheral Artery Disease. Circulation, 2019, vol. 140 (7), rr. 529–537.
17. Poissy J., Goutay J., Caplan M. et al. Lille ICU Haemostasis COVID-19 Group. Pulmonary embolism in patients with COVID-19: awareness of an increased prevalence. Circulation, 2020, vol. 142 (2), rr. 184–186.
18. Wilterdink J.L., Easton J.D. Vascular event rates in patients with atherosclerotic cerebrovascular disease. Archives of Neurology, 1992, vol. 49 (8), pp. 857–863.