УДК 611.631

Е.М. ОРЕШКИНА, Н.Ю. РАЙГОРОДСКАЯ, Н.В. БОЛОТОВА, Н.Ю. ФИЛИНА

Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского МЗ РФ, г. Саратов

Контактная информация:

Орешкина Елена Максимовна — аспирант кафедры пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии

Адрес: 410012, Саратов, ул. Большая казачья, 112, тел.: +7-986-992-53-57, e—mail: elen.oreshkina@mail.ru

Двусторонний крипторхизм — частый симптом врожденного дефицита гонадотропных гормонов. Выявление врожденного гипогонадотропного гипогонадизма (ВГГ) в раннем возрасте актуально для предотвращения последствий длительной задержки полового развития и своевременного начала терапии.

Целью описания клинических наблюдений явилась необходимость выявления ВГГ у мальчиков с двусторонним крипторхизмом на основании гормонального обследования в период мини-пубертата.

Материал и методы. Нами представлено 5 клинических наблюдений пациентов с двусторонним крипторхизмом, у которых ВГГ был установлен в период мини-пубертата. Алгоритм обследования мальчиков 1–6 месяцев включал определение в сыворотке крови ЛГ, ФСГ, тестостерона, антимюллерова гормона (АМГ), ингибина Б. Для оценки гонадотропной функции гипофиза проводилась проба с аналогом Гн-РГ. Пациентам с установленным ВГГ выполнялось молекулярно-генетическое обследование.

Результаты. Основанием для выявления ВГГ явились низкие концентрации гонадотропинов, АМГ, тестостерона, ингибина Б в сыворотке крови у мальчиков с ДК в период мини-пубертата. Мутации в генах FGF8 и SPRY4, ассоциированные с ВГГ были определены у 2 пациентов. ВГГ в составе гипопитуитаризма был выявлен у 2 детей.

Выводы. Гормональное обследование мальчиков с двусторонним крипторхизмом в период мини-пубертата позволяет установить дефицит гонадотропных гормонов в раннем возрасте, осуществлять динамическое наблюдение за пациентами, своевременно начать лечение.

Гормональное обследование в период мини-пубертата может быть основанием для диагностики как изолированного ВГГ, так и сочетанного дефицита тропных гормонов — врожденного гипопитуитаризма.

Ключевые слова: двусторонний крипторхизм, врожденный гипогонадотропныйгипогонадизм, мини-пубертат.

(Для цитирования: Орешкина Е.М., Райгородская Н.Ю., Болотова Н.В., Филина Н.Ю. Двусторонний крипторхизм как клинический маркер ранней диагностики врожденного дефицита гонадотропных гормонов: клинические наблюдения. Практическая медицина. 2023. Т. , № , С.)

 

E.M. ORESHKINA, N.YU. RAYGORODSKAYA, N.V. BOLOTOVA, N.Y. FILINA

 Saratov State Medical University named after V.I. Rasumovskiy, Saratov

Bilateral cryptorchidism as a clinical marker for early diagnostics of congenital gonadotropin deficiency: clinical cases

 Contact details:

Oreshkina E.M. — post-graduate student of the Department of Propedeutics of Children’s Diseases, Pediatric Endocrinology and Diabetology

Address: 112 Bolshaya Kazachya St., Saratov, Russian Federation, 410012, tel.: +7-986-992-53-57, e-mail: elen.oreshkina@mail.ru

Bilateral cryptorchidism is a common symptom of congenital gonadotropin deficiency. Detection of congenital hypogonadotropic hypogonadism (CHH) at an early age is important for preventing the long delayed puberty and timely initiation of therapy.

The purpose — to identify СHH in boys with bilateral cryptorchidism based on hormonal examinations during mini-puberty.

Material and methods. We present five clinical cases of patients with bilateral cryptorchidism, with CHH diagnosed in mini-puberty. The examination of 1–6 months old boys included tests of serum LH, FSH, testosterone, anti-Müllerian hormone (AMH), and inhibin B. To assess the pituitary gonadotropic function, a test with a Gn-RH analogue was performed. Patients with established CHH underwent molecular genetic testing.

Results. The basis for СHH identification were the low serum concentrations of gonadotropins, AMH, testosterone, and inhibin B in boys with bilateral cryptorchidism during mini-puberty. Mutations in the FGF8 and SPRY4 genes associated with CHH were detected in 2 patients. CHH as part of hypopituitarism was revealed in 2 boys.

Conclusions. Hormonal examination of boys with bilateral cryptorchidism during mini-puberty allows establishing gonadotropin deficiency at an early age, to carry out a long-term control for patients, and to begin treatment timely.

Hormonal examination during mini-puberty can be the basis for diagnosing both isolated CHH and congenital hypopituitarism.

Key words: bilateral cryptorchidism, congenital hypogonadotropic hypogonadism, mini-puberty.

 (For citation: Oreshkina E.M., Raygorodskaya N.Yu., Bolotova N.V., Filina N.Y. Bilateral cryptorchidism as a clinical marker for early diagnostics of congenital gonadotropin deficiency: clinical cases. Practical medicine. 2023. Vol. , № , P.)

 

Двусторонний крипторхизм (ДК) — частая патология репродуктивной системы у новорожденных мальчиков [1]. В большинстве случаев причины крипторхизма остаются неизвестны. Развитие ДК может быть обусловлено нарушением секреции или действия гонадотропных и половых гормонов либо отражать патологию внутриутробного развития самого яичка [1, 2]. Опираясь на знания об эмбриональной миграции яичка, стало известно, что ДК может являться частым симптомом врожденного дефицита гонадотропинов [2–4]. Дефицит гонадотропных гормонов редко удается установить до начала периода полового созревания, что приводит к длительной задержке полового развития, гипотрофии яичек, психологической дезадаптации подростков, нарушению роста и костного созревания и не позволяет своевременно начать терапию [5, 6].

Ранняя диагностика врожденного гипогонадотропного гипогонадизма (ВГГ) возможна в период мини-пубертата — период транзиторной активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (ГГГО) у детей первых месяцев жизни. Мини-пубертат у здоровых мальчиков характеризуется повышением секреции гонадотропинов и половых стероидов со второй недели постнатального периода до конца 3 месяца жизни, после чего уровень половых гормонов постепенно снижается к концу первого полугодия и остается практически неопределяемым до начала пубертата [7, 8]. Гормональное обследование мальчиков с ДК в период мини-пубертата актуально для выявления дефицита гонадотропных гормонов в раннем возрасте, выделения пациентов, нуждающихся в динамическом наблюдении и назначении заместительной гормональной терапии.

Целью представления данных клинических наблюдений является необходимость выявления ВГГ у мальчиков с двусторонним крипторхизмом на основании гормонального обследования в период мини-пубертата.

Материал и методы

В статье приводится описание 5 клинических наблюдений пациентов с двусторонним паховым крипторхизмом, у которых по результатам гормонального обследования в период мини-пубертата были установлены низкие показатели гонадотропных и половых гормонов, на основании чего был установлен врожденный гипогонадотропный гипогонадизм.

Клиническое обследование детей проводили на базе детского эндокринологического отделения УКБ № 1 им. С.Р. Миротворцева. Обследование включало в себя изучение неонатального и наследственного анамнеза. При клиническом осмотре оценивалось физическое и половое развитие детей, строение наружных половых органов, локализация гонад, длина полового члена. Всем детям проводили ультразвуковое исследование (УЗИ) яичек с целью определения локализации гонад. Объем соматического обследования был сформирован по показаниям для исключения врожденных пороков развития почек, сердца.

Гормональное обследование пациентов проводилось в возрасте 1–6 месяцев — период мини-пубертата с целью оценки гонадотропной функции и активности половых желез и включало в себя определение в сыворотке крови лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тестостерона, антимюллерова гормона (АМГ), ингибина Б методами иммуноферментного анализа с использованием тестовых наборов FSH IRMA, LH IRMA (Чехия), DRG Inhibin B и ELISA DRG AMG ELISA, США. Уровень ЛГ менее 0,65 мЕ/л являлся показанием для проведения пробы с гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ) [9, 10]. Аналог ГнРГ вводился в дозе 0,1 мг п/к. Уровень ЛГ и ФСГ определялся через 1, 4 ч после введения препарата. Уровень ЛГ менее 5 Ед/л свидетельствовал о гипогонадотропном гипогонадизме. При низком уровне тестостерона с целью оценки функционального состояния гонад проводилась трехдневная стимуляционная проба с хорионическим гонадотропином (ХГЧ). ХГЧ вводился внутримышечно в дозе 5000 ЕД/м², полученная доза делилась в равном количестве на 3 инъекции. Уровень тестостерона в сыворотке крови определялся через 48–72 ч после последней инъекции.

Мальчикам с клинико-гормональными проявлениями ВГГ проводилось молекулярно-генетическое обследованиена панели «Гипогонадотропный гипогонадизм» методом массового параллельного секвенирования (МПС, NGS). У детей с установленным гипопитуитаризмом дополнительно проводилось исследование на панели «Гипопитуитаризм». Молекулярно-генетическое обследование детей осуществляли в рамках национальной программы помощи детям с эндокринными заболеваниями «Альфа-Эндо» на базе НМИЦ Эндокринологии, г. Москва.

Описание клинических случаев

Пациент 1. Обратился в возрасте 5 месяцев по поводу двустороннего крипторхизма и микропении. Из анамнеза известно, что мальчик родился в срок, с ростом 47 см, массой 2190 г. При рождении обнаружена расщелина твердого неба, двусторонний паховый крипторхизм, пахово-мошоночная грыжа. Кариотип 46, ХУ. Из наследственного анамнеза известно, что у дяди по линии отца — расщелина твердого неба, у двоюродной бабушки по линии отца — аносмия. При обследовании в возрасте 5 месяцев физическое и нервно-психическое развитие соответствовало возрасту. При осмотре половых органов наблюдалась асимметрия мошонки, правая половина была увеличена в размерах за счет пахово-мошоночной грыжи, левая недоразвита. Яички в мошонке отсутствовали, при пальпации определялись в паховых каналах справа и слева, эластической консистенции. Половой член имел длину 10 мм (< 2 SDS), кавернозные тела развиты слабо. При УЗИ яички визуализированы в паховых каналах. При гормональном обследовании в возрасте 5 месяцев были определены низкие показатели гонадотропинов: ЛГ 0,1 мЕ/л, ФСГ 0,1 мЕ/л и тестостерона — 0,69 нмоль/л. Уровень тестостерона на фоне стимуляции хорионическим гонадотропином составил 9,4 нмоль/л. По совокупности клинических и лабораторных данных был заподозрен ВГГ, проведено молекулярно-генетическое обследование, по результатам которого выявлена гетерозиготная мутация p.P26L в гене FGF8, описанная при гипогонадотропном гипогонадизме. В 1,5 года ребенку проведена орхиопексия с обеих сторон.

В возрасте 9 лет мальчик обратился к урологу с жалобами на энурез, вялость струи при мочеиспускании. В результате обследования выявлены добавочные почечные артерии с обеих сторон, установлена хроническая болезнь почек 1. Вторичный хронический пиелонефрит. Детрузорно-сфинктерная диссинергия. Выполнено введение ботулотоксина типа А. При доплерэхокардиографии установлена асимметрия створок аортального клапана, недостаточность аортального клапана 1 степени. Пролапс трикуспидального клапана. Аневризма межпредсердной перегородки.

С целью выявления характерных аномалий развития головного мозга была выполнена МРТ головного мозга, по результатам которой гипофиз расположен в центре турецкого седла, симметричной седловидной формы, нормальных размеров, обонятельные луковицы не изменены, симметричны. Проведена аудиограмма, нарушений слуха не выявлено.

На протяжении всего периода наблюдения у ребенка отмечались медленные темпы роста. Скорость роста в допубертатный период составляла 3,5–5 см/год. В возрасте 12 лет мальчик был госпитализирован с целью оценки роста, полового развития и гонадотропной функции гипофиза. При объективном обследовании SDS роста составило -1,7, скорость роста 5 см в год, костный возраст соответствовал паспортному. Признаки пубертата отсутствовали, однако при проведении пробы с Гн-РГ максимальный выброс ЛГ составил 13,3 Ед/л, что свидетельствовало о частично сохранной гонадотропной функции гипофиза. Продолжалось дальнейшее наблюдение за пациентом. Несмотря на генетически установленный диагноз ВГГ, в возрасте 13,5 лет зафиксирован самостоятельный старт пубертата: увеличение объема яичек до 4 мл, инициация развития вторичных половых признаков, повышение уровня ЛГ базального до 0,7Ед/л, ЛГ стимулированного до 22 Ед/л, при одновременном повышении концентрации тестостерона в сыворотке крови до 8 нмоль/л.

На фоне прогрессирования пубертата в возрасте 14–15 лет отмечалосьувеличение скорости роста до 8,6 см/год. В возрасте 15 лет рост мальчикас оставил 158 см, SDS роста до -1,2. Костный возраст соответствовал 14 годам. При клиническом обследовании зафиксировано прогрессирование вторичных половых признаков — G3P3 и повышение концентрации тестостерона до 25 нмоль/л. Однако обращал на себя внимание малый объем яичек — 8 см³ (по данным орхиометрии), не соответствующий стадии полового развития. При УЗИ объем правого яичка составил 4,9 см³, левого — 5,1 см³.

За последние 6 месяцев наблюдения (15,5 лет) отмечается снижение скорости роста до 3,4 см в год, SDS роста -1,45. Значимого прогрессирования пубертата не наблюдается. До настоящего времени гормональная терапия не назначалась.

Таким образом, сочетание двустороннего крипторхизма, микропении, расщелины твердого неба, наличие расщелин в наследственном анамнезе, низкий уровень гонадотропных гормонов в период мини-пубертата позволили предположить ВГГ у данного пациента в возрасте 5 месяцев. Диагноз был подтвержден при молекулярно-генетическом обследовании. Несмотря на клинические проявления внутриутробного дефицита гонадотропных гормонов, такие как крипторхизм и микропения, в возрасте 13,5 лет у мальчика был зафиксирован самостоятельный старт пубертата. Однако течение полового созревания характеризовалось медленным прогрессированием основных клинических признаков пубертата: малым объемом гонад, медленными темпами роста и отсутствием убедительного ростового скачка. Пациент требует дальнейшего динамического наблюдения для решения вопроса о необходимости и выборе заместительной терапии.

Пациент 2. Обратился в возрасте 5 месяцев с жалобами на отсутствие яичек в мошонке и малые размеры наружных половых органов. Из анамнеза известно, что ребенок родился доношенным, с нормальными показателями длины и массы тела. При рождении выявлен двусторонний паховый крипторхизм, микропения. Проведено кариотипирование — 46, XY, зарегистрирован в мужском поле. В возрасте 3 месяцев обследован в детском эндокринологическом отделении. При осмотре показатели физического и нервно-психического развития соответствовали возрасту. Наружные половые органы были сформированы по мужскому типу, обращала внимание микропения менее 1 см. Яички определялись у выхода из пахового канала, объемом 1,5 мл. При гормональном обследовании в период мини-пубертата ЛГ — 0,1 мМЕ/мл, ФСГ — 0,1 мМЕ/мл, тестостерон — 0,3 нмоль/л, тестостерон после стимуляции ХГ — 6,7 нмоль/л. Результаты клинического и гормонального обследования мальчика в период мини-пубертата соответствовали гипогонадотропному гипогонадизму. С целью верификации диагноза было проведено молекулярно-генетическое обследование, в результате которого выявлена гетерозиготная мутация p.S241Y в гене SPRY4, описанная у пациентов с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом. В возрасте 6–8 месяцев получал лечение препаратом тестостерона в дозе 50 мг 1 раз в 4 недели в течение 3 месяцев с целью лечения микропении. На фоне лечения отмечалась положительная динамика в виде увеличения размеров полового члена до 3 см.

Таким образом, двусторонний крипторхизм и микропения у данного пациента явились основанием для гормонального обследования в период мини-пубертата, которое позволило установить ВГГ в раннем возрасте и выполнить молекулярно-генетическую верификацию диагноза. На данный момент ребенку 9 лет, гормональное обследование планируется в период предполагаемого пубертата.

Пациент 3. Обратился в возрасте 2 месяцев по поводу двустороннего крипторхизма и микропении. Ребенок родился доношенным. При рождении обнаружен двусторонний паховый крипторхизм, микропения. Кариотип 46, ХУ. В возрасте 2 месяцев был осмотрен хирургом, рекомендовано обследование в детском эндокринологическом отделении. При осмотре физическое и нервно-психическое развитие соответствовало 2 месяцам. Соматически ребенок здоров. Наружные половые органы развиты по мужскому типу, мошонка гипоплазирована, яички в мошонке не определялись, длина полового члена 1 см, кавернозные тела не развиты. При гормональном исследовании крови выявлены низкие показатели гонадотропинов и половых гормонов: ЛГ — 0,07 мЕ/л, ФСГ — 0,09 мЕ/л, тестостерон — 0,13 нмоль/л, АМГ — 19,2 нг/мл [104,2–153,4 нг/мл], Ингибин Б — 65 нг/мл [255–437 пг/мл]. При проведении УЗИ яички определялись в паховых каналах: правое яичко объемом 1,46 см³, левое яичко — 2,83 см³. Для подтверждения ВГГ была проведена проба с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Максимальный выброс ЛГ составил 1,6 мМЕ/мл, что подтверждало ВГГ. Проведено молекулярно-генетическое обследование на панели врожденного гипогонадотропного гипогонадизма, в исследуемых генах нуклеотидных замен не выявлено. В возрасте 1,5 лет проведена орхиопексия с обеих сторон. В настоящее время ребенку 6 лет. Имеет рост 125 см, SDS роста 1,75. Соматический статус без особенностей. При осмотре наружных половых органов яички расположены в мошонке высоко, плотной консистенции, объемом 2 мл.

Аналогично предыдущим двум наблюдениям двусторонний крипторхизм и микропения явились основанием для проведения гормонального обследования в период мини-пубертата, результаты которого позволили предположить ВГГ в раннем возрасте. В данном случае молекулярно-генетического подтверждения диагноза не получено, однако результаты гормонального обследования в период мини-пубертата являются основанием для дальнейшего динамического наблюдения мальчика в период полового созревания.

Пациент 4. Обратился в возрасте 3 месяцев по поводу двустороннего крипторхизма. При анализе неонатального анамнеза выяснено, что родился от 1 естественных преждевременных родов в тазовом предлежании при сроке гестации 36 недель, с ростом 47 см, массой 2090 г. В раннем неонатальном периоде отмечались эпизоды гипогликемии, находился на инфузии концентрированными растворами глюкозы, гликемия на фоне инфузии составляла 2,3–2,5 ммоль/л. В возрасте 3 недель отмечалось снижение гликемии до 1,6 ммоль/л на фоне инфузии при скорости утилизации глюкозы 12 мг/кг/мин. После коррекции 40% раствором глюкозы уровень в крови составил 2,7 ммоль/л. При дальнейшем наблюдении эпизодов гипогликемии не отмечалось. При рождении был выявлен двусторонний крипторхизм, микропения, врожденная косолапость. Кариотип 46, ХУ, 9ph. Учитывая эпизоды гипогликемии, проводилось исследование крови на наследственные аминоацидопатии, ацидурии, дефекты бета-окисления жирных кислот, СМА, по результатам которого патологии не выявлено.

При осмотре в возрасте 3 месяцев обращали на себя внимание бледность кожных покровов, мышечная гипотония, низкое артериальное давление 60/40 мм рт. ст. Рост 55 см, SDS роста -1,37. Нервно-психическое развитие соответствовало 1 месяцу. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу, мошонка плохо развита, яички в мошонке не пальпировались, длина полового члена 20 мм. При гормональном обследовании выявлены низкие уровни гонадотропинов и половых гормонов: ЛГ — 0,1 мЕ/л, ФСГ — 0,1 мЕ/л, тестостерон — 0,69 нмоль/л, АМГ — 24,7 нг/мл, ингибин Б — 64,7 пг/мл; неопределяемые значения АКТГ — менее 5 пг/мл и низкие показатели кортизола сыворотки крови — 27 нмоль/л; низкий уровень ИФР-1 — 15 нг/мл; снижение свободного Т4 до 9 нмоль/л при нормальном уровне ТТГ. По совокупности клинических, анамнестических и лабораторных данных выставлен диагноз: «Гипопитуитаризм: вторичный гипокортицизм, вторичный гипотиреоз, гипогонадотропный гипогонадизм, СТГ-дефицит». Назначена заместительная гормональная терапия глюкокортикоидами и тиреоидными гормонами, на фоне чего тиреоидная функция и функция надпочечников были компенсированы, уменьшилась мраморность кожи, нормализовалось артериальное давление, отмечалось прогрессирование нервно-психического развития.

В процессе наблюдения в течение первого полугодия жизни у ребенка отмечались удовлетворительные показатели роста, за первые 6 месяцев прибавил 15 см. Во втором полугодии жизни отмечалось снижение скорости роста, в 1 год рост составил 70 см. При обследовании в возрасте 1,5 лет сохранялся низкий уровень ИФР-1 — 24 нг/мл. С целью выявления аномалий развития головного мозга, характерных для гипопитуитаризма, ребенку была проведена МРТ гипофиза, по результатам которой выявлена гипоплазия аденогипофиза, эктопия нейрогипофиза, укорочение воронки гипофиза, гипоплазия мозолистого тела, что подтверждало врожденный гипопитуитаризм. Учитывая низкий уровень ИФР-1, характерные для гипопитуитаризма аномалии развития гипофиза в сочетании с множественным дефицитом тропных гормонов, был подтвержден дефицит гормона роста. Назначена терапия рекомбинантным соматотропином. Ребенку проводилось молекулярно-генетическое обследование на панели «Гипопитуитаризм» и «Гипогонадотропный гипогонадизм», по результатам которого мутаций не обнаружено.

Таким образом, у данного пациента ВГГ был выявлен в период мини-пубертата в составе врожденного гипопитуитаризма. Как и у предыдущих пациентов, поводом для обращения к эндокринологу явилось наличие двустороннего крипторхизма. Однако при обследовании, помимо низкого уровня гонадотропных гормонов, был установлен дефицит тиреоидных гормонов, кортизола и СТГ. В настоящее время ребенку 2 года, проводится дальнейшее динамическое наблюдение.

Пациент 5. Обратился в возрасте 5 месяцев с жалобами на отсутствие яичек в мошонке. Ребенок родился доношенным, с нормальными массово-ростовыми показателями. При рождении выявлен двусторонний паховый крипторхизм и микропения. При обследовании в возрасте 5 месяцев соматический статус без особенностей, физическое и нервно-психическое развитие соответствовало возрасту. При осмотре наружных половых органов яички в мошонке не пальпировались, мошонка подтянута, длина полового члена 20 мм. При гормональном обследовании выявлены низкие уровни гонадотропинов и тестостерона: ЛГ— 0,1 мЕ/л, ФСГ — 0,1 мЕ/л, тестостерон — 0,69 нмоль/л. На основании клинико-гормонального обследования установлен ВГГ.

В возрасте 5 лет обратился по поводу задержки роста, SDS роста -2,56. По результатам обследования был выявлен низкий уровень ИФР-1, отставание костного возраста на 3 года, максимальный выброс СТГ на фоне пробы с клофелином составил 1,28 нг/мл. По результатам МРТ головного мозга выявлена классическая триада, характерная для гипопитуитаризма. Ребенку был установлен диагноз: «Гипопитуитаризм: СТГ-дефицит, гипогонадотропный гипогонадизм». Назначена заместительная терапия гормоном роста. При молекулярно-генетическом обследовании на панели «Гипопитуитаризм» мутаций не выявлено.

Таким образом, у данного пациента, помимо двустороннего крипторхизма и микропении, при дальнейшем динамическом наблюдении была выявлена задержка роста, установлен СТГ-дефицит. ВГГ, выявленный в период мини-пубертата, в сочетании с СТГ-дефицитом позволил предположить врожденный гипопитуитаризм, что подтверждено при проведении МРТ. За ребенком проводится динамическое наблюдение. В настоящее время мальчику 9 лет, планируется проведение обследования в период предполагаемого пубертата.

Обсуждение

Классическими проявлениями гипогонадотропного гипогонадизма является задержка полового развития. Отсутствие вторичных половых признаков у мальчика при достижении 14 лет предполагает проведение обследования, направленное на установление диагноза. Трудность диагностики врожденного гипогонадотропного гипогонадизма заключается в отсутствии специфических клинических проявлений до достижения возраста предполагаемого пубертата. Преимуществом мини-пубертата является возможность выявления врожденного дефицита ГнРГ в период от 0 до 6 месяцев, что является основанием для молекулярно-генетического подтверждения диагноза в препубертатном возрасте и планирования инициации полового созревания в средние сроки наступления пубертата. Нами описаны 5 пациентов мужского пола с ВГГ, установленным в период мини-пубертата. Причиной обращения к эндокринологу у всех пациентов были двусторонний крипторхизм и микропения. При обследовании в возрасте 1–6 месяцев у всех мальчиков отмечались низкие показатели гонадотропинов, тестостерона, что позволило нам предположить ВГГ.

По данным многих авторов, двусторонний крипторхизм является наиболее частым симптомом ВГГ в раннем возрасте [3, 11] и определяется среди пациентов с ВГГ с частотой от 30 до 69% [12–14]. Развитие ДК и микропении обусловлено дефицитом гонадотропинов в период внутриутробного развития [15]. Дополнительными маркерами ВГГ являются гормоны, продуцируемые клетками Сертоли: АМГ и ингибин Б [16]. Из описанных нами клинических наблюдений, определение АМГ и ингибина Б в период мини-пубертата проведено у пациентов 3 и 4. В обоих случаях эти показатели имели низкие значения, что свидетельствует о внутриутробном и постнатальном дефиците фолликулостимулирующего гормона. Отсутствие стимуляции ФСГ приводит к низкому уровню ингибина Б и АМГ из-за снижения числа клеток Сертоли и является предиктором низкого репродуктивного потенциала. Низкий уровень АМГ и ингибина Б в сыворотке крови у пациентов с ВГГ коррелирует с малым объемом тестикул [17–19].

Особого внимания заслуживают пациенты с неклассическими клиническими проявлениями, парциальным дефицитом гонадотропных гормонов. У описанного нами пациента 1 диагноз ВГГ, обусловленный мутацией в гене FGF8, был установлен на основании классических клинико-гормональных проявлений ВГГ в период мини-пубертата и подтвержден результатами молекулярно-генетического обследования. В возрасте 13,5 лет у мальчика был зафиксирован самостоятельный старт пубертата, повышение уровня стимулированного ЛГ до 22 ед/л, пубертатный уровень тестостерона, но при малом объеме тестикул. За 2 года наблюдения мальчика на фоне пубертата объем яичек не превысил 8 см³ по данным орхиометрии и 5 см³ — по данным УЗИ.

Анализ публикаций подтвердил возможность парциального дефицита ГнРГ при мутациях FGF8. Группой бразильских ученых описан семейный случай различных клинических проявлений нонсенс-мутаций R127X в гене FGF8 у пациентки с ВГГ и четырех ее сибсов [20]. Пробанд женского пола имела классические клинические проявления ВГГ в сочетании с гипоосмией и парциальным дефицитом ГнРГ по результатам лабораторного обследования. Первый из 4-х ее сибсов имел ВГГ в сочетании с расщелиной губы, неба и нейросенсорной тугоухостью; у второго описан изолированный ВГГ. Двое из четырех сибсов с аналогичной мутацией имели ЗПР, в сочетании с нейросенсорной тугоухостью у одного из них. Максимальный уровень стимулированного ЛГ у обследованных членов семьи с ЗПР и мутацией в гене FGF8 составил 22,5 ед/л. Как и в нашем клиническом наблюдении, эти пациенты имели парциальный дефицит ГнРГ. Экспрессия FGF8 в различных органообразующих структурах в процессе эмбриогенеза обуславливает многообразие клинических проявлений [21–23].

У пациента 2 врожденный гипогонадотропный гипогонадизм, диагностированный в период мини-пубертата, был обусловлен мутацией в гене SPRY4. Ранняя диагностика позволила провести терапию микропении препаратом тестостерона в течение первого года жизни. Эффективное лечение микропении у пациента с ВГГ в период мини-пубертата было описано в работах [24, 25]. В исследованиях с участием экспериментальных животных было установлено, что SPRY4 экспрессируется совместно с FGF8 и играет значительную роль в передаче сигнала FGF при миграции нейронов ГнРГ из обонятельной луковицы в гипоталамус [26, 27].

Гормональное обследование в период мини-пубертата может быть основанием для диагностики как изолированного ВГГ, так и сочетанного дефицита тропных гормонов — врожденного гипопитуитаризма [4, 28]. У двух описанных нами пациентов ВГГ диагностирован в составе врожденного гипопитуитаризма. В исследовании Braslavsky D., Grinspon R.P. ДК был выявлен у 93% мальчиков с врожденным гипопитуитаризмом, у которых ВГГ в дальнейшем был подтвержден при гормональном обследовании в период мини-пубертата [28].

Выводы

Высокая распространенность ДК среди пациентов с ВГГ определяет необходимость эндокринологического консультирования и гормонального обследования мальчиков с ДК в период мини-пубертата с целью выявления ВГГ. Верификация диагноза в раннем возрасте позволяет осуществлять клиническое наблюдение за ребенком в период предполагаемого пубертата, инициировать пубертат в средние сроки начала полового созревания, создает перспективы заместительной терапии в первые месяцы жизни с целью имитации физиологического мини-пубертата у детей с врожденным дефицитом гонадотропных гормонов.

Сочетание двустороннего крипторхизма с пороками средней линии, аномалиями развития почек и сердца могут являться дополнительным основанием для проведения молекулярно-генетического обследования и установления ВГГ в раннем возрасте.

Орешкина Е.М.

https://orcid.org/0000-0002-9006-6999

Райгородская Н.Ю.

https://orcid.org/0000-0003-0361-5329

Болотова Н. В.

https://orcid.org/0000-0002-8148-526X

Филина Н.Ю.

https://orcid.org/0000-0002-1613-4156

Литература

1. Elamo H.P., Virtanen H.E., Toppari J. Genetics of cryptorchidism and testicular regression // Best Practice and Research: Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2022. — Vol. 36 (1). — P. 101619. DOI: 10.1016/j.beem.2022.101619
2. Rodprasert W., Virtanen H.E., Mäkelä J.A., Toppari J. Hypogonadism and Cryptorchidism // Front Endocrinol (Lausanne). — 2019. — Vol. 10. — P. 906. DOI: 10.3389/fendo.2019.00906
3. Grumbach M.M. A window of opportunity: the diagnosis of gonadotropin deficiency in the male infant // J Clin Endocrinol Metab. — 2005. — Vol. 90 (5). — P. 3122–3127. DOI: 10.1210/jc.2004-2465
4. Hietamaki J., Karkinen J., Iivonen A.P. et al. Presentation and diagnosis of childhood-onset combined pituitary hormone deficiency: A single center experience from over 30 years // eClinical Medicine. — 2022. — Vol. 51. — P. 101556. DOI: 1016/j.eclinm.2022.101556
5. Grinspon R.P., Castro S., Brunello F.G. et al. Diagnosis of Male Central Hypogonadism During Childhood // J Endocr Soc. — 2021. — Vol. 5 (11). — P. 1–8. DOI: 10.1210/jendso/bvab145
6. Varimo T., Hero M., Laitinen E.M. et al. Health-related quality of life in male patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism // Clin Endocrinol (Oxf). — 2015. — Vol. 83 (1). — P. 141–143.
7. Renault C.H., Aksglaede L., Wojdemann D. et al. Minipuberty of human infancy — A window of opportunity to evaluate hypogonadism and differences of sex development? // Ann Pediatr Endocrinol Metab. — 2020. — Vol. 25. — P. 84–91. DOI: 10.6065/apem.2040094.047
8. Lucaccioni L., Trevisani V., Boncompagni A. et al. Minipuberty: Looking Back to Understand Moving Forward // Front. Pediatr. — 2021. — Vol. 8. — P. 1–11. DOI: 10.3389/fped.2020.612235
9. Grinspon R.P., Ropelato M.G., Gottlieb S. et al. Basal follicle-stimulating hormone and peak gonadotropin levels after gonadotropin-releasing hormone infusion show high diagnostic accuracy in boys with suspicion of hypogonadotropic hypogonadism // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2010. — Vol. 6 (95). — P. 2811–2818.
10. Harrington J., Palmert M.R. Clinical review: Distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogonadotropic hypogonadism: critical appraisal of available diagnostic tests // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2012. — Vol. 9 (97). — P. 3056–3067.
11. Swee D.S., Quinton R. Managing congenital hypogonadotrophic hypogonadism: a contemporary approach directed at optimizing fertility and long-term outcomes in males. //Ther Adv Endocrinol Metab. — 2019. — Vol. 10. — P. 1–15. DOI: 10.1177/204201881982688
12. Trabado S., Maione L., Bry-Gauillard H. et al. Insulin-like Peptide 3 (INSL3) in Men With Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism / Kallmann Syndrome and Effects of Different Modalities of Hormonal Treatment: A Single-Center Study of 281 Patients // J Clin Endocrinol Metab. — 2014. — Vol. 99 (2). — P. 268–275.
13. Vizeneux A., Hilfiger A., Bouligand J. et al. Congenital hypogonadotropic hypogonadism during childhood: presentation and genetic analyses in 46 boys // PLoS ONE. — 2013. — Vol. 8 (10). — P. e77827. DOI: 10.1371/journal.pone.0077827
14. Montenegro L.R., Silveira L.F.G., Tusset C. et al. Combined use of multiplex ligation-dependent probe amplification and automatic sequencing for identification of KAL1 defects in patients with Kallmann syndrome // Reproductive Endocrinology. — 2013. — Vol. 100. — P. 854–859. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2013.04.045
15. Main K.M., Schmidt I.M., Skakkebæk N.E. A Possible Role for Reproductive Hormones in Newborn Boys: Progressive Hypogonadism without the Postnatal Testosterone Peak // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2000. — Vol. 12 (1). — P. 4905–4907.
16. Boukari K., Meduri G., Brailly-Tabard S. et al. Lack of androgen receptor expression in Sertoli cells accounts for the absence of anti-Mullerian hormone repression during early human testis development // Clin Endocrinol Metab. — 2009. — Vol. 94 (5). — P. 1818–1825. DOI: 10.1210/jc.2008-1909
17. Grinspon R.P., Rey R.A. Anti-Müllerian Hormone and Sertoli Cell Function in Paediatric Male Hypogonadism // Horm Res Paediatr. — 2010. — Vol. 73. — P. 81–92. DOI: 10.1159/000277140
18. Pitteloud N., Hayes F.J., Boepple P.A. et al. The role of prior pubertal development, biochemical markers of testicular maturation, and genetics in elucidating the phenotypic heterogeneity of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism // J Clin Endocrinol Metab. — 2002. — Vol. 87 (1). — P. 152–160.
19. Young J., Xu C., Papadakis G.E. et al. Clinical Management of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism // Endocr Rev. — 2019. — Vol. 40 (2). — P. 669–710. DOI: 10.1210/er.2018-00116
20. Trarbach E.B., Abreu A.P., Silveira L.F. et al. Nonsense mutations in FGF8 gene causing different degrees of human gonadotropin-releasing deficiency // J Clin Endocrinol Metab. — 2010. — Vol. 95 (7). — P. 3491–3496. DOI: 10.1210/jc.2010-0176
21. Falardeau J., Chung W.C., Beenken A. et al. Decreased FGF8 signaling causes deficiency of gonadotropin-releasing hormone in humans and mice // J Clin Invest. — 2008. — Vol. 118 (8). — P. 2822-2831. DOI: 10.1172/JCI34538
22. Riley B.M., Mansilla M.A., Ma J. et al. Impaired FGF signaling contributes to cleft lip and palate // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2007. — Vol. 104. — P. 4512–4517. DOI: 10.1073/pnas.0607956104
23. Perantoni A.O., Timofeeva O., Naillat F. et al. Inactivation of FGF8 in early mesoderm reveals an essential role in kidney development. — 2005. — Vol. 132 (17). — P. 3859–3871. DOI: 10.1242/dev.01945
24. Nerli R.B. Penile growth in response to hormone treatment in children with micropenis. Indian journal of urology // Journal of the Urological Society of India. — 2013. — Vol. 4 (29). — P. 288–291.
25. Papadimitriou D.T., Chrysis D., Nyktari G. et al. Replacement of male mini-puberty // J Endocr Soc. — 2019. — Vol. 3 (7). — P. 1275–1282. DOI: 10.1210/js.2019-00083
26. Indirli R., Cangiano B., Profka E. et al. A Rare SPRY4 Gene Mutation Is Associated With Anosmia and Adult-Onset Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism // Front Endocrinol (Lausanne). — 2019. — Vol. 10. — P. 781. DOI: 10.3389/fendo.2019.00781
27. Taniguchi K., Ayada T., Ichiyama K. et al. Sprouty2 and Sprouty4 are essential for embryonic morphogenesis and regulation of FGF signaling //  Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2007. — Vol. 352. — P. 896–902.
28. Braslavsky D., Grinspon R.P., Ballerini M.G. et al. Hypogonadotropic Hypogonadism in Infants with Congenital Hypopituitarism: A Challenge to Diagnose at an Early Stage // Horm Res Paediatr. — 2015. — Vol. 84. — P. 289–297. DOI: 10.1159/000439051

REFERENCES

1.           Elamo H.P., Virtanen H.E., Toppari J. Genetics of cryptorchidism and testicular regression. Best Practice and Research: Clinical Endocrinology and Metabolism, 2022, vol. 36 (1), p. 101619. DOI: 10.1016/j.beem.2022.101619

2.           Rodprasert W., Virtanen H.E., Mäkelä J.A., Toppari J. Hypogonadism and Cryptorchidism. Front Endocrinol (Lausanne), 2019, vol. 10, p. 906. DOI: 10.3389/fendo.2019.00906

3.           Grumbach M.M. A window of opportunity: the diagnosis of gonadotropin deficiency in the male infant. J Clin Endocrinol Metab, 2005, vol. 90 (5), pp. 3122–3127. DOI: 10.1210/jc.2004-2465

4.           Hietamaki J., Karkinen J., Iivonen A.P. et al. Presentation and diagnosis of childhood-onset combined pituitary hormone deficiency: A single center experience from over 30 years. eClinical Medicine, 2022, vol. 51, p. 101556. DOI: 10.1016/j.eclinm.2022.101556

5.           Grinspon R.P., Castro S., Brunello F.G. et al. Diagnosis of Male Central Hypogonadism During Childhood. J Endocr Soc, 2021, vol. 5 (11), pp. 1–8. DOI: 10.1210/jendso/bvab145

6.           Varimo T., Hero M., Laitinen E.M. et al. Health-related quality of life in male patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf), 2015, vol. 83 (1), pp. 141–143.

7.           Renault C.H., Aksglaede L., Wojdemann D. et al. Minipuberty of human infancy — A window of opportunity to evaluate hypogonadism and differences of sex development? Ann Pediatr Endocrinol Metab, 2020, vol. 25, pp. 84–91. DOI: 10.6065/apem.2040094.047

8.           Lucaccioni L., Trevisani V., Boncompagni A. et al. Minipuberty: Looking Back to Understand Moving Forward. Front. Pediatr, 2021, vol. 8, pp. 1–11. DOI: 10.3389/fped.2020.612235

9.           Grinspon R.P., Ropelato M.G., Gottlieb S. et al. Basal follicle-stimulating hormone and peak gonadotropin levels after gonadotropin-releasing hormone infusion show high diagnostic accuracy in boys with suspicion of hypogonadotropic hypogonadism. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2010, vol. 6 (95), pp. 2811–2818.

10.         Harrington J., Palmert M.R. Clinical review: Distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogonadotropic hypogonadism: critical appraisal of available diagnostic tests. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2012, vol. 9 (97), pp. 3056–3067.

11.         Swee D.S., Quinton R. Managing congenital hypogonadotrophic hypogonadism: a contemporary approach directed at optimizing fertility and long-term outcomes in males. Ther Adv Endocrinol Metab, 2019, vol. 10, pp. 1–15. DOI: 10.1177/204201881982688

12.         Trabado S., Maione L., Bry-Gauillard H. et al. Insulin-like Peptide 3 (INSL3) in Men With Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism / Kallmann Syndrome and Effects of Different Modalities of Hormonal Treatment: A Single-Center Study of 281 Patients. J Clin Endocrinol Metab, 2014, vol. 99 (2), pp. 268–275.

13.         Vizeneux A., Hilfiger A., Bouligand J. et al. Congenital hypogonadotropic hypogonadism during childhood: presentation and genetic analyses in 46 boys. PLoS ONE, 2013, vol. 8 (10), p. e77827. DOI: 10.1371/journal.pone.0077827

14.         Montenegro L.R., Silveira L.F.G., Tusset C. et al. Combined use of multiplex ligation-dependent probe amplification and automatic sequencing for identification of KAL1 defects in patients with Kallmann syndrome. Reproductive Endocrinology, 2013, vol. 100, pp. 854–859. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2013.04.045

15.         Main K.M., Schmidt I.M., Skakkebæk N.E. A Possible Role for Reproductive Hormones in Newborn Boys: Progressive Hypogonadism without the Postnatal Testosterone Peak. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2000, vol. 12 (1), pp. 4905–4907.

16.         Boukari K., Meduri G., Brailly-Tabard S. et al. Lack of androgen receptor expression in Sertoli cells accounts for the absence of anti-Mullerian hormone repression during early human testis development. Clin Endocrinol Metab, 2009, vol. 94 (5), pp. 1818–1825. DOI: 10.1210/jc.2008-1909

17.         Grinspon R.P., Rey R.A. Anti-Müllerian Hormone and Sertoli Cell Function in Paediatric Male Hypogonadism. Horm Res Paediatr, 2010, vol. 73, pp. 81–92. DOI: 10.1159/000277140

18.         Pitteloud N., Hayes F.J., Boepple P.A. et al. The role of prior pubertal development, biochemical markers of testicular maturation, and genetics in elucidating the phenotypic heterogeneity of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab, 2002, vol. 87 (1), pp. 152–160.

19.         Young J., Xu C., Papadakis G.E. et al. Clinical Management of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism. Endocr Rev, 2019, vol. 40 (2), pp. 669–710. DOI: 10.1210/er.2018-00116

20.         Trarbach E.B., Abreu A.P., Silveira L.F. et al. Nonsense mutations in FGF8 gene causing different degrees of human gonadotropin-releasing deficiency. J Clin Endocrinol Metab, 2010, vol. 95 (7), pp. 3491–3496. DOI: 10.1210/jc.2010-0176

21.         Falardeau J., Chung W.C., Beenken A. et al. Decreased FGF8 signaling causes deficiency of gonadotropin-releasing hormone in humans and mice. J Clin Invest, 2008, vol. 118 (8), pp. 2822-2831. DOI: 10.1172/JCI34538

22.         Riley B.M., Mansilla M.A., Ma J. et al. Impaired FGF signaling contributes to cleft lip and palate. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, vol. 104, pp. 4512–4517. DOI: 10.1073/pnas.0607956104

23.         Perantoni A.O., Timofeeva O., Naillat F. et al. Inactivation of FGF8 in early mesoderm reveals an essential role in kidney development, 2005, vol. 132 (17), pp. 3859–3871. DOI: 10.1242/dev.01945

24.         Nerli R.B. Penile growth in response to hormone treatment in children with micropenis. Indian journal of urology. Journal of the Urological Society of India, 2013, vol. 4 (29), pp. 288–291.

25.         Papadimitriou D.T., Chrysis D., Nyktari G. et al. Replacement of male mini-puberty. J Endocr Soc, 2019, vol. 3 (7), pp. 1275–1282. DOI: 10.1210/js.2019-00083

26.         Indirli R., Cangiano B., Profka E. et al. A Rare SPRY4 Gene Mutation Is Associated With Anosmia and Adult-Onset Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism. Front Endocrinol (Lausanne), 2019, vol. 10, p. 781. DOI: 10.3389/fendo.2019.00781

27.         Taniguchi K., Ayada T., Ichiyama K. et al. Sprouty2 and Sprouty4 are essential for embryonic morphogenesis and regulation of FGF signaling.  Biochem. Biophys. Res. Commun, 2007, vol. 352, pp. 896–902.

28.         Braslavsky D., Grinspon R.P., Ballerini M.G. et al. Hypogonadotropic Hypogonadism in Infants with Congenital Hypopituitarism: A Challenge to Diagnose at an Early Stage. Horm Res Paediatr, 2015, vol. 84, pp. 289–297. DOI: 10.1159/000439051