УДК 616.155.194.7

А.В. КОСТЕРИНА¹, М.А. КУНСТ^1,2, Р.Р. ГАТИНА², А.Н. МАРЧЕНКОВА², А.Р. АХМАДЕЕВ²

¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

 Контактная информация:

Костерина Анна Валентиновна ― ассистент кафедры госпитальной терапии Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. +7-917-273-77-68, e-mail: avakost@mail.ru

 В статье представлены два случая гепатит-ассоциированной апластической анемии. Приводится данные литературы о данной нозологии. Обсуждается клиническая картина, диагностика и лечение. Поднимаются вопросы диагностики и лечения, влияющие на прогноз. Предпочтение в лечении должно быть отдано аллогенной трансплантации костного мозга, как имеющей лучшие результаты по сравнению с тяжело переносимой пациентами агрессивной иммуносупрессивной терапии.

Ключевые слова: гепатит-ассоциированная апластическая анемия, иммуносупрессивная терапия, аллогенная трансплантация костного мозга, маркеры вирусной инфекции.

(Для цитирования: Костерина А.В., Кунст М.А., Гатина Р.Р., Марченкова А.Н., Ахмадеев А.Р. Два случая гепатит-ассоциированной апластической анемии. Практическая медицина. 2019. Том 17, №8, С. 118-120) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-8-118-120

 

А.V. KOSTERINA¹, M.A. KUNST^1,2, R.R.GATINA², A.N.MARCHENKOVA², А.R. AKHMADEEV²

¹Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Kazan

²Republican Clinical Hospital of the MH of RT, Kazan

Two cases of hepatitis-associated aplastic anemia

Contact:

Kosterina A.V. ― Assistant of the Department of Hospital Therapy

Address: 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. +7-917-273-77-68, e-mail: avakost@mail.ru

The article presents two cases of hepatitis-associated aplastic anemia. The literature data on this nosology is given. The clinical picture, diagnosis and treatment are discussed. Diagnosis and treatment issues that affect prognosis are raised. Treatment preference should be given to allogeneic bone marrow transplantation as having better results than aggressive immunosuppressive therapy that is difficult for patients to tolerate.

Key words: hepatitis-associated aplastic anemia (HAAA), immunosuppressive therapy, allogeneic bone marrow transplantation, markers of viral infection.

(For citation: Kosterina А.V., Kunst M.A., Gatina R.R., Marchenkova A.N., Akhmadeev А.R. Two cases of hepatitis-associated aplastic anemia. Practical medicine. 2019. Vol. 17, №8, P. 118-120)

 

Апластическая анемия (АА) является редким, но тяжелым и потенциально-смертельным заболеванием крови. Причины угнетения ростков кроветворения и развития панцитопении неясны и часто являются смешанными (воздействие различных лекарственных препаратов, химических соединений, вирусных агентов, аутоиммунная агрессия). В ряде случаев этиология остается неизвестной. В настоящее время доминирующей является теория иммунного повреждения клеток костного мозга [1].

В последние годы появился термин гепатит-ассоциированная апластическая анемия ГААА (hepatitis-associated AA — HAA)). По данным литературы, чаще болеют мальчики и молодые мужчины, аплазия развивается в течении семи месяцев после перенесенного гепатита, причем у многих в первый месяц. В целом, от 2 до 5% случаев АА в мире связаны с перенесенным гепатитом. Чаще всего участие вирусов гепатита A, B, C, и G доказано не было. Доказано, что у 15% пациентов с серонегативной острой печеночной недостаточностью есть AA. Считается, что происходит активация T-лимфоцитов и высвобождение цитокинов [2].

В 2002 году было опубликовано исследование японских врачей, где наблюдали 525 детей с АА, у 61 ребенка была обнаружена ГААА (12%). Только в одном случае был подтвержден вирус гепатита A, также по одному ― вирус гепатита C, вирус Эпштейн ― Барра (EBV) и цитомегаловирус (CMV). Ни у одного не был выявлен вирусный гепатит B [3].

Клиника ГААА не отличается от обычной АА: анемия, геморрагический синдром, инфекционные осложнения. Диагностика также подобна: общий клинический анализ крови, включая ретикулоциты; мазок крови; миелограмма и трепанобиопсия; цитогенетическое исследование крови; проба Хема или определение CD55, CD59; исследование печеночных проб; вирусы: гепатит A, B,C; УЗИ органов брюшной полости. Нередко АА осложняется развитием клональных заболеваний ― миелодиспластическим синдромом, пароксизмальной ночной гематурией или острым миелобластным лейкозом. Замечено, что такие заболевания могут возникать через несколько лет после успешной иммуносупрессивной терапии [4].

В лечении пациентов с АА применяют аллогенную трансплантацию костного мозга или комбинированную иммуносупрессивную терапию (ИСТ). При наличии донора и отсутствии противопоказаний предпочтительнее выполнять трансплантацию. По данным японских исследователей, выживаемость после аллогенной трансплантации была 85% за 5.5 лет против 61% выживших после иммуносупрессивной терапии за 7 лет наблюдения. Иммуносупрессивная терапия чаще вызывает клональные осложнения. Прогноз при ГААА неблагоприятный [5].

В период ноябрь 2018 ― апрель 2019 года в отделении гематологии РКБ МЗ РТ наблюдались два пациента с ГААА.

1. Больной К. А. В., 16.01.1985 года рождения (33 года), промышленный альпинист, поступил с жалобами на общую слабость, быструю утомляемость. Заболевание началось около 3 месяцев назад: нарушение сна, снижение аппетита, общая слабость. Через неделю от начала данных симптомов появилось желтуха, больной был госпитализирован в инфекционную больницу с синдромами цитолиза (АЛТ до 878 Е/л, АСТ до 1055 Е/л) и холестаза (ГГТ ― до 635 Е/л, ЩФ ― до 685 Е/л, общий билирубин ― до 436 мкмоль/л). Был выставлен диагноз «Острый гепатит неуточненной этиологии», так как маркеры вирусных гепатитов, аутоиммунного воспаления были отрицательными, прием алкоголя отрицал. Принимал преднизолон 50 мг в таблетках с постепенным снижением дозы. Через месяц после выписки появились синяки на теле и носовые кровотечения, в анализах ― снижение тромбоцитов до 19×10⁹/л и гемоглобина до 73 г/л. В миелограмме резкое снижение миелокариоцитов и мегакариоцитов. Результаты трепанобиопсии ― жировая ткань занимает более 80%. Целью госпитализации в гематологическое отделение РКБ МЗ РТ было проведения иммунносупрессивной терапии.

Объективно: состояние средней степени тяжести за счет одышки при легкой физической нагрузке, сердцебиения, слабости, носовых кровотечений. Телосложение ― нормостеническое. Рост ― 182 см, вес ― 76 кг. ИМТ ― 23 кг/м². Площадь поверхности тела по Дюбуа 1,89 м².

Кожные покровы бледные, две сосудистые звездочки на туловище, незначительные петехиальные высыпания на ногах. Видимые слизистые ― бледные, чистые, умеренной влажности. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Костно-мышечная система без особенностей. Легкие ― дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. ЧДД ― 17 в 1 мин. Сердце ― границы относительной тупости не расширены. Тоны ритмичные, приглушены. АД 120/80 мм рт. ст. Пульс 78 уд. в 1 мин. Живот симметричный, участвует в акте дыхания, при пальпации мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены.

В лабораторных анализах ― тяжелая анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Установлен диагноз «Апластическая анемия тяжелой степени, впервые установленная, ассоциированная с гепатитом».

Проводилось лечение: антитимоцитарный гамма-глобулин 1250 мг на 400,0-физ.раствора в течение 12 часов, сопроводительная терапия преднизолоном, супрастином, антибактериальная терапия (бисептол, флуконазол, цефтазидим, ванкомицин, амикацин, эртапенем), заместительная терапия эритроцитарной массой, тромбоцитарной массой, СЗП.

На фоне проведения иммуносупрессивной терапии антитимоцитарным гамма-глобулином наблюдались миелотоксический агранулоцитоз, ДВС синдром II-III стадии с преобладанием фазы гипокоагуляции, спастический колит. Через четыре месяца от начала заболевания больной скончался на фоне тяжелого геморрагического синдрома и агранулоцитоза, пареза кишечника.

2. Больная Б. В. Х., 25.12.1984 (34 года), медсестра, поступила с жалобами на общую слабость, периодическое повышение температуры тела до 39,0, сопровождающееся ознобом, независимо от времени суток, появление синячков на нижних конечностях разных размеров разной давности, боли в шейном отделе позвоночника и затылочной области.

Год назад родила третьего ребенка, во время беременности и сразу после родов чувствовала себя хорошо. Заболела около 8 месяцев назад. Появилась слабость, через 2 недели ― желтуха. В биохимическом анализе крови был выявлен цитолиз (АЛТ ― 1308 Е/л, АСТ ― 486 Е/л), холестаз (общий билирубин ― 348 мкмоль/л, прямой билирубин ― 186,1 мкмоль/л). Маркеры вирусных гепатитов были отрицательными, больная госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение, где был выставлен диагноз «Аутоиммунный гепатит, острое начало с выраженным цитолизом и печеночно-клеточной недостаточностью». Получала преднизолон 50 мг в таблетках с постепенным снижением дозы и омепразол. Анализы крови изменялись в течение двух месяцев: развились тяжелые анемия, тромбоцитопения, лейкопения. Сформировалась флегмона в ягодичной области.

Объективно: состояние тяжелое за счет выраженного геморрагического синдрома (геморрагический инсульт, экхимозы на коже, носовые и маточные кровотечения), резкая слабость, лихорадка до 39°С, одышки при легкой физической нагрузке. Телосложение ― нормостеническое. Рост ― 162 см, вес ― 86 кг. ИМТ ― 33 кг/м². Кожные покровы бледные, множественные экхимозы на коже рук, ног, туловища. Видимые слизистые ― бледные, множественные петехии в ротовой полости. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Костно-мышечная система без особенностей. Легкие ― дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. ЧДД ― 17 в 1 мин. Сердце ― границы относительной тупости не расширены. Тоны ритмичные, приглушены. АД 110/70 мм рт. ст. Пульс 98 уд. в 1 мин. Живот симметричный, увеличен в размерах за счет подкожно-жировой клетчатки, участвует в акте дыхания, при пальпации мягкий, безболезненный. Печень увеличена на 2 см, безболезненная, ровная. Селезенка не увеличена.

В лабораторных анализах ― тяжелая анемия (гемоглобин снижался до 50 г/л), лейкопения (до 0.2×10⁹/л), тромбоцитопения (до 5.0×10⁹/л). В миелограмме ― отсутствие мегакариоцитов и снижение клеток миелоцитарного ростка, относительный лимфоцитоз. От проведения трепанобиопсии больная отказывалась. Было обнаружено незначительное повышение титра антител к микросомальной фракции печени и почек. Иммунофенотипирование костного мозга ― гипоклеточный костный мозг, гранулоцитарный регион резко сужен. Цитогенетическое исследование костного мозга ― делящихся клеток не обнаружено.

Был установлен диагноз «Апластическая анемия сверхтяжелой степени, гепатит-ассоциированная. ОНМК по геморрагическому типу в форме субарахноидального кровоизлияния левой затылочной доли, левого полушария мозжечка, левой лобной доли. ДВС синдром II-III стадии, хроническое течение. Поликистоз печени и почек. Ожирение 1 степени. Желчнокаменная болезнь. Рана левой голени после вскрытия гематомы».

Больная несколько раз была госпитализирована в РКБ, где проводилась терапия циклоспорином, дициноном, антибактериальная и заместительная терапия. Для проведения поддерживающей терапии она была переведена в ЦРБ, где она скончалась при явлениях сердечно-сосудистой недостаточности на фоне миелотоксического агранулоцитоза.

Два описанных выше случая ГААА объединяют общие признаки: отрицательные маркеры вирусных гепатитов, короткий период между развитием гепатита и апластической анемии (1-2 месяца), развитие панцитопения в период снижения дозы преднизолона, отсутствие ответа на ИСТ. К сожалению, в обоих случаях ввиду отсутствия доноров аллогенная трансплантация костного мозга не была проведена.

ЛИТЕРАТУРА

1. Костерина А.В., Назипова З.М., Марапов Д.И. Эффективность применения иммуносупрессивной терапии и спленэктомии в лечении пациентов с апластической анемией на примере опыта отделения гематологии РКБ // Практическая медицина. ― 2016. ― №4 (96). ― С. 68-72.
2. Brown K.E., Tisdale J., Barrett A.J., et al. Hepatitis-associated aplastic anemia // N. Engl. J. Med. ― 1997. ― 336. ― P. 1059.
3. Osugi Y., Yagasaki H., Sako M., et al. Antithymocyte globulin and cyclosporine for treatment of 44 children with hepatitis associated aplastic anemia // Haematologica. ― 2007. ― 92. ― P. 1687.
4. Ohara A., Kojima S., Okamura J., et al. Evolution of myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukaemia in children with hepatitis-associated aplastic anaemia // Br. J. Haematol. ― 2002. ― 116. ― P. 151.
5. Савченко В.Г. Клинические рекомендации по лечению апластической анемии // Национальное гематологическое общество. ― 2014. ― С. 8-22.

REFERENCES

1. Kosterina A.V., Nazipova Z.M., Marapov D.I. The effectiveness of the use of immunosuppressive therapy and splenectomy in the treatment of patients with aplastic anemia as an example of the experience of the Department of Hematology of the RCH. Prakticheskaya meditsina, 2016, no. 4 (96), pp. 68-72 (in Russ.).
2. Brown K.E., Tisdale J., Barrett A.J., et al. Hepatitis-associated aplastic anemia. N. Engl. J. Med, 1997, 336, p. 1059.
3. Osugi Y., Yagasaki H., Sako M., et al. Antithymocyte globulin and cyclosporine for treatment of 44 children with hepatitis associated aplastic anemia. Haematologica, 2007, 92, pp. 1687.
4. Ohara A., Kojima S., Okamura J., et al. Evolution of myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukaemia in children with hepatitis-associated aplastic anaemia. Br. J. Haematol, 2002, 116, p. 151.
5. Savchenko V.G. Clinical recommendations for the treatment of aplastic anemia. Natsional’noe gematologicheskoe obshchestvo, 2014, pp. 8-22 (in Russ.).