УДК 616.24-008.47:616.12-008.331.1-06

 Т.О. БРОДОВСКАЯ¹, О.О. ГРИЩЕНКО², И.Ф. ГРИШИНА¹, Т.Ф. ПЕРЕТОЛЧИНА¹

¹Уральский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Екатеринбург

²Центральный военный клинический госпиталь им. П.В. Мандрыка МО РФ, г. Москва

Контактная информация:

Бродовская Татьяна Олеговна ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры поликлинической терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики

Адрес: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3, тел. (343) 365-02-32, e—mail: tbrod80@gmail.com

Цель ― оценить вклад коморбидной патологии АГ и СОАС в структурно-фунциональные изменения артерий в контексте концепции раннего сосудистого старения.

Материал и методы. Проведено обсервационное кросс-секционное исследование. Всего в исследование включено 80 человек, из них 39 ― в основную группу коморбидных пациентов артериальной гипертензией и синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС), 41 ― в группу сравнения мужчин с СОАС. Выполнялось ультразвуковое исследование сонных артерий.

Результаты. Выявлены факты, указывающие на повышенную жесткость, снижение эластичности сосудов, наряду с повышением скорости пульсовой волны. Вместе с тем, в основной группе диаметр общей сонной артерии был на 8% больше, а относительная толщина стенки ― на 13% выше, чем в группе сравнения.

Заключение. Нарушения дыхания во сне, а также их ассоциация артериальной гипертензией, связаны с ускоренным сосудистым старением. При этом коморбидная ассоциация СОАС с артериальной гипертензией приводит к более грубым морфологическим изменениям сосудов и связана с дилатационным паттерном ремоделирования артерий.

Ключевые слова: обструктивное апноэ сна, артериальная гипертензия, старение, сосуды, жесткость.

 T.O. BRODOVSKAYA¹, O.O. GRISHCHENKO², I.F. GRISHINA¹, T.F. PERETOLCHINA¹

¹Ural State Medical University, Ekaterinburg

²Central Military Clinical Hospital named P.V. Mandryka, Moscow

Duo syndromes of obstructive sleep apnea and hypertension. Focus on early vascular aging

 Contact details:

Brodovskaya T.O. ― PhD (medicine), Associate Professor at the Department of Polyclinic Therapy, Ultrasound and Functional Diagnostics

Address: 3 Repin St., Ekaterinburg, Russian Federation, 620028, tel. (343) 365-02-32, e-mail: tbrod80@gmail.com

Objective ― to evaluate the contribution of comorbid pathology of hypertension and obstructive sleep apnea syndrome to structural and functional changes in the arteries in the context of the concept of early vascular aging.

Material and methods. An observational cross-sectional study was conducted. 80 people were included in the study, 39 of them were in the main group of comorbid patients with arterial hypertension and obstructive sleep apnea syndrome, 41 ― in the comparison group of men with obstructive sleep apnea syndrome. Ultrasonography of the carotid arteries was performed.

Results. The facts that indicate increased rigidity, a decrease in the elasticity of blood vessels, along with an increase in the speed of the pulse wave are revealed. However, in the main group, the diameter of the common carotid artery was 8% larger, and the relative wall thickness was 13% higher than in the comparison group.

Conclusion. Sleep-disordered breathing, as well as arterial hypertension, are associated with accelerated vascular aging. At the same time, comorbid association of obstructive sleep apnea syndrome with arterial hypertension leads to rougher morphological changes of the vessels and is associated with a dilation pattern of arterial remodeling.

Key words: obstructive sleep apnea, arterial hypertension, aging, blood vessels, stiffness.

Актуальность

Cтарение ― это мультифакториальный комплексный процесс, ассоциированный с определенными морфо-функциональными изменениями сосудов, которые в настоящее время принято рассматривать в концепции раннего старения. В исследованиях последних лет установлена взаимосвязь между старением и повышением артериального давления [1]. Такие изменения сосудов, как ремоделирование, повышение жесткости, нарушение эндотелиальной функции выявляются при артериальной гипертензии (АГ) [2]. Однако такие же сдвиги наблюдаются в артериях и в условиях физиологического постарения. Так, артерии молодых пациентов с АГ демонстрируют сходные изменения с артериями пожилых нормотензивных индивидов [3]. В повседневной клинической практике АГ часто ассоциируется с синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС) [4]. Несмотря на определенную изученность влияния АГ на раннее сосудистое старение, вклад коморбидной патологии АГ и СОАС остается изученным недостаточно.

 Цель работы ― проанализировать вклад коморбидной ассоциации АГ и СОАС в структурно-фунциональные изменения артерий в контексте концепции раннего сосудистого старения.

 Материал и методы

На проведение исследования получено разрешение этического комитета медицинского автономного учреждения «Екатеринбургский Консультативно-диагностический центр», г. Екатеринбург, Российская Федерация, протокол №3 от 18.04.2018. Все участники исследования подписывали добровольное информированное согласие.

Выполнено наблюдательное обсервационное исследование с применением метода выборочного наблюдения. Критерии включения в исследование: лица трудоспособного возраста с установленным диагнозом синдрома обструктивного апноэ сна и артериальной гипертензии, мужской пол. Критерии невключения — симптоматическая артериальная гипертензия, ассоциированные с АГ клинические состояния, сахарный диабет I и II типа, инфекционные, респираторные, эндокринные, онкологические и психические заболевания, хроническая болезнь почек, анемии. Проводилось общеклиническое исследование, кардиореспираторное мониторирование, ультразвуковое исследование общих сонных. Всего включено 80 человек, из них 39 ― в основную группу коморбидных пациентов АГ и СОАС, 41 ― в группу сравнения мужчин с СОАС, без АГ.

Клиническая характеристика обследованных представлена в таблице 1. Наблюдения обеих групп были сопоставимы по возрасту 41.7±5.18 и 40,2±8.6 соответственно (p=0.7), показателю индекса массы тела ― 26.1±2.0 кг/м² и 22.7±2.3 кг/м² (p=0.9), окружности талии 85.6±5.7 см и 87.5±6.5 см (p=0.1), а также не различались по таким факторам риска, как курение, отягощенный семейный анамнез по кардиоваскулярным заболеваниям.

Таблица 1.

Характеристика пациентов при включении в исследование

Table 1.

Characteristics of the patients included in the study

АГ устанавливалась в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению артериальной гипертензии (2010). В основной группе стаж АГ в среднем составил 5 (3;7) лет. Среднее артериальное давление коморбидных пациентов составило на момент осмотра 140 (131; 158)/89 (78; 101) мм рт. ст., и превышало показатели АД группы сравнения (130 (122; 134)/82 (76; 86) мм рт. ст.) (p>0.05).

Нарушения дыхания во сне оценивались методом кардиореспираторного мониторирования с применением комплекса «Кардиотехника‑07‑АД‑3/12 Р» (ЗАО «ИНКАРТ», Россия). Верификация синдрома обструктивного апноэ сна проводилась по стандартной методике, рекомендованной Американской Академией Медицины Сна [5]. Выраженность нарушений дыхания во сне считалась значимой при индексе апноэ/гипопноэ (ИАГ) > 5 в час, СОАС легкой степени ― при ИАГ 5-14 в час, СОАС средней степени тяжести ― при ИАГ 15-29 в час, СОАС тяжелой степени ― при ИАГ > 30 в час. Пациенты сравниваемых групп были сопоставимы по степени тяжести СОАС, ИАГ составил 14 (9; 15) и 12.4 (1,5; 27) соответственно (p=0.9).

С целью анализа морфофункционального состояния сосудов выполнялось ультразвуковое сканирование общих сонных артерий (ОСА) на аппарате Philips HD 15 (Нидерланды). Оценивалось состояние комплекса интима-медиа ОСА (КИМ) (мм). Рекомендации Европейского общества по артериальной гипертонии и Европейского общества кардиологов (2007 г.) применялись для оценки значений величины КИМ. Нормой считали КИМ 0,9 мм. Утолщению ТИМ соответствовал показатель 0,9-1,3 мм, критерием бляшки считалось превышение ТИМ более 1,3 мм. Рассчитывали следующие показатели ремоделирования и жесткости сосудистой стенки [2, 6, 7]:

• Относительную толщину стенки ОСА: RWT=2 h/Dd, где h ― показатель толщины стенки ОСА, мм, Dd ― диаметр ОСА в диастолу;
• Эластический модуль Петерсона «(мм рт. ст. на единицу относительной деформации): Ер=ПАД (Dd)/(Sd — Dd), где Dd и Sd ― диаметры ОСА в диастолу и систолу соответственно, а ПАД ― пульсовое артериальное давление, рассчитанное как разница между систолическим и диастолическим артериальным давлением, мм рт. ст.;
• Статический эластический модуль Юнга (мм рт. ст. на единицу относительной деформации) Es=Ер х Dd/(2 х h); где h ― показатель толщины стенки ОСА, мм;
• Индекс жесткости =In(САД/ДАД )*Dd/(Sd-Dd); где САД ― систолическое артериальное давление, а ДАД ― диастолическое артериальное давление, мм рт. ст;
• Коэффициент растяжимости = 2(Sd-Dd)/(Dd*ПАД);
• Циркумферентное напряжение ЦН (мм рт. ст.)=АДср/(h/D), где АДср ― среднее артериальное давление, h ― показатель толщины стенки ОСА, мм, D ― диаметр просвета ОСА, мм;
• Деформация просвета, % = (Sd-Dd)/Dd*100%;
• Для оценки скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) был использован непрямой расчетный способ Moens-Korteweg: PWV=√ (Es*h)/(2 pR), где Еs ― эластический модуль Юнга, h ― показатель толщины стенки ОСА, R ― радиус ОСА, p ― плотность крови. А величину плотность крови принимали равной 1.06 х 103 кг/м^З.

Математический анализ проведен в программе Stаtistica 10 (StatSoft, США). Для описания полученных данных использовали методы непараметрической статистики ― критерий Манна ― Уитни, параметрической статистики ― t-критерий Стьюдента. Результаты анализа ненормальных выборок представлены в виде медианы (Ме), 25 и 75 процентиля (Р25, Р75), нормальных выборок ― в виде среднего ± стандартное отклонение. Различия считались значимыми при уровне p<0,05.

 Результаты

C целью оценки морфологического и функционального состояния общей сонной артерии всем пациентам было проведено ультразвуковое исследование, результаты которого представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Показатели структурно-функционального состояния общей сонной артерии

Table 2.

Indicators of the structural and functional state of the common carotid artery

Как видно из представленных в таблице 1 данных, морфологические характеристики ОСА характеризуют явления ремоделирования, более выраженные в группе коморбидных пациентов с СОАС и АГ. Так, относительная толщина стенки ОСА в основной группе была на 13% выше, чем в группе сравнения (4.2±0.85 и 3.7±0.9 соответственно, p=0.02), что указывает на структурно-геометрическую перестройку стенки ОСА и артериосклероз в ответ на повышенную нагрузку давлением у пациентов основной группы. В то же время показатель диаметра ОСА в группе СОАС+АГ был на 13% выше, чем в группе пациентов с СОАС без АГ (6.6±1.3 мм и 6.1±1.3 мм, p=0.04).

Как следует из закона Пуазейля, уровень давления в сосудах зависит как от объема крови, так и резистивных характеристик сосудов. Симпатическая активация и связанное с ней повышение ЧСС у лиц основной группы, способно влиять на оба механизма. С одной стороны оно может приводить к увеличению минутного объема кровообращения, а с другой ― повышению тонуса гладкомышечных клеток сосудов и росту артериального давления. Известно, что сопротивление обратно пропорционально радиусу сосуда. Увеличение просвета сосуда должно способствовать снижению резистивности и артериального давления. А выявленные нами особенности — дилатационное ремоделирование ОСА в основной группе — позволяет предположить вклад повышенного давления, который связан с напряжением стенок сосудов, и объема, за счет увеличения минутного объема крови, и определяет пассивную деформацию стенок артерий. Деформационный стрейн приводит к реализации биофизического «эффекта ужесточения», связанного с изменением растяжимости композитных элементов сосудистой стенки. В этой связи на следующем этапе исследования нами были проанализированы жесткостные характеристики сосудов, которые занимают центральное место в контексте концепции раннего сосудистого старения.

Установлены достоверно более высокие значения модуля Петерсона у пациентов с СОАС и АГ (47.6 (34; 68.2) и 39.8 (24; 58) соответственно, p=0.01), что в сочетании с тенденцией к элевации циркумферентного напряжения (125.3±34.3 и 119.7±27.5, p=0.1) позволяют сделать вывод о снижении линейной растяжимости ОСА у пациентов с данной коморбидной патологией. Высокие значения модуля Юнга (3 405 (588; 7306) и 2 805 (1249; 5374); p=0.001) являются аргументами значительной ригидности стенок сосудов у пациентов с СОАС и АГ, и проводят к драматическому росту скорости распространения пульсовой волны у пациентов с рассматриваемой коморбидной патологией (19.1±8.5 м/с и 11.1±5.3 м/с соответственно, p=0.01). В то же время, считаем необходимым отметить факт преодоления показателя СРПВ у пациентов с СОАС без АГ отметки 10 м/с, что, согласно современным представлениям рассматривается в качестве критерия снижения упруго-эластических свойств артерий. Подтверждением такому выводу может являться показатель степени деформации просвета ОСА, который не различался между группами и указывает на ригидность ОСА не только у пациентов с коморбидной патологией, но и с изолированным СОАС. Таким образом, выявленные особенности свидетельствуют о снижении упругости и повышении жесткости ОСА как в основной группе, так и в группе сравнения. При этом процессы старения сосудов происходят ускоренным темпом у пациентов с коморбидной патологией.

 Обсуждение

Выявленные изменения структурно-функционального состояния общих сонных артерий можно рассматривать в качестве доказательств сосудистого старения на фоне СОАС, а также интенсификацию процессов васкулярной сенесцен
тности при ассоциации СОАС и АГ, при которой структурные и функциональные изменения носят более грубый характер, а также характеризуются дилатационным паттерном ремоделирования общей сонной артерии.

Сосудистое старение тесно связано с повышением толщины стенки и жесткости артерий [8, 3]. Интенсификация сенесцентности в основной группе может быть связана с повышением пассивной деформации и напряжением стенок сосудов, связанных с артериальной гипертензией. Эластин оказывает малое сопротивление напряжению и подвергается разрушению при незначительных показателях относительной деформации [9]. Вместе с тем, при деформации возможна анзиотропическая упаковка ламелей эластина, направленная на ограничение экстензии стенки сосуда в ответ на напряжение повышении АД. По мере роста стрейна в сопротивление напряжению вовлекаются волокна коллагена, изменяется плотность его упаковки [10], что приводит к снижению эластичности тканей, инволютивным изменениям структуры и функции сосудов.

Важная роль в процессе старения сосудов принадлежит гладкомышечным клеткам и переключению с сократительного фенотипа на синтетический, связанный со сниженной экспрессией специфических сократительных белков наряду с продукцией провоспалительных медиаторов [11, 12]. Эти фенотипические изменения вносят вклад в повреждение эндотелия, утолщение интимы, развитие артериосклероза. Связанное с гипоксией на фоне апноэ сна высвобождение активных форм кислорода, усугубляет процессы повреждения ДНК клеток, разрыв молекулярных связей, местный ацидоз, инактивацию клеточных ферментов, повреждение мембран как гладкомышечных, так и эндотелиальных клеток и апоптоз. Описанные воспалительные процессы носят универсальный характер и завершаются репаративным фиброзом, кальцинозом, которые угнетают не только пластические свойства гладкомышечных клеток, молекул стромы, но и инвертируют функцию эндотелия, и, по всей вероятности, находятся в основе артериосклероза и атеросклероза.

Таким образом, наши данные позволяют сделать предположение о том, что как нарушения дыхания во сне, так и их коморбидная ассоциация с артериальной гипертензией, приводят к интенсификации процессов сосудистого старения.

 Выводы

Нарушения дыхания во сне связаны с ранним сосудистым старением, а ассоциация синдрома обструктивного апноэ сна с АГ проявляется более грубыми структурными изменениями, интенсификацией сосудистой сенесцентности и дилатационным паттерном ремоделирования сосудов.

Учитывая постарение населения и высокую распространенность АГ и СОАС можно прогнозировать повышенный риск кардиоваскулярных катастроф как исходов ускоренного сосудистого старения у изучаемой категории пациентов. Не только артериальная гипертензия, но и нарушения дыхания во сне, а также их ассоциация должны являться терапевтической мишенью и находиться в зоне повышенного внимания специалистов.

 Бродовская Т.О. ―  ORCID ID: 0000-0002-2847-4422

Грищенко О.О. ― ORCID ID: 0000-0001-8764-4877

Гришина И.Ф. ― ORCID ID: 0000-0002-9004-3711

Перетолчина Т.Ф. ― ORCID ID: 0000-0002-1847-1172

 ЛИТЕРАТУРА

1. Wang M., Monticone R.E., Lakatta E.G. Arterial aging: a journey into subclinical arterial disease // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. ― 2010. ― Vol. 2. ― P. 201-207. doi:10.1097/mnh.0b013e3283361c0b.
2. Агафонов А.В., Туев А.В., Некрутенко Л.А., Бочкова Ю.В. Артериальное ремоделирование у больных артериальной гипертензией пожилого и старшего возраста // Российский кардиологический журнал. ― 2005. ― №3. ― С. 25-27.
3. Nilsson P. Early Vascular Aging (EVA): consequences and prevention // Vascular Health and Risk Management. ― 2008. ― Vol. 3. ― P. 547-552. doi:10.2147/vhrm.s1094.
4. Young T. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults // New England Journal of Medicine. ― 1993. ― Vol. 328. ― P. 1230-1235.
5. Ramar K., Dort L.C., Katz S.G., et al. Clinical Practice Guideline for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Snoring with Oral Appliance Therapy: An Update for 2015 // Journal of Clinical Sleep Medicine. ― 2015. ― Vol. 7. ― P. 773-827. doi:10.5664/jcsm.4858.
6. Бродовская Т.О. Влияние синдрома обструктивного апноэ сна, ассоциированного с ожирением, на раннее сосудистое старение // Вестник Дагестанской государственной медицинской академии. ― 2018. ― №4. ― С. 8-14.
7. Лелюк В.Г. Ультразвуковая ангиология / В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк. ― М.: Реальное время, 2003. ― 203 с.
8. Стражеско И.Д., Акашева Д.У., Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н. Старение сосудов: основные признаки и механизмы // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. ― 2012. ― №4. ― С. 93-100.
9. Кобелев А.В., Смолюк Л.Т., Кобелева Р.М., Проценко Ю.Л. Нелинейные
   вязкоупругие свойства биологических тканей. ― Екатеринбург: УрО РАН, 2012. ― 244 с.
10. Замечник Т.В., Рогова Л.Н. Гипоксия как пусковой фактор развития эндотелиальной дисфункции и воспаления сосудистой стенки // Вестник новых медицинских технологий. ― 2012. ― №19. ― С. 393-394.
11. Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts // Antioxidants & Redox Signaling. ― 2013. ― Vol. 12. ― P. 1420-1445.
12. Patrick L., Regnault V., Avolio A.P. Smooth Muscle Cell and Arterial Aging: Basic and Clinical Aspects // Cardiovascular Research. ― 2018. ― Vol. 114. ― P. 513-528. doi:10.1093/cvr/cvy009.

REFERENCES

1. Wang M., Monticone R.E., Lakatta E.G. Arterial aging: a journey into subclinical arterial disease. Current Opinion in Nephrology and Hypertension, 2010, vol. 2, pp. 201-207. doi:10.1097/mnh.0b013e3283361c0b.
2. Agafonov A.V., Tuev A.V., Nekrutenko L.A., Bochkova Yu.V. Arterial remodeling in elderly and older patients with arterial hypertension. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal, 2005, no. 3, pp. 25-27 (in Russ.).
3. Nilsson P. Early Vascular Aging (EVA): consequences and prevention. Vascular Health and Risk Management, 2008, vol. 3, pp. 547-552. doi:10.2147/vhrm.s1094.
4. Young T. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. New England Journal of Medicine, 1993, vol. 328, pp. 1230-1235.
5. Ramar K., Dort L.C., Katz S.G., et al. Clinical Practice Guideline for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Snoring with Oral Appliance Therapy: An Update for 2015. Journal of Clinical Sleep Medicine, 2015, vol. 7, pp. 773-827. doi:10.5664/jcsm.4858.
6. Brodovskaya T.O. Effect of obstructive sleep apnea associated with obesity on early vascular aging. Vestnik Dagestanskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii, 2018, no. 4, pp. 8-14 (in Russ.).
7. Lelyuk V.G., Lelyuk S.E. Ul’trazvukovaya angiologiya [Ultrasound angiology]. Moscow: Real’noe vremya, 2003. 203 p.
8. Strazhesko I.D., Akasheva D.U., Dudinskaya E.N., Tkacheva O.N. Vascular aging: main features and mechanisms. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika, 2012, no. 4, pp. 93-100 (in Russ.).
9. Kobelev A.V., Smolyuk L.T., Kobeleva R.M., Protsenko Yu.L. Nelineynye vyazkouprugie svoystva biologicheskikh tkaney [Nonlinear viscoelastic properties of biological tissues]. Ekaterinburg: UrO RAN, 2012, 244 p.
10. Zamechnik T.V., Rogova L.N. Hypoxia as a trigger factor for the development of endothelial dysfunction and inflammation of the vascular wall. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy, 2012, no. 19, pp. 393-394 (in Russ.).
11. Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxidants & Redox Signaling, 2013, vol. 12, pp. 1420-1445.
12. Patrick L., Regnault V., Avolio A.P. Smooth Muscle Cell and Arterial Aging: Basic and Clinical Aspects. Cardiovascular Research, 2018, vol. 114, pp. 513-528. doi:10.1093/cvr/cvy009.