УДК 612.664

Ю.В. ГАРИФУЛЛОВА, Л.И. МАЛЬЦЕВА

Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

Контактная информация:

Гарифуллова Юлия Владимировна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии

Адрес: 420012, Казань, ул. Бутлерова, 36, тел.: +7-919-637-22-33, е-mail: gamil.garifullov@yandex.ru

В статье представлены современные данные по формированию доброкачественной дисплазии молочных желез (ДДМЖ) в период менопаузального перехода и постменопаузе. Рассмотрены основные звенья патогенеза ДДМЖ в постменопаузе с акцентом на роль иммунного воспаления, старения и нарушения инволюции желез. Показано значение эпигенетических нарушений, их связи с инсулинорезистентностью и высокой маммографической плотностью молочных желез как наиболее значимого фактора риска рака молочных желез. Особенности клиники и патогенеза доброкачественной дисплазии у менопаузальных женщин определяют подходы к профилактике неоплазии молочной железы.

Ключевые слова: доброкачественные заболевания молочных желез, мено- и постменопауза, воспаление, инсулинорезистентность, эпигенетические нарушения.

 

YU.V. GARIFULLOVA, L.I. MALTSEVA

 Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan, Russia

Benign breast dysplasia in postmenopausal women. Pathogenetic and clinical features

Contact details:

Garifullova Yu.V. — PhD. (Medicine), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology

Address: 36 Butlerov St., 420012 Kazan, Russian Federation, tel.: +7-919-637-22-33, e-mail: gamil.garifullov@yandex.ru

The article presents current data on the formation of benign breast dysplasia (BPH) during menopausal transition and postmenopause. The main links in the pathogenesis of breast cancer in postmenopausal women are considered, with an emphasis on the role of immune inflammation, aging, and impaired glandular involution. The research showed the importance of epigenetic disorders, their association with insulin resistance, and high mammographic density of mammary glands as the most significant risk factor for breast cancer. The clinical features and pathogenesis of benign dysplasia in menopausal women determine approaches to the prevention of breast neoplasia.

Key words: benign breast diseases, meno- and postmenopause, inflammation, insulin resistance, epigenetic disorders.

 

С увеличением возраста женщины роль гормональной стимуляции пролиферации гормоночувствительных органов женщины неуклонно снижается в связи с постепенным выключением эстрогенной регуляции пролиферативных процессов. Это связано не только с абсолютным снижением овариального резерва и дефицитом эстрогенов, но и закономерным физиологическим падением уровня пролактина, так как именно эстроген является одним из основным стимуляторов функции лактотрофов и пик «нормопролактинемии» приходится на возраст 25–34 года [1, 2].

Однако, помимо гормонального влияния на пролиферативные процессы, не меньшее значение имеют паракринные механизмы, реализуемые в межклеточном матриксе, объективная оценка которых в реальной клинической практике практически недоступна, но это никак не уменьшает значимость происходящих изменений в микроокружении клеток. Именно их биологически активные вещества, такие как интерлейкины и простагландины, запускают процесс эпителиально- мезенхимального перехода (ЭМП), являющего первой ступенью неопластического процесса. Установлено, что адипоциты молочной железы являются клетками, продуцирующими IL-6 и лептин, активирующих сигнальные пути ЭМП [3]. Конечной точкой сигнального пути IL-6 через активацию пути STAT-3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) является транскрипция генов, связанных с прогрессией опухоли: инвазией, пролиферацией, метастазированием, стволовостью, ангиогенезом, подавлением иммунитета и устойчивостью к лекарственным препаратам [4]. С раскрытием ключевой роли сигнального пути STAT3 — EMП связывают перспективы в разработке новых диагностических и лечебных возможностей при РМЖ [5].

И наконец, следующим механизмом, являющимся фактически доминантным, по своей роли в развитии и поддержании пролиферативных процессов в молочной железе у женщин в период менопазального перехода и постменопаузы являются эпигенетические изменения в клетках, приводящие в конечном итоге к старению, активации проонкогенов и подавлению генов супрессоров.

Оценка старения ткани молочной железы в процессе гистологического анализа биоптатов образований молочной железы может явиться новым перспективным методом формирования групп риска РМЖ. Главными характеристиками стареющих клеток являются остановка клеточного цикла и устойчивость к апоптозу при сохранении метаболической активности и формировании особого секреторного фенотипа, ассоциированного со старением — SASP (Senescence-associated secretory phenotype). Стареющие клетки перестают делиться, но продолжают жить, выделяя воспалительные цитокины, ферменты, факторы роста, протеазы и других провоспалительные вещества, которые повреждают окружающие ткани, вызывая хроническое воспаление и возрастные заболевания [6, 7].

Являясь мощным фактором воспаления IL6 наряду с IL1, IL12, IL23, фактором некроза опухоли, TGF-нсформирующий фактор роста-бета) запускают одновременно несколько сигнальных путей, стимулирующих фиброз в ткани молочной железы. Конечным итогом указанных процессов является блокада подавления роста и апоптоза, стимуляция раковых стволовых клеток, ингибирование противоракового иммунитета [8]. Примечательно, что уровень интерлейкинов IL6, IL7, IL1β, IL13 физиологически увеличивается с возрастом, что является биохимической основой процесса старения, а возраст, как известно, наиболее значимый немодифицируемый фактор риска РМЖ [9]. Интерлейкины не просто стимулируют фибробласты, способствуя формированию профибротического микроокружения, но и приводят к изменению фенотипа фибробластов, способствуя отложению внеклеточного матрикса и активации воспаления [10]. Таким образом, повышение провоспалительного фона в молочной железе — обязательного компонента старения демонстрирует универсальность механизмов старения и онкогенеза, подтверждая их неразрывную связь.

Исследование Indra Heckenbach et al., включившее 15 395 женщин, которым была сделана биопсия доброкачественных образований молочных желез в период с 1971 по 2006 г. с использованием в анализе моделей глубокого обучения, показала повышение риска развития инвазивного РМЖ у лиц с более высокими показателями старения как эпителиальной, так и жировой ткани, по сравнению с лицами, имевшими низкие показатели старения в обеих тканях. При этом наиболее выраженные связи продемонстрировали пациентки в постменопаузе при эпителиальной гиперплазии с атипией и без нее. Это позволяет предположить, что оценка ядерного старения позволит более точно выделить группу риска среди женщин в менопаузе с доброкачественной дисплазией молочных желез (ДДМЖ) [11].

Показательно, что цитоморфометрические признаки, независимо от гистологической классификации ДДМЖ, такие как функциональные и структурные изменения эпителия, оценка плотности стромальных клеток как маркера хронического воспаления могут индивидуально оценить риск высокодифференцированного и низкодифференцированного РМЖ у пациентов, изначально отнесенных к группе низкого риска [12].

Многочисленные исследования последних лет четко демонстрируют, что воспаление является также критическим пусковым фактором процессов дисрегуляции эпигенетических изменений [13]. Совершенно очевидно, что в период менопаузального перехода и постменопаузы именно эпигенетические факторы являются доминантой патогенеза ДДМЖ, затрагивая в первую очередь иммунную систему. В ответ на эпигенетические изменения иммунные клетки выделяют хемокины и цитокины, инициирующие неконтролируемый воспалительный процесс, отличный от физиологического, направленного на защиту организма от различных патогенов. Стойкая провоспалительная среда определяет микроокружение опухоли, влияя на стромальные клетки [14, 15].

Другой проблемой женщин в перименопаузе и постменопаузе становится развитие инсулинорезистентности, возникающей у 50% женщин, на фоне увеличения массы тела в период менопаузального перехода с возможным формированием метаболического синдрома постменопаузы.

Инсулинорезистентость — доказанный фактор риска РМЖ [16–18], тесно связана с эпигенетическими нарушениями через механизмы изменения активности генов под воздействием внешней среды (питание, образ жизни) без изменения структуры ДНК. Эпигенетические модификации (метилирование ДНК, модификации гистонов) способны «выключать» гены, отвечающие за чувствительность к инсулину, что способствует развитию метаболических нарушений [19]. Избыточная ферментативная активность ДНК-метилтрансферазы и доступность доноров метила приводят к изменениям в характере метилирования ДНК по всему геному. Аномальные закономерности метилирования, наблюдаемые у людей с диабетом, приводят к активации онкогенов и подавлению генов-супрессоров опухолей, тем самым увеличивая восприимчивость к раку [20–22]. Оказалось, что показатели биологического возраста на основе метилирования ДНК могут быть важными предикторами риска рака молочной железы [23]. Более того, профиль метилирования ДНК в крови начинает меняться в ответ на инвазивный рак молочной железы за годы до того, как опухоль будет клинически обнаружена [24]. Провоспалительный фон, сопровождающий инсулинорезистентность, является важным доказанным механизмом проканцерогенного эффекта метаболических нарушений. Дефицит витамина D, неизменно сопровождающий ожирение, усугубляет метаболические нарушения, что определяет необходимость адекватной дотации витамина у данной когорты населения [25–27].

Рассмотренные выше патогенетические механизмы развития ДДМЖ у менопаузальных женщин в реальной клинической практике находят свое отражение в методах диагностики заболевания и, в первую очередь, это касается цифровой маммографии с оценкой маммографической плотности, как одного из самых значимых факторов риска РМЖ. Согласно классификации американского колледжа радиологов, маммографическая плотность молочной железы определяется соотношением железистой жировой и фиброзной ткани [28]. Выделяют 4 категории плотности молочных желез — A, B, C, D, среди которых С и D характеризуются объемом железисто-фиброзной ткани 50–75% и более 75%, что соответствует высокой плотности. Высокая плотность молочных желез у женщин в постменопаузе отражает степень диспластических изменений молочной железы.

Гистологическую основу высокой маммографической плотности молочной железы представляют гиперплазия железистой ткани, степень инволюции молочных желез, а также характерные изменения внеклеточного матрикса, проявляющиеся в первую очередь воспалением и фиброзом стромы. Таким образом, именно высокая плотность молочных желез в постменопаузе отражает степень дисплазии и формирует высокий риск рака [29]. На сегодняшний день в литературе представлено крайне мало информации о частоте высокой маммографической плотности у женщин в постменопаузе. Так, в группе постменопаузальных женщин из Саудовской Аравии ее частота составляет 12,7%. Но это многорожавшие и длительно кормившие грудью женщины, тогда как у женщин неарабского происхождения и европейского репродуктивного поведения частота высокой плотности может быть значительно выше [30].

Проведенный нами анализ структуры маммографической плотности у 265 217 женщин за 5-летний период показал, что пациентки в постменопаузе могут иметь высокую плотность молочной железы, которая сохраняется в течение не менее 10 лет с момента последней менструации (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика маммографической плотности молочных желез (ACR) у женщин разных возрастных групп по данным диспансерно-профилактического отделения РКОД РТ за 2017–2021 гг.

Table 1. Characteristics of mammographic density of mammary glands (ACR) in women of different age groups according to the data of the Dispensary and Preventive Department of the Republic Clinical Oncology Dispensary of the Republic of Tatarstan for 2017–2021

Оценка маммографической плотности в разных возрастных группах	Количество исследований (№)	Количество исследований, %
ACR A	211 564	79,77
Возраст менее 45 лет	17 530	8,29
Возраст 45–50	27 094	12,81
Возраст 51–55	27 020	12,77
Возраст 56–60	52 116	24,63
Старше 60 лет	87 804	41.50
ACR B	35 075	13,23
Возраст менее 45 лет	7582	21,62
Возраст 45–50 лет	8663	24,70
Возраст 51–55 лет	4879	13,91
Возраст 56–60 лет	6241	17,79
Старше 60 лет	7710	21,98
ACR С	17 156	6,47
Возраст менее 45 лет	5381	31,37
Возраст 45–50 лет	4963	28,93
Возраст 51–55 лет	2226	12,98
Возраст 56–60 лет	2228	12,99
Старше 60 лет	2358	13,74
ACR D	1422	0,54
Возраст менее 45 лет	556	39,10
Возраст 45–50 лет	399	28,06
Возраст 51–55 лет	198	13,92
Возраст 56–60 лет	124	8,72
Старше 60 лет	145	10,20
Итого	265 217	100,00

Статистический анализ показал, что среди женщин Республики Татарстан частота высокой маммографической плотности составила 7%, из них на возраст старше 50 лет пришлись 39,18% наблюдений. При детальном анализе клинических случаев пациенток старше 50 лет установлена вероятность сохранения высокой плотности молочных желез даже при 20-летней длительности менопаузы и отсутствии в анамнезе приема гормональных контрацептивов или менопаузальной гормональной терапии.

Рисунок 1. Высокая маммографическая плотность (ACR-D) молочной железы у пациентки 70 лет

Figure 1. High mammographic density (ACR-D) of the breast in a 70-year-old patient

Таким образом, отсутствие динамики маммографической плотности за столь длительный период глубокой гипоэстрогении подтверждает значимость негормональных причин сохранения высокой плотности.

Гистологический анализ тканей плотной молочной железы демонстрирует, что имеет место не только количественный сдвиг в соотношении железистой, фиброзной и жировой ткани, но и изменения возрастной инволюции в молочной железе. Гистологическими критериями оценки степени инволюции являются количество терминальных протоково-дольковых единиц (ТПДЕ), их размер и количество ацинусов на ТПДЕ. Неполная инволюция или ее отсутствие (снижение количества этих структур) относят к высокому риску риска РМЖ. Проведенные исследования показали, что применение сверточных нейронных сетей, нацеленных на распознавание образов, позволяет полноценно оценить связь количественных показателей инволюции с морфологией ДДМЖ, риском РМЖ, маммографической плотностью молочной железы, менопаузальным статусом и показателями прогнозирования риска рака молочной железы [31, 32]. Вместе с тем, по мнению экспертов, наибольшие изменения в молочной железе женщин в менопаузе касаются межклеточного матрикса и, прежде всего, состояния коллагена. Так, работы Hue C.W. et al. в 2015 г. продемонстрировали, что в действительности в плотной молочной железе на 31,57% больше стромы и всего лишь на 4,82% больше железистой площади, чем в ткани с низкой плотностью [33]. Процесс формирования плотного фибриллярного коллагена в ткани молочной железы запускает каскад воспалительных реакций, связанный с иммунокомпетентными клетками. Так, иммуногистохимическое исследование продемонстрировало, что высокая плотность молочных желез характеризуется двукратным повышением маркеров воспаления — CD-68 и интерлейкина 6 (IL6) [34].

Все вышеуказанные механизмы являются главным пусковым этапом неопластического процесса — эпителиально-мезенхимального перехода, который в условиях стареющей ткани определяет приобретение мезенхимального фенотипа у эпителиальных клеток, связанного с гиперподвижностью клетки, что лежит в основе последующей миграции, инвазии и метастазирования, а также увеличение генерации химиорезистентных стволовых клеток рака молочной железы [35–37]. Таким образом, стойкий провоспалительный статус в молочной железе, обусловленный разными механизмами, может быть одним из основных путей формирования высокой плотности у менопаузальных женщин и развития рака РМЖ.

Последние исследования демонстрируют уникальную прогностическую ценность иммунных изменений в строме молочной железы. Работа Abubakar M. et al. (2025) показала, что значительное нарушение стромы молочной железы было связано с 4-кратным увеличением риска агрессивного РМЖ и примерно на 3 года более коротким латентным периодом от доброкачественного заболевания молочной железы до постановки диагноза рака, независимо от гистологического типа доброкачественного заболевания молочной железы. Иммуногистохимические изменения стромы заключались в повышенной экспрессии маркеров врожденного иммунитета (CD68+), адаптивного иммунитета (CD3+CD4+, CD3+CD8+), иммунорегуляторных факторов (CD3+CD4+FOXP3+), факторов ускользания от иммунного ответа (PD1+PDL1+), экспрессии эндотелиальных клеток (CD31+) и миофибробластов (α-SMA+) [38].

В качестве собственного примера высокого уровня воспаления в молочной железе посменопаузальной женщины, приводим результаты морфологического исследования биоптата узлового образования у пациентки 59 лет с высокой маммографической плотностью (рис. 2).

Рисунок 2. Высокая маммографическая плотность (ACR С) у пациентки 59 лет в постменопаузе

Figure 2. High mammographic density (ACR-C) in a 59-year-old patient in post-menopause

При объективном осмотре в обеих молочных железах пальпировались плотные округлые безболезненные образования, не спаянные с кожей. По данным ультразвукового исследования в верхненаружных квадрантах молочных желез определялись изоэхогенные образования до 10 мм в диаметре с четкими плотными контурами без кровотока. С целью диагностики проведена эксцизионная биопсия образования правой молочной железы.

По данным гистологии диагностирован гиалиноз стромы (рис. 3), являющийся следствием выраженного воспалительного процесса, и значительная лимфоплазмоцитарная инфильтрации ткани молочной железы (рис. 4).

Рисунок 3. Гиалиноз стромы

Figure 3. Hyalinosis of the stroma

Рисунок 4. Лимфоплазмоцитарная инфильтрация ткани молочной железы

Figure 4. Lymphoplasmocytic infiltration of breast tissue

В отсутствии эстрогенной стимуляции маркеры иммунного воспаления в виде лимфоплазмоцитарной инфильтрации в сочетании с гиалинозом ткани отражают весь патоморфоз молочной железы, характерный для предраковых изменений. Очень важно, что ДДМЖ в виде высокой плотности у женщин в постменопаузе, как правило, не сопровождается типичными для репродуктивного возраста симптомами — болью, чувством напряжения, выделениями из сосков, что делает «беспечным» поведение женщин в плане дальнейшего наблюдения и лечения. Вместе с тем клиницист может отмечать у таких пациенток признаки метаболических нарушений, инсулинорезистентности, повышения уровня пролактина, дефицита витамина D, что требует самого внимательного наблюдения многих специалистов. Ранняя диагностика и своевременное лечение ДДМЖ являются крайне важным аспектом вторичной профилактики РМЖ, так как 30% всех случаев РМЖ развиваются у молодых женщин, ранее перенесших ДДМЖ [39–41], в постменопаузе эта цифра может удвоиться.

Открываются перспективы диагностики иммунных изменений при заболеваниях молочной железы путем оценки панели аутоантител в сыворотке крови, что может явиться реальным, доступным, неинвазивным методом дифференциальной диагностики доброкачественных заболеваний и РМЖ [42]. Огромный пласт возможностей лежит в разрезе выявления и коррекции эпигенетических нарушений у женщин в постменопаузе, поскольку именно они являются ключевым фактором старения, иммунных сдвигов, воспаления и рака. Эпигенетические изменения обратимы, что делает их ключевой мишенью для снижения риска рака. Полное эпигенетическое перепрограммирование для борьбы со старением возможно и необходимо, и прежде всего это касается женщин с высокой плотностью молочных желез в менопаузе, где рак — абсолютная реальность.

Гарифуллова Ю.В.

https://orcid.org/0000-0002-4336-7828

Мальцева Л.И.

https://orcid.org/0000-0003-0999-4374

Литература

1. Giacomini D., Páez-Pereda M., Stalla J. et al. Molecular Interaction of BMP-4, TGF-β, and Estrogens in Lactotrophs: Impact on the PRL Promoter // Mol. Endocrinol. — 2009. — V. 23 (7). — P. 1102–1114. DOI: 10.1210/me.2008-0425
2. Jasleen Kaur, Kamal Bhusal. Hyperprolactinemia. — StatPearls. — URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537331
3. Wolfson B., Eades G., Zhou Q. Adipocyte activation of cancer stem cell signaling in breast cancer // Biol. Chem. — 2015. — V. 6 (2). — P. 39–47. DOI: 10.4331/wjbc.v6.i2.39
4. Gyamfi J., Eom M., Koo J.S., Choi J. Multifaceted Roles of Interleukin-6 in Adipocyte-Breast Cancer Cell Interaction // Transl. Oncol. — 2018. — V. 11 (2). — P. 275–285. DOI: 10.1016/j.tranon.2017.12.009
5. Zhang G., Hou S., Li S. et al. Role of STAT3 in cancer cell epithelial‑mesenchymal transition (Review) // Int. J. Oncol. — 2024. — V. 64 (5). — P. 48. DOI: 10.3892/ijo.2024.5636
6. Wiley C.D., Campisi J. The metabolic roots of senescence: mechanisms and opportunities for intervention // Nat. Metab. — 2021. — V. 3 (10). — P. 1290–1301.
7. Ou H., Hoffmann R., González-López C. et al. Cellular senescence in cancer: from mechanisms to detection // Mol. Oncol. — 2021. — V. 15 (10). — P. 2634–2671.
8. Oey O. et al. Stromal inflammation, fibrosis and cancer: An old intuition with promising potential // Clin. Oncol. — 2023. — V. 14 (7). — P. 230–246.
9. DeSantis C., Ma J., Bryan L., Jemal A. Breast cancer statistics, 2013 // CA Cancer J Clin. — 2014. — V. 64 (1). — P. 52–62. DOI: 10.3322/caac.21203
10. Lacina L., Kolář M., Pfeiferová L. et al. Wound healing: insights into autoimmunity, ageing, and cancer ecosystems through inflammation and IL-6 modulation // Front Immunol. — 2024. — V. 15. 1403570. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1403570
11. Indra Heckenbach, Rita Peila, Christopher Benz et.al. Cellular senescence predicts breast cancer risk from benign breast disease biopsy images // Breast Cancer Research. — 2025. — V. 27. Article 37.
12. Abubakar M., Fan S., Klein A. et al. Spatially Resolved Single-Cell Morphometry of Benign Breast Disease Biopsy Images Uncovers Quantitative Cytomorphometric Features Predictive of Subsequent Invasive Breast Cancer Risk // Mod Pathol. — 2025. — V. 38 (7). — P. 100767. DOI: 10.1016/j.modpat.2025.100767
13. Zhang S., Meng Y., Zhou L. et al. Targeting epigenetic regulators for inflammation: Mechanisms and intervention therapy // J. Med. Comm. — 2022. — V. 3 (4). — P. e173. DOI: 10.1002/mco2.173
14. Grivennikov S.I., Greten F.R., Karin M. Immunity, inflammation, and cancer // Cell. — 2010. — V. 140 (6). — P. 883–899.
15. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancer‐related inflammation // Nature. — 2008. — V. 454 (7203). — P. 436–444.
16. Orsatti C.L., Orsatti F.L., De Souza J.P.E.A. et al. Postmenopausal women treated for breast cancer with insulin resistance: clinical, analytical, cross-sectional // Women Health. — 2024. — V. 64 (7). — P. 584–594. DOI: 10.1080/03630242.2024.2383289
17. Gonullu G., Ersoy C., Ersoy A. et al. Relation between insulin resistance and serum concentrations of IL-6 and TNF-alpha in overweight or obese women with early-stage breast cancer // Cytokine. — 2005. — V. 31 (4). — P. 264–269. DOI: 10.1016/j.cyto.2005.05.003
18. Chiefari E., Mirabelli M., La Vignera S. et al. Insulin Resistance and Cancer: In Search for a Causal Link // Int. J. Mol. Sci. — 2021. — V. 22 (20). — P. 11137. DOI: 10.3390/ijms222011137
19. Klimczak S., Śliwińska A. Epigenetic regulation of inflammation in insulin resistance // Semin Cell Dev. Biol. — 2024. — V. 154 (Pt C). — P. 185–192. DOI: 10.1016/j.semcdb.2022.09.004
20. Deng J., Liao Y., Liu J. et al. Research progress on epigenetics of diabetic cardiomyopathy in type 2 diabetes // Front. Cell. Dev. Biol. — 2021. — V. 9. 777258.
21. Filardi T., Catanzaro G., Mardente S. et al. Non-coding RNA: role in gestational diabetes pathophysiology and complications // Int. J. Mol. Sci. — 2020. — V. 21. — P. 4020.
22. Wu D., Hu D., Chen H. et al. Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer // Nature. — 2018. — V. 559. — P. 637–641.
23. Kresovich J.K., Xu Z., O’Brien K.M. et al. Methylation-Based Biological Age and Breast Cancer Risk // J. Natl. Cancer Inst. — 2019. — V. 111 (10). — P. 1051–1058.
24. Xu Z., Sandler D.P., Taylor J.A. Blood DNA Methylation and Brest Cancer: A Prospective Case-Cohort Analisis in the Sister Study // J. Natl. Cancer Inst. — 2020. — V. 112 (1). — P. 87–94.
25. Pereira-Santos M., Costa P.R., Assis A.M. et al. Obesity and vitamin D deficiency: a systematic review and meta-analysis // Obes. Rev. — 2015. — V. 16 (4). — P. 341–349. DOI: 10.1111/obr.12239
26. Bennour I., Haroun N., Sicard F. et al. Vitamin D and Obesity/Adiposity-A Brief Overview of Recent Studies // Nutrients. — 2022. — V. 14 (10). — P. 2049. DOI: 10.3390/nu14102049
27. Pramono A., Jocken J.W.E., Blaak E.E. Vitamin D deficiency in the aetiology of obesity-related insulin resistance // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2019. — V. 35 (5). — P. e3146. DOI: 10.1002/dmrr.3146
28. Фишер У. Маммография:100 клинических случаев / Уве Фишер, Фридеманн Баум; пер. с англ.; под общ. ред. Н.В. Заболотской. — М.: МЕДпресс-информ, 2009. ― 368 с.
29. Bodewes F.T.H., van Asselt A.A., Dorrius M.D. et al. Mammographic breast density and the risk of breast cancer: A systematic review and meta-analysis // The Breast. — 2022. — V. 66. — P. 62–68.
30. Ibrahim H. Kanbaiti. Dense Breast Tissue in Postmenopausal Women Screened // Saudi Medical J. — 2024. — V. 45 (11). — P. 1238–1244. DOI: 10.15537/smj.2024.45.11.20240571
31. Wetstein S.C., Onken A.M., Luffman C. et al. Deep learning assessment of breast terminal duct lobular unit involution: Towards automated prediction of breast cancer risk // PLoS One. — 2020. — V. 15 (4). e0231653. DOI: 10.1371/journal.pone.0231653
32. de Bel T., Litjens G., Ogony J. et. al. Automated quantification of levels of breast terminal duct lobular (TDLU) involution using deep learning // JAWM. NPJ Breast Cancer. — 2022. — V. 8 (1). — P. 13. DOI: 10.1038/s41523-021-00378-7
33. Huo C.W., Chew G., Hill P. et al. High mammographic density is associated with an increase in stromal collagen and immune cells within the mammary epithelium // Breast Cancer Res. — 2015. — V. 17. — P. 79.
34. Cecilia W. Huo. High mammographic density in women is associated with protumor inflammation // Breast Cancer Res. — 2018. — V. 20 (1). — P. 92.
35. Akrida I., Mulita F., Plachouri K.M. et al. Epithelial to mesenchymal transition (EMT) in metaplastic breast cancer and phyllodes breast tumors // Med. Oncol. — 2023. — V. 41 (1). — P. 20. DOI: 10.1007/s12032-023-02259-4
36. Gooding A.J., Schiemann W.P. Epithelial-Mesenchymal Transition Programs and Cancer Stem Cell Phenotypes: Mediators of Breast Cancer Therapy Resistance // Mol. Cancer Res. — 2020. — V. 18 (9). — P. 1257–1270. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-20-0067
37. Javdani H., Mollaei H., Karimi F. et al. Review article epithelial to mesenchymal transition‑associated microRNAs in breast cancer // Mol. Biol. Rep. — 2022. — V. 49 (10). — P. 9963–9973. DOI: 10.1007/s11033-022-07553-4
38. Abubakar M., Duggan M.A., Fan S. et al. Unraveling the role of stromal disruption in aggressive breast cancer etiology and outcomes // J. Natl. Cancer Inst. — 2025. — V. 117 (8). — P. 1673–1688. DOI: 10.1093/jnci/djaf070
39. Visscher D.W., Frost M.H., Hartmann L.C. et al. Clinicopathologic features of breast cancers that develop in women with previous benign breast disease // Cancer. — 2016. — V. 122 (3). — P. 378–385. DOI: 10.1002/cncr.29766
40. Winters S., Martin C., Murphy D., Shokar N.K. Breast Cancer Epidemiology, Prevention, and Screening // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. — 2017. — V. 151. — P. 1–32. DOI: 10.1016/bs.pmbts.2017.07.002
41. Dyrstad S.W., Yan Y., Fowler A.M., Colditz G.A. Breast cancer risk associated with benign breast disease: systematic review and meta-analysis // Breast Cancer Res. Treat. — 2015. — V. 149 (3). — P. 569–575. DOI: 10.1007/s10549-014-3254-6
42. Personalized Autoantibody Profiling Distinguishes Early–stage Breast Cancer from Benign Disease January 2026 DOI:10.64898/2026.01.15.26344214 License CC BY-NC-ND 4.0.

REFERENCES

1. Giacomini D., Páez-Pereda M., Stalla J. et al. Molecular Interaction of BMP-4, TGF-β, and Estrogens in Lactotrophs: Impact on the PRL Promoter. Mol. Endocrinol, 2009, vol. 23 (7), pp. 1102–1114. DOI: 10.1210/me.2008-0425
2. Jasleen Kaur, Kamal Bhusal. Hyperprolactinemia. StatPearls, avaialble at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537331
3. Wolfson B., Eades G., Zhou Q. Adipocyte activation of cancer stem cell signaling in breast cancer. Biol. Chem, 2015, vol. 6 (2), pp. 39–47. DOI: 10.4331/wjbc.v6.i2.39
4. Gyamfi J., Eom M., Koo J.S., Choi J. Multifaceted Roles of Interleukin-6 in Adipocyte-Breast Cancer Cell Interaction. Transl. Oncol, 2018, vol. 11 (2), pp. 275–285. DOI: 10.1016/j.tranon.2017.12.009
5. Zhang G., Hou S., Li S. et al. Role of STAT3 in cancer cell epithelial‑mesenchymal transition (Review). Int. J. Oncol, 2024, vol. 64 (5), p. 48. DOI: 10.3892/ijo.2024.5636
6. Wiley C.D., Campisi J. The metabolic roots of senescence: mechanisms and opportunities for intervention. Nat. Metab, 2021, vol. 3 (10), pp. 1290–1301.
7. Ou H., Hoffmann R., González-López C. et al. Cellular senescence in cancer: from mechanisms to detection. Mol. Oncol, 2021, vol. 15 (10), pp. 2634–2671.
8. Oey O. et al. Stromal inflammation, fibrosis and cancer: An old intuition with promising potential. Clin. Oncol, 2023, vol. 14 (7), pp. 230–246.
9. DeSantis C., Ma J., Bryan L., Jemal A. Breast cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin, 2014, vol. 64 (1), pp. 52–62. DOI: 10.3322/caac.21203
10. Lacina L., Kolář M., Pfeiferová L. et al. Wound healing: insights into autoimmunity, ageing, and cancer ecosystems through inflammation and IL-6 modulation. Front Immunol, 2024, vol. 15. 1403570. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1403570
11. Indra Heckenbach, Rita Peila, Christopher Benz et.al. Cellular senescence predicts breast cancer risk from benign breast disease biopsy images. Breast Cancer Research, 2025, vol. 27, article 37.
12. Abubakar M., Fan S., Klein A. et al. Spatially Resolved Single-Cell Morphometry of Benign Breast Disease Biopsy Images Uncovers Quantitative Cytomorphometric Features Predictive of Subsequent Invasive Breast Cancer Risk. Mod Pathol, 2025, vol. 38 (7), p. 100767. DOI: 10.1016/j.modpat.2025.100767
13. Zhang S., Meng Y., Zhou L. et al. Targeting epigenetic regulators for inflammation: Mechanisms and intervention therapy. J. Med. Comm, 2022, vol. 3 (4), p. e173. DOI: 10.1002/mco2.173
14. Grivennikov S.I., Greten F.R., Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell, 2010, vol. 140 (6), pp. 883–899.
15. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancer‐related inflammation. Nature, 2008, vol. 454 (7203), pp. 436–444.
16. Orsatti C.L., Orsatti F.L., De Souza J.P.E.A. et al. Postmenopausal women treated for breast cancer with insulin resistance: clinical, analytical, cross-sectional. Women Health, 2024, vol. 64 (7), pp. 584–594. DOI: 10.1080/03630242.2024.2383289
17. Gonullu G., Ersoy C., Ersoy A. et al. Relation between insulin resistance and serum concentrations of IL-6 and TNF-alpha in overweight or obese women with early-stage breast cancer. Cytokine, 2005, vol. 31 (4), pp. 264–269. DOI: 10.1016/j.cyto.2005.05.003
18. Chiefari E., Mirabelli M., La Vignera S. et al. Insulin Resistance and Cancer: In Search for a Causal Link. Int. J. Mol. Sci, 2021, vol. 22 (20), p. 11137. DOI: 10.3390/ijms222011137
19. Klimczak S., Śliwińska A. Epigenetic regulation of inflammation in insulin resistance. Semin Cell Dev. Biol, 2024, vol. 154 (Pt C), pp. 185–192. DOI: 10.1016/j.semcdb.2022.09.004
20. Deng J., Liao Y., Liu J. et al. Research progress on epigenetics of diabetic cardiomyopathy in type 2 diabetes. Front. Cell. Dev. Biol, 2021, vol. 9. 777258.
21. Filardi T., Catanzaro G., Mardente S. et al. Non-coding RNA: role in gestational diabetes pathophysiology and complications. Int. J. Mol. Sci, 2020, vol. 21, p. 4020.
22. Wu D., Hu D., Chen H. et al. Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer. Nature, 2018, vol. 559, pp. 637–641.
23. Kresovich J.K., Xu Z., O’Brien K.M. et al. Methylation-Based Biological Age and Breast Cancer Risk. J. Natl. Cancer Inst, 2019, vol. 111 (10), pp. 1051–1058.
24. Xu Z., Sandler D.P., Taylor J.A. Blood DNA Methylation and Brest Cancer: A Prospective Case-Cohort Analisis in the Sister Study. J. Natl. Cancer Inst, 2020, vol. 112 (1), pp. 87–94.
25. Pereira-Santos M., Costa P.R., Assis A.M. et al. Obesity and vitamin D deficiency: a systematic review and meta-analysis. Obes. Rev, 2015, vol. 16 (4), pp. 341–349. DOI: 10.1111/obr.12239
26. Bennour I., Haroun N., Sicard F. et al. Vitamin D and Obesity/Adiposity-A Brief Overview of Recent Studies. Nutrients, 2022, vol. 14 (10), p. 2049. DOI: 10.3390/nu14102049
27. Pramono A., Jocken J.W.E., Blaak E.E. Vitamin D deficiency in the aetiology of obesity-related insulin resistance. Diabetes Metab. Res. Rev, 2019, vol. 35 (5), p. e3146. DOI: 10.1002/dmrr.3146
28. Fisher U., Baum F. Mammografiya:100 klinicheskikh sluchayev [Mammography: 100 clinical cases]. Moscow: MEDpress-inform, 2009. 368 p.
29. Bodewes F.T.H., van Asselt A.A., Dorrius M.D. et al. Mammographic breast density and the risk of breast cancer: A systematic review and meta-analysis. The Breast, 2022, vol. 66, pp. 62–68.
30. Ibrahim H. Kanbaiti. Dense Breast Tissue in Postmenopausal Women Screened. Saudi Medical J, 2024, vol. 45 (11), pp. 1238–1244. DOI: 10.15537/smj.2024.45.11.20240571
31. Wetstein S.C., Onken A.M., Luffman C. et al. Deep learning assessment of breast terminal duct lobular unit involution: Towards automated prediction of breast cancer risk. PLoS One, 2020, vol. 15 (4). e0231653. DOI: 10.1371/journal.pone.0231653
32. de Bel T., Litjens G., Ogony J. et. al. Automated quantification of levels of breast terminal duct lobular (TDLU) involution using deep learning. JAWM. NPJ Breast Cancer, 2022, vol. 8 (1), p. 13. DOI: 10.1038/s41523-021-00378-7
33. Huo C.W., Chew G., Hill P. et al. High mammographic density is associated with an increase in stromal collagen and immune cells within the mammary epithelium. Breast Cancer Res, 2015, vol. 17, p. 79.
34. Cecilia W. Huo. High mammographic density in women is associated with protumor inflammation. Breast Cancer Res, 2018, vol. 20 (1), p. 92.
35. Akrida I., Mulita F., Plachouri K.M. et al. Epithelial to mesenchymal transition (EMT) in metaplastic breast cancer and phyllodes breast tumors. Med. Oncol, 2023, vol. 41 (1), p. 20. DOI: 10.1007/s12032-023-02259-4
36. Gooding A.J., Schiemann W.P. Epithelial-Mesenchymal Transition Programs and Cancer Stem Cell Phenotypes: Mediators of Breast Cancer Therapy Resistance. Mol. Cancer Res., 2020, vol. 18 (9), pp. 1257–1270. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-20-0067
37. Javdani H., Mollaei H., Karimi F. et al. Review article epithelial to mesenchymal transition‑associated microRNAs in breast cancer. Mol. Biol. Rep, 2022, vol. 49 (10), pp. 9963–9973. DOI: 10.1007/s11033-022-07553-4
38. Abubakar M., Duggan M.A., Fan S. et al. Unraveling the role of stromal disruption in aggressive breast cancer etiology and outcomes. J. Natl. Cancer Inst, 2025, vol. 117 (8). — pp. 1673–1688. DOI: 10.1093/jnci/djaf070
39. Visscher D.W., Frost M.H., Hartmann L.C. et al. Clinicopathologic features of breast cancers that develop in women with previous benign breast disease. Cancer, 2016, vol. 122 (3), pp. 378–385. DOI: 10.1002/cncr.29766
40. Winters S., Martin C., Murphy D., Shokar N.K. Breast Cancer Epidemiology, Prevention, and Screening. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci, 2017, vol. 151, pp. 1–32. DOI: 10.1016/bs.pmbts.2017.07.002
41. Dyrstad S.W., Yan Y., Fowler A.M., Colditz G.A. Breast cancer risk associated with benign breast disease: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res. Treat, 2015, vol. 149 (3), pp. 569–575. DOI: 10.1007/s10549-014-3254-6
42. Personalized Autoantibody Profiling Distinguishes Early–stage Breast Cancer from Benign Disease January 2026 DOI:10.64898/2026.01.15.26344214 License CC BY-NC-ND 4.0.