УДК 616.127-004

 С.А. БЕЛОВ, Ф.А. ХАБИРОВ, Т.И. ХАЙБУЛЛЛИН, Г.М. ШАРАФУТДИНОВА

 Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

Контактная информация:

Шарафутдинова Гузель Марсовна — к.м.н., доцент кафедры неврологии

Адрес: г. Казань, ул. Бутлерова, 36, тел.: +7 (843) 233-34-91, e-mail: guzel29@mail.ru

В статье представлены и обобщены данные литературы о нарушениях сна у больных рассеянным склерозом (РС). Нарушения сна встречаются у пациентов с рассеянным склерозом в четыре раза чаще, чем в общей популяции. Однако в ряде случае бывает сложно определить, связана ли усталость с нарушениями сна или напрямую с патогенезом РС. Некоторые диссомнии значимо ассоциированы с РС: например, уровень распространенности синдрома беспокойных ног при рассеянном склерозе выше, чем в общей популяции, а у некоторых пациентов с РС наблюдаются симптомы, подобные нарколепсии. В разных зарубежных исследованиях нарушения сна у больных рассеянным склерозом варьируют от 25 до 74% больных РС, причем наиболее высокая частота нарушений сна отмечается у женщин. Кроме того, диссомнии при рассеянном склерозе также могут усугублять болевые ощущения, способствовать прогрессированию депрессии и усталости, могут негативно влиять на процесс ремиелинизации и нарушать когнитивные функции, особенно внимание, рабочую память, зрительную, вербальную память и скорость обработки информации.

Ключевые слова: рассеянный склероз, нарушения сна, расстройства сна, диссомнии, синдром беспокойных ног.

 

 S.A. BELOV, F.A. KHABIROV, T.I. KHAIBULLIN, G.M. SHARAFUTDINOVA

 KSMA — branch campus of FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan

Dissomnic disorders in multiple sclerosis

Contact details:

Sharafutdinova G.M. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Neurology

Address: 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7 (843) 233-34-91, e-mail: guzel29@mail.ru

The article presents and summarizes the literature data on sleep disorders in patients with multiple sclerosis (MS). Sleep disorders are four times more common in patients with multiple sclerosis than in the general population. However, in some cases it can be difficult to determine whether fatigue is related to sleep disorders or directly to the pathogenesis of MS. Some dissomnia are significantly associated with MS: for example, the prevalence of restless legs syndrome in multiple sclerosis is higher than in the general population, and some patients with MS have symptoms similar to narcolepsy. In various foreign studies, sleep disorders in patients with multiple sclerosis range from 25 to 74% of MS patients, with the highest prevalence observed in women. In addition, sleep disorders in MS can also exacerbate pain, contribute to the progression of depression and fatigue, can negatively affect the process of remyelination and disrupt cognitive functions, especially attention, working memory, visual memory, verbal memory and information processing speed.

Key words: multiple sclerosis, sleep disorders, dissomnia, restless legs syndrome.

 

Рассеянный склероз (РС) представляет собой аутоиммунное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, являющееся наиболее распространенной причиной инвалидности у взрослых лиц среднего возраста [1–3]. Заболеваемость РС оценивается на уровне 2,8 млн человек в мире (35,9 на 100 тыс. населения) и продолжает активно увеличиваться во всех регионах мира [4]. Известно, что РС обычно начинает проявляться между 20 и 50 годами жизни, преимущественно у женщин [5]. Следует отметить, что симптомы РС могут варьировать в зависимости от того, какие отделы нервной системы поражены. Среди наиболее распространенных симптомов РС выделяют сенсорные расстройства, нарушения ходьбы, ретробульбарный неврит, диплопию, головокружение и слабость [6].

Широко известно, что для обеспечения высокого качества жизни (КЖ) и работоспособности важны правильная регулярность, продолжительность сна и отсутствие диссомний. Продолжительность сна может варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей, однако, согласно рекомендациям Национального фонда сна, взрослым для поддержания оптимального физического и психического здоровья необходимо спать 7–9 ч в сутки [7]. Сообщается, что адекватный сон поддерживает функции олигодендроцитов, стимулируя миелинизацию и пролиферацию новых незрелых клеток данного типа [8]. Один мета-регрессионный анализ выявил статистически значимые линейные связи между продолжительностью сна менее 6 ч и увеличением смертности в популяции [9]. Также в ряде исследований наблюдались статистически значимые связи между продолжительностью сна и риском сердечно-сосудистых заболеваний [10].

По некоторым оценкам, нарушения сна являются распространенными в общей популяции: около 4% работоспособных мужчин и 2% женщин среднего возраста, вероятно, соответствуют минимальным диагностическим критериям синдрома апноэ во сне [11]. Кроме того, частота встречаемости синдрома беспокойных ног (СБН) составляет до 10,6%, причем женщины страдают от него чаще, чем мужчины [12]. Сообщается, что бессонницей страдает от 6 до 18% населения, в зависимости от используемых диагностических критериев [13].

Исследования указывают на то, что нарушения сна встречаются у пациентов с РС в четыре раза чаще, чем в общей популяции. Однако в ряде случае бывает сложно определить, связана ли усталость с нарушениями сна или напрямую с патогенезом РС. Некоторые диссомнии значимо ассоциированы с РС: например, уровень распространенности СБН при РС в четыре раза выше, чем в общей популяции, а у некоторых пациентов с РС наблюдаются симптомы, подобные нарколепсии [14, 15]. В одном из перекрестных полисомнографических исследований нарушения сна были выявлены у 74% пациентов с РС (49 из 66 больных) [16]. По другим данным, примерно от 25 до 62% больных РС сталкиваются с этой проблемой, при этом более высокая распространенность диссомний отмечается у женщин [17,18]. Важно подчеркнуть, что наличие диссомний ассоциируется с увеличенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, сахарного диабета и смертности [19, 20]. Кроме того, нарушения сна при РС также могут усугублять болевые ощущения, способствовать прогрессированию депрессии и усталости, которые изначально развиваются на фоне стресса, психологического напряжения и затруднений в социальной, профессиональной и других важных сферах жизни больных. Показано, что нарушения сна при РС могут негативно влиять на процесс ремиелинизации и нарушать когнитивные функции, особенно внимание, рабочую память, зрительную, вербальную память и скорость обработки информации. Пациенты с диссомниями также отмечают более высокий уровень субъективных когнитивных проблем по сравнению с больными РС, у которых не наблюдается проблем со сном [19, 21].

Патогенез РС и его влияние на развитие расстройств сна

В настоящее время этиология и патогенез РС остаются не до конца изученными, но считается, что данная патология развивается в результате взаимодействия наследственных факторов и окружающей среды [14]. Традиционно РС рассматривается как аутоиммунное заболевание, ассоциированное с Т-лимфоцитами, при котором первичное нарушение регуляции периферических иммунных реакций приводит к поражению ЦНС, воспалительному повреждению нервной ткани и ее дегенеративным изменениям. Помимо Т-клеток, в патогенезе РС принимают участие и другие медиаторы клеточного иммунитета, такие как макрофаги, реактивная микроглия, NK-клетки, гамма/дельта-Т-лимфоциты, а также медиаторы гуморального иммунитета, такие как антигенспецифические ЦНС-реактивные антитела, провоспалительные цитокины, оксид азота и активные формы кислорода, лейкотриены, активаторы плазминогена и матриксные металлопротеиназы (ММП) [19, 22].

Расстройства сна у пациентов с РС представляют собой сложную проблему, часто недооцениваемую клиницистами. Примерно 62% пациентов с РС сталкиваются с нарушениями сна, однако патофизиология этих симптомов остается недостаточно понятной. Исследования показывают разные тенденции, в зависимости от клинического подтипа РС. Например, ряд авторов отмечает, что пациенты с первично-прогрессирующим РС могут иметь повышенный риск развития нарушений сна, в то время как другие исследования указывают на более высокую распространенность этих нарушений при ремиттирующем и вторично-прогрессирующем РС [14, 19, 23].

Различные факторы, включая нарушение циркадных ритмов и повышение уровней провоспалительных цитокинов, могут влиять на сон у пациентов с РС. Побочные эффекты лекарственной терапии (в частности иммунопрепаратами), а также количество и локализация очагов поражения также могут способствовать нарушениям сна [21].

Известно, что повышенная утомляемость является наиболее распространенным симптомом РС и может приводить к развитию диссомний [21]. Данный симптом может быть напрямую вызван прогрессирующим поражением нервной системы при РС или являться результатом действия других факторов, часто встречающихся у больных РС, таких как депрессия, сонливость, болевой синдром, прием различных лекарств (вторичная усталость) [24].

Точный патофизиологический механизм повышенной утомляемости и нарушений сна при РС не установлен, но существует множество доказательств взаимосвязанного влияния нарушений равновесия нейротрансмиттеров, иммунологического дисбаланса и нарушений гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, возникающими в состояниях хронического стресса и поражающими различные области мозга, особенно лимбической системы [25, 26]. Кроме того, провоспалительные цитокины, такие как IL-1, IL-6 и TNF-альфа, обильно высвобождаются во время системного воспаления. После попадания в ЦНС, обычно через циркумвентрикулярные органы, они действуют на элементы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, вызывая выброс кортизола, норадреналина, серотонина и дофамина, что приводит к утомляемости, повышению температуры тела, сонливости и потере аппетита у пациентов с РС [27, 28].

Ряд авторов проанализировал влияние провоспалительных цитокинов, играющих роль в патогенезе РС, на различные характеристики сна. Показано, что как центральное, так и системное воздействие IL-1 и TNF-альфа вызывают усиление дельта-волн на ЭЭГ и продлевают фазу медленного сна [29]. Описана связь между этими двумя цитокинами и множеством клинических состояний, таких как усталость, хроническая бессонница, грипп, ревматический артрит и алкоголизм. TNF-альфа повышен у пациентов с синдромом хронической усталости, связанным с РС, и другими патологическим состояниями. Предположительно, IL-1 и TNF-альфа осуществляют свой сомногенный эффект через активацию ядерного фактора каппа B (NFkB), высвобождение аденозина, увеличение продукции NO и PGD2. Обнаружено, что другие цитокины, а также IL2, IL6, IL8, IL15, IL18, EGF, кислый фактор роста фибробластов, колониестимулирующий фактор и интерфероны индуцируют медленный сон, в то время как IL1RA, IL4, IL10, IL13, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста бета и растворимые рецепторы IL1 и TNF ингибируют фазу медленного сна [19, 30].

Исследование пациентов с РС, страдающих хронической усталостью, показало нарушение циркадного ритма, выражающееся в значимой корреляции между усталостью больных и аномальным режимом сна [31]. Другое исследование выявило значительно более выраженную реакцию кортизола при пробуждении (CAR) у пациентов с РС [32]. Кроме того, работа, изучавшая нарушение регуляции мелатонина, сон и утомляемость при РС, продемонстрировала значительное снижение уровней 6-сульфатоксимелатонина (6-SMT) в моче у больных РС без лечения и нарушение циркадной регуляции его секреции, которые усиливались при терапии интерфероном-бета [33]. Генетическое исследование, в котором изучались однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) генов, кодирующих важные ферменты и рецепторы, регулирующие сигнальные пути мелатонина, у 193 пациентов с РС и 397 здоровых лиц из контрольной группы, выявило нарушение регуляции мелатонина при прогрессирующих подтипах РС [34]. Эксперименты на мышах с аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE), животной моделью РС, показали ритмические нарушения частоты сердечных сокращений и артериального давления, а также изменение экспрессии генов, контролирующих биологические часы и гормональные ритмы [35].

Характеристика расстройств сна при РС

По мнению ряда авторов, наиболее значимыми диссомниями, выявляемыми у пациентов с РС, являются: бессонница, синдром беспокойных ног (СБН), синдром периодических движений конечностей и нарушения дыхания во сне. Между тем до сих пор неясно, могут ли патологические процессы, связанные с РС (очаговые поражения, атрофия головного мозга), вызывать симптоматические формы апноэ во сне. Кроме того, у больных РС описан комплекс симптомов, напоминающий нарколепсию и регрессирующий на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном. Следует отметить, что хотя расстройство поведения в фазе быстрого сна очень редко встречается при РС, оно может быть начальным признаком данного заболевания [14, 21].

Бессонница представляет собой состояние, характеризующееся неспособностью заснуть (инициальная инсомния), прерывистым сном (интрасомническое расстройство), ранними утренними пробуждениями (терминальная бессонница) или недостаточно восстанавливающим сном. Важно отметить, что отсутствие единой системы классификации бессонницы приводит к сложностям при сравнении результатов исследований [14, 21].

Хотя крупномасштабных эпидемиологических исследований, изучающих реальную распространенность бессонницы при РС, до сих пор не опубликовано, считается, что данное состояние затрагивает примерно 40–50% пациентов. В одной из работ 42% пациентов с РС сообщили о трудностях с засыпанием, 53% — о длительных пробуждениях и 58% — о том, что они не могут заснуть большую часть ночи. Следует отметить, что лица, страдающие бессонницей, подвержены более высокому риску развития депрессии, при этом распространенность бессонницы у пациентов с РС, не страдающих депрессией, значительно ниже (12,5%) [Stanton, Barnes, Silber, 2006] Точный механизм развития бессонницы при РС не известен. Исследования показывают, что психиатрические расстройства и СБН часто становятся провоцирующими факторами, увеличивающими латентный период сна у больных РС [17].

В литературе сообщается, что двумя наиболее распространенными двигательными расстройствами, связанных со сном, у пациентов с РС являются СБН и периодические движения конечностей во время сна (СПДК). СБН характеризуется непреодолимой потребностью двигать ногами, обычно сопровождающейся неприятными ощущениями, которые усиливаются в состоянии покоя, особенно вечером и ночью, и регрессируют при движении. СПДК проявляется стереотипными непроизвольными движениями нижних конечностей во время сна, такими как периодическое поднятие и опускание ноги [21] По оценкам, распространенность СБН у больных РС составляет примерно 20%, при этом точных данных об эпидемиологии СПДК нет. Важно отметить, что большинство пациентов с СБН также страдают от СПДК [36].

Хотя точный механизм развития двигательных расстройств у больных РС остается неизученным, ряд исследований указывает возможную дисфункцию метаболизма дофаминергических, опиоидных систем и/или метаболизма железа в ЦНС. Однако связь между этими факторами и патофизиологией РС не полностью понятна. СБН при РС может рассматриваться как вторичное проявление, связанное с другими факторами, такими как поражение ЦНС и повреждение спинного мозга, а не только с метаболическими дисфункциями [21].

У больных РС могут развиваться дыхательные нарушения, влияющие на сон: апноэ во сне (обструктивное, центральное или смешанное) и синдром гиповентиляции. Эти расстройства значительно влияют на КЖ и жизнедеятельность больных, так как сопровождаются кортикальной активацией, нарушающей естественный цикл сна [37]. В случае обструктивного апноэ во сне происходит полное прекращение потока воздуха из-за коллапса верхних дыхательных путей, при этом диафрагма сокращается для восстановления доступа кислорода. При центральном типе апноэ во сне воздух не поступает из-за наращения контроля дыхания в головном мозге. Известно, что гиповентиляционный (альвеолярный) синдром характеризуется повышением уровня PaCO2 (> 45 мм рт. ст.) и связан с гиперкапнией и гипоксемией [38]. Данные о распространенности этих расстройств неоднозначны, исследования сообщают о частоте встречаемости данных диссомний от 4 до 21%, при этом до 58% пациентов с РС страдают обструктивным апноэ [21]. Помимо основных факторов риска, таких как возраст, пол и ожирение, вероятно, существуют и другие потенциальные двунаправленные патогенетические взаимосвязи между расстройствами дыхания во сне и РС [39, 40]

Стоит добавить, что у некоторых пациентов с РС наблюдаются нарушения циркадных ритмов, состояний, влияющих на биологические часы организма. Данные расстройства характеризуются несоответствием между внутренним (биологическим) циркадным ритмом и внешней 24-часовой средой, что негативано влияет на естественный цикл сна. Наиболее распространенные подкатегории этого расстройства включают синдром задержки фазы сна (что часто встречается у подростков) и синдром фазового опережения сна (чаще встречающееся у пожилых людей). Точная распространенность нарушений циркадного ритма сна у пациентов с РС неизвестна, но исследования показали, что примерно 30% больных страдают от этого расстройства, и оно чаще встречается у тех, кто испытывает значительную утомляемость, по сравнению с общей популяцией [41]. Причины нарушений циркадного ритма сна могут быть связаны с экологическими или внешними факторами, такими как работа в ночные смены и перелеты через несколько часовых поясов. Однако у пациентов с РС также играют роль дополнительные внутренние факторы, связанные с уровнем демиелинизации афферентных и эфферентных нервных путей от супрахиазматического ядра [21, 41].

Актуальные и перспективные методы диагностики и лечения

На настоящий момент оптимальная диагностика и терапия расстройств сна у пациентов с РС продолжает активно обсуждаться в мировой литературе. В рамках диагностики диссомний больных РС проводится тщательный сбор анамнеза с анализом принимаемых препаратов, физический осмотр. Кроме того, могут применяться дополнительные клинические и экспериментальные инструменты для уточнения диагноза и определения типа нарушений сна. Так, возможно использование различных опросников: шкалы сонливости Эпворта (ESS), шкалы тяжести усталости (FSS), индекса тяжести бессонницы (ISI), а также ведение дневника сна. Кроме того, проводятся объективные исследования сна: например, домашнее тестирование апноэ во сне (HSAT) или полисомнографии, которая считается золотым стандартом диагностики диссомний. Дополнительную диагностическую информацию дают лабораторные методы, включающие анализ газового состава артериальной крови, показателей функции щитовидной железы, скрининг на токсичность наркотиков и алкоголя, а также исследования уровней железа и ферритина. В ряде случаев может проводится актиграфия, при которой специальное устройство носится на запястье и помогает оценить циклы сна-бодрствования или циркадного ритма в течение длительного периода [19, 20, 21].

Варианты лечения бессонницы у больных РС включают когнитивно-поведенческую терапию для управления уровнем стресса и тревоги, в то время как наиболее часто назначаемые медикаментозные препараты — это лиганды 5-НТ2 [43, 44]. Ретроспективное исследование 11 человек с РС, прошедших когнитивно-поведенческую терапию, показало, что у 86% наблюдалось уменьшение симптомов бессонницы, 60% сообщили об уменьшении усталости, а 73% отметили увеличение общего времени сна [45]. В некоторых исследованиях мелатонин использовался как средство коррекции латентного периода сна со значимым положительным эффектом [21].

Сообщается, что дофаминергическая терапия в сочетании с инфузией железа и/или лигандами α-2-δ может быть эффективным подходом при СБН [43]. Текущие руководства не рекомендуют проводить изолированную фармакологическую терапию СПДК без СБН. Для коррекции нарушений дыхания во время сна у больных РС показаны модификации образа жизни, такие как снижение веса, отказ от курения, ограничение потребления алкоголя и респираторная поддержка с использованием постоянного положительного давления в дыхательных путях (СИПАП) или двухфазная вентиляция с положительным давлением в дыхательных путях (BiPAP). В качестве альтернативы для поддержания проходимости дыхательных путей возможно применение различных стоматологических устройств, но в ряде случаев рекомендуются хирургические подходы [21, 46]. Кроме того, при нарушениях циркадных ритмов пациентам с РС проводится когнитивно-поведенческая терапия, даются рекомендации по поддержанию гигиены сна и своевременному воздействию яркого света, назначаются препараты мелатонина [43].

Выводы

Нарушения сна встречаются намного чаще у пациентов РС, чем в общей популяции, и они значительно снижают качество жизни этих людей. На данный момент нет крупных исследований, которые бы однозначно связывали конкретные нарушения сна с патогенезом РС. Такие исследования требуют серьезных усилий международного научного сообщества и должны включать как субъективные методы (структурированные анкеты), так и объективные подходы (полисомнография).

Важно отметить, что когда у пациентов с РС возникают нарушения сна (будь то первичные или вторичные), это может усугубить симптомы основного заболевания — тревогу, депрессию, усталость, болевой синдром и когнитивные расстройства. Для достижения наилучших результатов в сохранении или улучшении качества жизни пациентов с таким сложным заболеванием необходим мультидисциплинарный подход к диагностике и лечению рассеянного склероза.

 Белов С.А.

https://orcid.org/0000-0001-9211-5822

Хабиров Ф.А.

https://orcid.org/0000-0002-2572-6970

Хайбулллин Т.И.

https://orcid.org/0000-0002-5009-6683

Шарафутдинова Г.М.

https://orcid.org/0000-0003-0857-8934

 Литература

1. Kobelt G., Thompson A., Berg J. et al. New insights into the burden and costs of multiple sclerosis in Europe // Mult. Scler. — 2017. — Vol. 23 (8). — P. 1123–1136.
2. Kołtuniuk A., Kazimierska-Zając M., Pogłódek D. et al. Sleep disturbances, degree of disability and the quality of life in multiple sclerosis patients // Int. J. Environ. Res. Pub. Health. — 2022. — Vol. 19 (6). — P. 3271.
3. Yamout B.I., Alroughani R. Multiple Sclerosis // Semin. Neurol. — 2018. — Vol. 38 (2). — P. 212–225.
4. Walton C., King R., Rechtman L. et al. Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: Insights from the Atlas of MS, third edition // Mult Scler. — 2020. — Vol. 26 (14). —P. 1816–1821.
5. Magyari M. Gender differences in multiple sclerosis epidemiology and treatment response // Danish Med. J. — 2016. — Vol. 63 (3). — P. B5212–B5212.
6. Dobson R., Giovannoni G. Multiple sclerosis — a review // Eur. J. Neurol. — 2019. — Vol. 26 (1). — P. 27–40.
7. Hirshkowitz M., Whiton K., Albert S.M. et al. National Sleep Foundation’s sleep time duration recommendations: methodology and results summary // Sleep Health. — 2015. — Vol. 1 (1). — P. 40–43.
8. 8. Bellesi M., Pfister-Genskow M., Maret S. et al. Effects of sleep and wake on oligodendrocytes and their precursors // J. Neurosci. — 2013. — Vol. 33 (36). — P. 14288–14300.
9. Itani O., Jike M., Watanabe N. et al. Short sleep duration and health outcomes: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression // Sleep Med. — 2017. — Vol. 32. — P. 246–256.
10. Jike M., Itani O., Watanabe N. et al. Long sleep duration and health outcomes: A systematic review, meta-analysis and meta-regression // Sleep Med. Rev. — 2018. — Vol. 39. — P. 25–36.
11. Young T., Palta M., Dempsey J. et al. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 328 (17). — P. 1230–1235
12. Berger K., Luedemann J., Trenkwalder C. et al. Sex and the risk of restless legs syndrome in the general population // Arch. Intern. Med. 2004. — Vol. 164 (2). — P. 196–202.
13. Ohayon M.M. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn // Sleep Med Rev. — 2002. — Vol. 6 (2). — P. 97–111.
14. Veauthier C. Sleep Disorders in Multiple Sclerosis. Review // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. — 2015. — Vol. 15 (5). — P. 21.
15. Manconi M., Ferini-Strambi L., Filippi M. et al. Italian REMS Study Group. Multicenter case-control study on restless legs syndrome in multiple sclerosis: the REMS study // Sleep. — 2008. — Vol. 31 (7). — P. 944–952.
16. Veauthier C., Radbruch H., Gaede G. et al. Fatigue in multiple sclerosis is closely related to sleep disorders: a polysomnographic cross-sectional study // Mult Scler. — 2011. — Vol. 17 (5). — P. 613–622.
17. Stanton B.R., Barnes F., Silber E. Sleep and fatigue in multiple sclerosis // Mult. Scler. — 2006. — Vol. 12 (4). — P. 481–486.
18. Vitkova M., Rosenberger J., Gdovinova Z. et al. Poor sleep quality in patients with multiple sclerosis: gender differences // Brain Behav. — 2016. — Vol. 6 (11). — P. e00553.
19. Barun B. Pathophysiological background and clinical characteristics of sleep disorders in multiple sclerosis // Clin. Neurol. Neurosur. — 2013. — Vol. 115. — P. S82–S85.
20. Karna B., Sankari A., Tatikonda G. Sleep Disorder // StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024.
21. Sakkas G.K., Giannaki C.D., Karatzaferi C. et al. Sleep abnormalities in multiple sclerosis // Curr. Treat. Opt. Neurol. — 2019. — Vol. 21. — P. 1–12.
22. Bar-Or A. Immunology of multiple sclerosis // Neurol. Clin. — 2005. — Vol. 23 (1). — P. 149–175.
23. Brass S.D., Duquette P., Proulx-Therrien J. et al. Sleep disorders in patients with multiple sclerosis // Sleep Med. Rev. — 2010. — Vol. 14 (2). — P. 121–129.
24. Guidelines M. Fatigue and multiple sclerosis: evidence-based management strategies for fatigue in multiple sclerosis. — 1998.
25. Chaudhuri A., Behan P.O. Fatigue in neurological disorders // The Lancet. — 2004. — Vol. 363 (9413). — P. 978–988.
26. Swain M.G. Fatigue in chronic disease // Clin. Sci. — 2000. — Vol. 99 (1). — P. 1–8.
27. Franco R., Pacheco R., Lluis C. et al. The emergence of neurotransmitters as immune modulators // Trends Immunol. — 2007. — Vol. 28 (9). — P. 400–407.
28. Konsman J.P., Parnet P., Dantzer R. Cytokine-induced sickness behaviour: mechanisms and implications // Trends Neurosci. — 2002. — Vol. 25 (3). — P. 154–159.
29. Kapsimalis F., Richardson G., Opp M.R. et al. Cytokines and normal sleep // Curr. Opin. Pulmonary Med. — 2005. — Vol. 11 (6). — P. 481–484.
30. Blatteis C.M., Sehic E. Circulating pyrogen signaling of the brain. A new working hypothesis // Ann. N Y Acad. Sci. — 1997. — Vol. 813. — P. 445–447.
31. Attarian H.P., Brown K.M., Duntley S.P. et al. The Relationship of Sleep Disturbances and Fatigue in Multiple Sclerosis // Arch. Neurol. — 2004. — Vol. 61 (4). — P. 525–528.
32. Kern S., Schultheiss T., Schneider H. et al. Circadian cortisol, depressive symptoms and neurological impairment in early multiple sclerosis // Psychoneuroendocrinol. — 2011. — Vol. 36 (10). — P. 1505–1512.
33. Melamud L., Golan D., Luboshitzky R. et al. Melatonin dysregulation, sleep disturbances and fatigue in multiple sclerosis // J. Neurol. Sci. — 2012. — Vol. 314 (1). — P. 37–40.
34. Natarajan R., Einarsdottir E., Riutta A. et al. Melatonin pathway genes are associated with progressive subtypes and disability status in multiple sclerosis among Finnish patients // J. Neuroimmunol. — 2012. — Vol. 250 (1). — P. 106–110.
35. Buenafe A.C. Diurnal rhythms are altered in a mouse model of multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. — 2012. — Vol. 243 (1). — P. 12–17.
36. Gómez-Choco M.J., Iranzo A., Blanco Y. et al. Prevalence of restless legs syndrome and REM sleep behavior disorder in multiple sclerosis // Mult. Scler. — 2007. — Vol. 13 (6). — P. 805–808.
37. Hensen H.A., Krishnan A.V., Eckert D.J. Sleep-disordered breathing in people with multiple sclerosis: prevalence, pathophysiological mechanisms, and disease consequences // Front. Neurology. —2018. — Vol. 8. — P. 300752.
38. Sleep-related breathing disorders in adults: recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research. The Report of an American Academy of Sleep Medicine Task Force // Sleep. — 1999. — Vol. 22 (5). — P. 667–689.
39. Dempsey J.A., Veasey S.C., Morgan B.J. et al. Pathophysiology of sleep apnea // Physiol. Rev. — 2010. — Vol. 90 (1). — P. 47–112.
40. Edwards B.A., Eckert D.J., Jordan A.S. Obstructive sleep apnoea pathogenesis from mild to severe: Is it all the same? // Respirol. — 2017. — Vol. 22 (1). — P. 33–42.
41. Najafi M.R., Toghianifar N., Etemadifar M. et al. Circadian rhythm sleep disorders in patients with multiple sclerosis and its association with fatigue: A case-control study // J. Res. Med. Sci. — 2013. — Vol. 18 (1). — P. S71–S73.
42. Taphoorn M.J., van Someren E., Snoek F.J. et al. Fatigue, sleep disturbances and circadian rhythm in multiple sclerosis // J. Neurol. — 1993. — Vol. 240 (7). — P. 446–448.
43. Braley T.J., Chervin R.D. A practical approach to the diagnosis and management of sleep disorders in patients with multiple sclerosis // Ther. Adv. Neurol. Disord. — 2015. — Vol. 8 (6). — P. 294–310.
44. Morin C.M., Beaulieu-Bonneau S., Bélanger L, et al. Cognitive-behavior therapy singly and combined with medication for persistent insomnia: impact on psychological and daytime functioning // Behav. Res. Therapy. — 2016. — Vol. 87. — P. 109–116.
45. Clancy M., Drerup M., Sullivan A.B. Outcomes of cognitive-behavioral treatment for insomnia on insomnia, depression, and fatigue for individuals with multiple sclerosis: a case series // Int. J. MS Care. — 2015. — Vol. 17 (6). — P. 261–267.
46. Chotinaiwattarakul W., O’Brien L.M., Fan L. et al. Fatigue, Tiredness, and Lack of Energy Improve with Treatment for OSA // J. Clin. Sleep Med. — 2009. — Vol. 05 (3). — P. 222–227.

REFERENCES

1. Kobelt G., Thompson A., Berg J. et al. New insights into the burden and costs of multiple sclerosis in Europe. Mult. Scler, 2017, vol. 23 (8), pp. 1123–1136.
2. Kołtuniuk A., Kazimierska-Zając M., Pogłódek D. et al. Sleep disturbances, degree of disability and the quality of life in multiple sclerosis patients. Int. J. Environ. Res. Pub. Health, 2022, vol. 19 (6), p. 3271.
3. Yamout B.I., Alroughani R. Multiple Sclerosis. Semin. Neurol, 2018, vol. 38 (2), pp. 212–225.
4. Walton C., King R., Rechtman L. et al. Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: Insights from the Atlas of MS, third edition. Mult Scler, 2020, vol. 26 (14), pp. 1816–1821.
5. Magyari M. Gender differences in multiple sclerosis epidemiology and treatment response. Danish Med. J, 2016, vol. 63 (3), pp. B5212–B5212.
6. Dobson R., Giovannoni G. Multiple sclerosis — a review. Eur. J. Neurol, 2019, vol. 26 (1), pp. 27–40.
7. Hirshkowitz M., Whiton K., Albert S.M. et al. National Sleep Foundation’s sleep time duration recommendations: methodology and results summary. Sleep Health, 2015, vol. 1 (1), pp. 40–43.
8. 8. Bellesi M., Pfister-Genskow M., Maret S. et al. Effects of sleep and wake on oligodendrocytes and their precursors. Neurosci, 2013, vol. 33 (36), pp. 14288–14300.
9. Itani O., Jike M., Watanabe N. et al. Short sleep duration and health outcomes: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Sleep Med, 2017, vol. 32, pp. 246–256.
10. Jike M., Itani O., Watanabe N. et al. Long sleep duration and health outcomes: A systematic review, meta-analysis and meta-regression. Sleep Med. Rev, 2018, vol. 39, pp. 25–36.
11. Young T., Palta M., Dempsey J. et al. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N. Engl. J. Med, 1993, vol. 328 (17), pp. 1230–1235
12. Berger K., Luedemann J., Trenkwalder C. et al. Sex and the risk of restless legs syndrome in the general population. Arch. Intern. Med., 2004, vol. 164 (2), pp. 196–202.
13. Ohayon M.M. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Med Rev, 2002, vol. 6 (2), pp. 97–111.
14. Veauthier C. Sleep Disorders in Multiple Sclerosis. Review. Curr. Neurol. Neurosci. Rep, 2015, vol. 15 (5), p. 21.
15. Manconi M., Ferini-Strambi L., Filippi M. et al. Italian REMS Study Group. Multicenter case-control study on restless legs syndrome in multiple sclerosis: the REMS study. Sleep, 2008, vol. 31 (7), pp. 944–952.
16. Veauthier C., Radbruch H., Gaede G. et al. Fatigue in multiple sclerosis is closely related to sleep disorders: a polysomnographic cross-sectional study. Mult Scler, 2011, vol. 17 (5), pp. 613–622.
17. Stanton B.R., Barnes F., Silber E. Sleep and fatigue in multiple sclerosis. Mult. Scler, 2006, vol. 12 (4), pp. 481–486.
18. Vitkova M., Rosenberger J., Gdovinova Z. et al. Poor sleep quality in patients with multiple sclerosis: gender differences. Brain Behav, 2016, vol. 6 (11), p. e00553.
19. Barun B. Pathophysiological background and clinical characteristics of sleep disorders in multiple sclerosis. Clin. Neurol. Neurosur, 2013, vol. 115, pp. S82–S85.
20. Karna B., Sankari A., Tatikonda G. Sleep Disorder. Stat Pearls. Treasure Island. (FL): StatPearls Publishing, 2024.
21. Sakkas G.K., Giannaki C.D., Karatzaferi C. et al. Sleep abnormalities in multiple sclerosis. Curr. Treat. Opt. Neurol, 2019, vol. 21, pp. 1–12.
22. Bar-Or A. Immunology of multiple sclerosis. Neurol. Clin, 2005, vol. 23 (1), pp. 149–175.
23. Brass S.D., Duquette P., Proulx-Therrien J. et al. Sleep disorders in patients with multiple sclerosis. Sleep Med. Rev, 2010, vol. 14 (2), pp. 121–129.
24. Guidelines M. Fatigue and multiple sclerosis: evidence-based management strategies for fatigue in multiple sclerosis, 1998.
25. Chaudhuri A., Behan P.O. Fatigue in neurological disorders. The Lancet, 2004, vol. 363 (9413), pp. 978–988.
26. Swain M.G. Fatigue in chronic disease. Clin. Sci, 2000, vol. 99 (1), pp. 1–8.
27. Franco R., Pacheco R., Lluis C. et al. The emergence of neurotransmitters as immune modulators. Trends Immunol, 2007, vol. 28 (9), pp. 400–407.
28. Konsman J.P., Parnet P., Dantzer R. Cytokine-induced sickness behaviour: mechanisms and implications. Trends Neurosci, 2002, vol. 25 (3), pp. 154–159.
29. Kapsimalis F., Richardson G., Opp M.R. et al. Cytokines and normal sleep. Curr. Opin. Pulmonary Med, 2005, vol. 11 (6), pp. 481–484.
30. Blatteis C.M., Sehic E. Circulating pyrogen signaling of the brain. A new working hypothesis. Ann. N Y Acad. Sci, 1997, vol. 813, pp. 445–447.
31. Attarian H.P., Brown K.M., Duntley S.P. et al. The Relationship of Sleep Disturbances and Fatigue in Multiple Sclerosis. Arch. Neurol, 2004, vol. 61 (4), pp. 525–528.
32. Kern S., Schultheiss T., Schneider H. et al. Circadian cortisol, depressive symptoms and neurological impairment in early multiple sclerosis. Psychoneuroendocrinol, 2011, vol. 36 (10), pp. 1505–1512.
33. Melamud L., Golan D., Luboshitzky R. et al. Melatonin dysregulation, sleep disturbances and fatigue in multiple sclerosis. J. Neurol. Sci, 2012, vol. 314 (1), pp. 37–40.
34. Natarajan R., Einarsdottir E., Riutta A. et al. Melatonin pathway genes are associated with progressive subtypes and disability status in multiple sclerosis among Finnish patients. J. Neuroimmunol, 2012, vol. 250 (1), pp. 106–110.
35. Buenafe A.C. Diurnal rhythms are altered in a mouse model of multiple sclerosis. J. Neuroimmunol, 2012, vol. 243 (1), pp. 12–17.
36. Gómez-Choco M.J., Iranzo A., Blanco Y. et al. Prevalence of restless legs syndrome and REM sleep behavior disorder in multiple sclerosis. Mult. Scler, 2007, vol. 13 (6), pp. 805–808.
37. Hensen H.A., Krishnan A.V., Eckert D.J. Sleep-disordered breathing in people with multiple sclerosis: prevalence, pathophysiological mechanisms, and disease consequences. Front. Neurology, 2018, vol. 8, p. 300752.
38. Sleep-related breathing disorders in adults: recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research. The Report of an American Academy of Sleep Medicine Task Force. Sleep, 1999, vol. 22 (5), pp. 667–689.
39. Dempsey J.A., Veasey S.C., Morgan B.J. et al. Pathophysiology of sleep apnea. Physiol. Rev, 2010, vol. 90 (1), pp. 47–112.
40. Edwards B.A., Eckert D.J., Jordan A.S. Obstructive sleep apnoea pathogenesis from mild to severe: Is it all the same? Respirol, 2017, vol. 22 (1), pp. 33–42.
41. Najafi M.R., Toghianifar N., Etemadifar M. et al. Circadian rhythm sleep disorders in patients with multiple sclerosis and its association with fatigue: A case-control study. J. Res. Med. Sci, 2013, vol. 18 (1), pp. S71–S73.
42. Taphoorn M.J., van Someren E., Snoek F.J. et al. Fatigue, sleep disturbances and circadian rhythm in multiple sclerosis. J. Neurol, 1993, vol. 240 (7), pp. 446–448.
43. Braley T.J., Chervin R.D. A practical approach to the diagnosis and management of sleep disorders in patients with multiple sclerosis. Ther. Adv. Neurol. Disord, 2015, vol. 8 (6), pp. 294–310.
44. Morin C.M., Beaulieu-Bonneau S., Bélanger L, et al. Cognitive-behavior therapy singly and combined with medication for persistent insomnia: impact on psychological and daytime functioning. Behav. Res. Therapy, 2016, vol. 87, pp. 109–116.
45. Clancy M., Drerup M., Sullivan A.B. Outcomes of cognitive-behavioral treatment for insomnia on insomnia, depression, and fatigue for individuals with multiple sclerosis: a case series. Int. J. MS Care, 2015, vol. 17 (6), pp. 261–267.
46. Chotinaiwattarakul W., O’Brien L.M., Fan L. et al. Fatigue, Tiredness, and Lack of Energy Improve with Treatment for OSA. J. Clin. Sleep Med, 2009, vol. 05 (3), pp. 222–227.