УДК 612.357.131.1

О.В. КИСЕЛЬНИКОВА¹, Л.И. МОЗЖУХИНА¹, Е.А. ПАНОВА², В.Ф. ТЕЙФ², Е.А. КИСЕЛЬНИКОВА¹, А.А. СНИГИРЕВ¹

 ¹Ярославский государственный медицинский университет, г. Ярославль

²Областная детская клиническая больница, г. Ярославль

Контактная информация:

Кисельникова Ольга Викторовна — кандидат медицинский наук, доцент кафедры педиатрии ИПДО

Адрес: 150003, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5, тел.: +7-910- 975-00-04, e-mail: kiselnikova1@yandex.ru

Одним из ранних проявлений широкого спектра заболеваний гепатобилиарной системы в детской практике является синдром гипербилирубинемии. Наибольшую тревогу вызывают состояния, сопровождающиеся «прямой» гипербилирубинемией, при которой уровень конъюгированного билирубина составляет более 15% от уровня общего. Такую гипербилирубинемию принято называть «холестатической». Холестатические заболевания печени отличаются большим разнообразием, при этом недооценка динамики развития патологического процесса, запоздалое терапевтическое вмешательство могут привести к летальному исходу или тяжелой инвалидизации. В статье представлены клинико-анамнестические особенности у новорожденных и детей раннего возраста с синдромом «прямой» гипербилирубинемии для оптимизации диагностики и тактики ведения, а также клинический случай поздней диагностики атрезии желчных протоков с синдромом гипербилирубинемии.

Ключевые слова: дети раннего возраста, коньюгированная гипербилирубинемия, холестаз, билиарная атрезия, гамма-глютамилтранспептидаза.

 

O.V. KISELNIKOVA¹, L.I. MOZZHUKHINA¹, E.A. PANOVA², V.F. TEYF², E.A. KISELNIKOVA¹, A.A. SNIGIREV¹

 ¹Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl

²Regional Children’s Clinical Hospital, Yaroslavl

 Diagnosing hyperbilirubinemia in young children

 Contact details:

Kiselnikova O.V. — PhD (medicine), Associate Professor of the Pediatrics Department

Address: 5 Revolyutsionnaya St., Yaroslavl, tel.: +7-910-975-00-04, e-mail: kiselnikova1@yandex.ru

One of the early manifestations of a wide range of the hepatobiliary system diseases in pediatric practice is hyperbilirubinemia syndrome. The greatest concern is caused by conditions accompanied by «direct» hyperbilirubinemia, in which the level of conjugated bilirubin is more than 15% of the total level. Such hyperbilirubinemia is commonly called «cholestatic». Cholestatic liver diseases are very diverse, while underestimation of the pathological process dynamics and delayed therapeutic intervention can lead to death or severe disability. The article presents the clinical and anamnestic features of newborns and young children with the syndrome of «direct» hyperbilirubinemia to optimize the diagnosis and tactics of management, and a clinical case of late diagnosis of biliary atresia with a hyperbilirubinemia syndrome.

Key words: young children, conjugated hyperbilirubinemia, cholestasis, biliary atresia, gamma-glutamyl transpeptidase.

 

 Одним из ранних проявлений широкого спектра заболеваний гепатобилиарной системы в неонатологии и педиатрии является синдром гипербилирубинемии [1, 2]. В настоящее время этот синдром определяется как лабораторный феномен, при котором происходит повышение содержания прямого и/или непрямого билирубина в сыворотке крови, приводящий к желтушному окрашиванию кожи, слизистых и склер [3]. В большинстве случаев желтуха носит физиологический характер, является «пограничным состоянием» и не требует лечения. Тем не менее необходимо помнить, что синдром гипербилирубинемии может явиться одним из ранних проявлений широкого спектра заболеваний гепатобилиарной системы, сопровождающихся холестазом. Недооценка динамики развития патологического процесса, запоздалое терапевтическое вмешательство могут привести к летальному исходу или тяжелой инвалидизации. В этой связи наиболее значимой, требующей углубленного изучения стала проблема холестатической гипербилирубинемии, характеризующейся повышением конъюгированного (прямого) билирубина более 15% от уровня общего [4, 5]. Клиническая манифестация холестаза (желтушное окрашивание кожи, зуд, обесцвечивание кала) обусловлена накоплением в крови веществ, которые в нормальных условиях экскретируются в желчь конъюгированного (прямого) билирубина, желчных кислот, холестерина [6, 7].

Холестатические болезни печени отличаются большим разнообразием и разделяются по механизму формирования (табл. 1).

Таблица 1. Классификация холестатических заболеваний печени у детей по механизму формирования [8]

Table 1. Classification of cholestatic liver diseases in children by the mechanism of their development [8]

Обструктивные	Инфекционные	Токсические	Врожденные нарушения метаболизма	Эндокринопатии
·  Билиарная атрезия. ·  Кисты желчных протоков, в том числе болезнь Кароли. ·  Гипоплазия общего желчного протока. ·  Синдром Алажилля. ·  Склерозирующий холангит. ·  Врожденный фиброз печени. · Желчнокаменная болезнь и сладж-синдром	·   Вирусной этиологии: HAV, HBV, HCV, CMV, вызванные вирусами Коксаки, герпеса, краснухи, Эпштейна-Барр. ·  Бактериальной этиологии: сепсис, сифилис	·   Лекарственное поражение печени. ·  Длительное парентеральное питание	·   Дефицит α-1- антитрипсина. ·   Галактоземия. ·   Непереносимость фруктозы. ·   Муковисцидоз. ·   Тирозинемия. ·   Болезнь Нимана —Пика. ·   Болезнь Гоше. ·   Гликогенозы. ·   Синдром Хантера. ·   Болезнь Вильсона — Коновалова. ·  Митохондриальная недостаточность	·   Гипотиреоз. ·  Пангипопитуитаризм

В неонатальном и раннем возрасте синдром холестаза требует исключения, в первую очередь внепеченочной атрезии желчных путей (для проведения портоэнтеростомии оптимально установить диагноз до 3-месячного возраста) и метаболических болезней, так как промедление приводит к быстрому развитию печеночной недостаточности, коагулопатии, сепсису и смерти. В более старшем возрасте требуется исключение врожденной гипоплазии внутрипеченочных желчных путей (синдром Алажилля и несиндромальной дуктулярной гипоплазии), болезни Кароли, нарушения экскреции желчных кислот — прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза 1, 2, 3-го типов и различных метаболических болезней (альфа-1-антитрипсиновой недостаточности, галактоземии, тирозинемии 1-го типа, фруктоземии, других аминоацидопатий) [6, 8, 9].

Эффективность лечения многих заболеваний печени зависит от сроков его начала, в связи с чем особую значимость приобретает проблема ранней диагностики [1, 6]. Знания и умение врача-педиатра провести правильный дифференциальный диагноз снижает вероятность развития острой и печеночной недостаточности, позволяет вовремя определить тактику ведения больного. В этой связи особую значимость приобретает соблюдение четких алгоритмов при дифференциальной диагностике синдрома гипербилирубинемии.

Цель исследования — изучить клинико-анамнестические особенности новорожденных и детей раннего возраста с прямой гипербилирубинемии для оптимизации диагностики и тактики ведения.

Материал и методы

Проведен анализ 141 истории болезни детей в возрасте от 0 до 58 дней (средний возраст 13 (7) с синдромом гипербилирубинемии. Проводился анализ данных анамнеза жизни, в том числе особенности течения беременности у матерей пациентов, антропометрические данные при рождении детей, клинические проявления дебюта заболеваний и сроки их возникновения. Оценивали результаты дополнительных лабораторных и инструментальных исследований.

Пациенты были разделены на 2 группы. В основную группу были включены 38 детей с «прямой» гипербилирубинемией. Группу сравнения составили 103 ребенка с «непрямой» гипербилирубинемией. Критерием прямой гипербилирубинемии являлось превышение уровня конъюгированного (прямого) билирубина более 15% от уровня общего.

Использован пакет прикладных программ Statistica 10.» (StatSoft Inc., USA). Рассчитывали средние величины (М), стандартное отклонение (SD). Вариационные ряды тестировались на соответствие закону нормального распределения по методу Колмагорова — Смирнова, Шапиро — Уилка. Оценка значимости различий количественных данных, подчиняющихся закону нормального распределения, проводилась с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Для оценки различий критическим уровнем значимости принималось значение p < 0,05.

Результаты

При анализе перинатального анамнеза выявлено, что в группе детей с прямой гипербилирубинемией (основная группа) патологическое течение беременности регистрировалось чаще, чем в группе детей с непрямой гипербилирубинемией (группа сравнения) и составило 86% случаев против 69%; p = 0,031. При этом наиболее частыми отклонениями в течении беременности у матерей в группе «прямых» гипербилирубинемий отмечались: анемия (44%), ОРВИ (26%), угроза прерывания (24%). Изучение антропометрических данных при рождении исследуемых детей не выявили значимых отклонений. В частности, показатели массы тела при рождении в группе детей с «прямой» гипербилирубинемией составили 3100 (340) г против 3180 (380) г, р = 0,084.

Основным клиническим синдромом у детей и в основной, и в группе сравнения явился кожный синдром в виде желтушного окрашивания кожи и склер. Выявлена разница сроков манифестации синдрома желтухи. В группе «непрямых» гипербилирубинемий желтуха отчетливо регистрировалась в первую неделю заболевания и составила 78 против 32% в группе «прямых» гипербилирубинемий; p = 0,024. К 2 месяцу жизни данное соотношение составило 18 против 28%, соответственно (p = 0,046). Кроме того, в основной группе в 11% случаев также были зарегистрированы эпизоды ахоличного стула. В группе «непрямой» гипербилирубинемии изменения цвета стула не отмечалось.

Наиболее специфическим лабораторным маркером холестаза является повышение уровня гамма-глютамилтранспептидазы (гамма-ГТ) [3, 6, 8]. Данный показатель чаще регистрировался в группе детей с «прямой» гипербилирубинемией (85 против 73% соответственно, p = 0,037). При этом медиана показателя гамма-ГТ составила 146 ЕД (55,5), в то время как в группе с «непрямой» гипербилирубинемией этот показатель соответствовал 89 ЕД (7,6), p = 0,028. Различий по уровню щелочной фосфатазы, печеночных маркеров цитолиза (АЛТ, АСТ) получено не было.

Ультразвуковое исследование является основным скрининговым методом диагностики патологии печени, ассоциированной с холестазом. Выявленные аномалии развития желчевыводящих путей при наличии определенных клинических проявлений позволяют на начальном этапе диагностики предположить более грубые изменения билиарного тракта и обусловливают необходимость для углубленного обследования ребенка. При этом особое внимание приобретает техническая сторона проведения исследования младенцам. Как известно, визуализация желчного пузыря и желчных протоков должна проводиться строго натощак для исключения сокращения желчного пузыря. Данное требование достаточно сложно осуществить для исследования грудных детей. В результате увеличивается риск исследования желчного пузыря в фазу сокращения, а значит, и возможного пропуска серьезной патологии со стороны гепатобилиарной системы [1, 4, 6].

При анализе результатов ультразвуковой диагностики желчевыводящих путей исследуемых групп детей обращает внимание тот факт, что в половине случаев был зарегистрирован сокращенный желчный пузырь. Это, как было указано выше, дает «ложную» картину и затрудняет диагностику. При повторных исследованиях натощак, с дальнейшей пищевой нагрузкой в виде кормления грудью или смесью, у 4 детей в группе с «прямой» гипербилирубинемией были зафиксированы различные варианты пороков желчного пузыря (рис. 1).

Рисунок 1. Эхографическое изображение желчного пузыря в виде тяжа при билиарной атрезии

Figure 1. Echogram of a gall bladder in the form of a tenia in biliary atresia

В качестве иллюстрации приводим собственное клиническое наблюдение. Девочка Э., 2 месяца, поступила в отделение патологии новорожденных с жалобами родителей на вялость, интенсивную желтуху, обесцвеченный кал.

Из анамнеза известно, что родители (мама — 21 год, папа — 27лет) являются дальними родственниками: отец ребенка — двоюродный брат бабушки ребенка по материнской линии. От первой беременности мальчик 4 лет. Вторая беременность в 2018 г. закончилась выкидышем в 6 недель. Данная (3-я) беременность, протекала на фоне угрозы прерывания в 9, 12 недель, токсикоза первой половины, анемии, гестационного пиелонефрита в 25 недель. Роды в срок. Оценка по Апгар 8/9 баллов. Масса при рождении 3350 г, длина — 49 см. Оценка физического развития по шкале Intergrowth: нормальная длина и масса тела к гестационному возрасту. В первые сутки дважды отмечались эпизоды гипоглекимии: 2,47; 2,6 ммоль/л без коррекции. Выписана на 4 сутки жизни в удовлетворительном состоянии на грудном вскармливании, с 10 суток жизни смешанное вскармливание.

Из анамнеза заболевания: желтуха появилась со вторых суток жизни, при этом ребенок в фототерапии не нуждался. С 5 суток жизни, со слов мамы, стул стал более светлым, а с 8 суток жизни приобрел ахоличный характер. В 1 месяц желтуха и стойкая ахолия по-прежнему сохранялись. Моча приобрела насыщенно-желтый цвет. При этом, со слов родителей, самочувствие девочки было не нарушено, аппетит сохранен, в массе за месяц прибавила 850 г. Геморрагического синдрома не отмечалось. По месту жительства, амбулаторно, в возрасте 18 дней и 1 месяца было выполнено копрологическое исследование. Обращало внимание бесцветный цвет и большое количество нейтрального жира. В возрасте 1 месяца было выполнено УЗ-исследование: печень обычных размеров, внутрипеченочные потоки не расширены. Холедох не расширен. Воротная вена 4 мм. Желчный пузырь 25мм * 2,5 мм с перегибом в дне содержимое однородное. Селезенка не увеличена. С предварительным диагнозом: желтуха, гепатит неуточненной этиологии в возрасте 1 месяца 28 дней девочка направлена в отделение патологии новорожденных.

При поступлении состояние расценено как тяжелое. Самочувствие не нарушено. Масса 5076 г; рост 57 см Аппетит сохранен, кормление усваивает. Интенсивная желтуха с зеленоватым оттенком. Печень +2,5 см из-под края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Моча насыщенно-желтая, окрашивает пеленки, стул ахоличный. (рис. 2, 3)

Рисунок 2*. Внешний вид девочки Э., 2 месяцев. Синдром желтухи. *Здесь и далее — фото предоставлены с разрешения родителей

Fig. 2*. Appearance of the girl E., 2 months old. Icterus syndrome. *Here and further photos are presented with the consent of the patient’s parents

Рисунок 3*. Ахоличный стул ребенка Э., 2 месяца

Figure 2*. Acholic feces of the girl E., 2 months old

Результаты лабораторных исследований представлены в табл. 2.

 Таблица 2. Результаты лабораторных исследований девочки Э., 2 месяца

Table 2. results of laboratory examination of the girl E., 2 months old

Возраст	1 мес. 28 дней	Референсные значения
Билирубин общий — ммоль/л	150,5	17,1
Билирубин прямой	38,5
АЛТ, Ед/л	97,1	До 39
АСТ, Ед/л	156,6	До 51
Холестерин, общий, ммоль/л	4,7	2,69–5,43
ГТГ, Ед/л	1085	0–31
Щелочная фосфатаза, Ед/л	1021	До 300
Глюкоза, ммоль/л	4,91	3,3–5,6
АЧТВ, сек	49,7	29–39
Протромбиновое время, сек	16,1
МНО	1,35	0,8–1,2
Протромбин по Квику, %	57	80–110
Фибриноген, г/л	3,27	1,8–3,5

По результатам дополнительных исследований у ребенка имели место клинические и лабораторные признаки холестаза. Дифференциальный диагноз проводился между синдромом Алажилля, билиарной атрезии, наследственными болезнями обмена веществ, а также заболеваниями с нарушением секреции желчных кислот.

Обращал внимание тот факт, что результаты УЗИ, проведенные амбулаторно и в первые сутки госпитализации, не выявляли изменений со стороны билиарного тракта. Но при этом данные исследования проводились не натощак (девочка находилась на режиме вскармливания по требованию). С целью более детального изучения состояния желчных путей было решено провести УЗ-исследование строго натощак, с выдержанным интервалом голода (6 ч).

Результаты исследования: печень: правая доля — толщина 60 мм, левая доля — толщина: 30 мм. Желчные протоки не расширены, холедох не расширен. Желчный пузырь: в виде тяжа 4 мм в диаметре, без содержимого в просвете. Селезенка: 70 * 18 мм, увеличена. Контуры ровные, четкие, структура однородная.

На основании анамнестических, клинических данных (синдром холестаза) результатов УЗ-исследования (визуализация желчного пузыря в виде тяжа) девочке был выставлен предположительный диагноз: билиарная атрезия. Ребенок был направлен в отделение хирургии ФГАУ НМИЦ здоровья детей МЗ РФ, где была проведена пункционная биопсия печени.

Результаты биопсии: биоптат длиной 2 см. Архитектоника нарушена. В срезе определяются широкие соединительнотканные септы, окружающие ложные дольки, центральная вена определяется в одном поле зрения. В соединительной ткани располагаются обильно пролиферирующие желчные протоки, протоки деформированы, с узким просветом, в некоторых протоках, расположенных по краю септ, определяются капли желчи. Протоки окружены воспалительными инфильтратами из нейтрофилов, единичные лимфациты, эозинофилы. Инфильтраты проникают в дольку. Гепатоциты различных размеров, встречаются немногочисленные гигантские многоядерные. Цитоплазма гепатоцитов мелкозернистая. Желчь определяется в синусоидах и гепатоцитах перипортальной зоны. При проведении ШИК-реакции неравномерное накопление ШИК-позитивного вещества в гепатоцитах, при обработке амилазой — в купферовских клетках — определяются гранулы амилаза негативного вещества. Коллаген первого типа не обнаружен, третьего типа — определяется в стенках сосудов, выражено фоновое свечение.

Заключение: холестатическое поражение печени. Индекс склероза по Десмет 4 балла (цирроз). Острый холангиолит. Морфологическая картина не противоречит диагнозу атрезия желчных протоков. Нельзя исключить склерозирующий холангит.

Таким образом, ребенку Э. в возрасте 2,5 месяцев был установлен окончательный диагноз: синдром холестаза с высоким ГГТ. Атрезия желчных протоков.

С паллиативной целью пациентке Э. в возрасте 88 дней была проведена операция по Касаи. Диагноз после операции: атрезия желчных протоков. Но в связи с поздним проведением оперативного вмешательства возникли необратимые осложнения, связанные с прогрессирующим холангитом и портальной гипертензией. Таким образом, операция у данного ребенка была неэффективна. Несмотря на некоторое клиническое улучшение в раннем постоперационном периоде (улучшение общего самочувствия, осветление мочи, кратковременное окрашивание стула в коричневый цвет) в дальнейшем отмечалось прогрессирующее нарастание биохимических маркеров холестаза, цитолиза и геморрагического синдрома с исходом в билиарный цирроз. В возрасте 4 месяцев девочка погибла от полиорганной недостаточности в исходе билиарного цирроза.

Данное клиническое наблюдение демонстрирует, что, несмотря на типичный клинический симптомокомплекс (наличие типичного синдрома желтухи, нарастающей со 2 недели жизни, постоянная ахолия стула в сочетании с биохимическими маркерами холестаза), диагноз заболевания был установлен достаточно поздно — в возрасте 2 месяцев. Именно для билиарной атрезии важным моментом, определяющим прогноз заболевания и жизни ребенка, является ранняя диагностика для своевременной хирургической коррекции (выполнение операции по Касаи: наложение портоэнтероанастамоза), как первого и важного этапа для трансплантации печени. Считается, что лучший результат оперативного лечения можно получить у ребенка до месячного возраста. К этому времени более вероятно, что изменения в структуре печени будут менее выраженными, а создание пути оттока желчи (операция Касаи) позволит приостановить процесс развития цирроза печени [9, 10]. К сожалению, данная операция ребенку выполнена в возрасте 88 дней, когда цирротический процесс печени принял необратимый характер.

Выводы

1. Синдром гипербилирубинемии у новорожденных и детей раннего возраста требует четкого диагностического подхода.
2. «Прямая» гипербилирубинемия может явиться симптомом тяжелой патологии печени с неблагоприятным исходом. В дебюте у этих детей наиболее значимыми клиническими проявлениями явились: затяжная желтуха в неонатальном периоде и ахолия стула.
3. Сравнительный анализ результатов исследования показал, что отсроченная желтуха в неонатальном периоде, которая сопровождается ахолией стула, особенно у детей, родившихся от матерей с патологически протекавшей беременностью, являются значимыми в диагностике врожденных холестатических болезней и рассматриваются как первый шаг в алгоритме их дифференциальной диагностики.
4. Важнейшим маркером холестаза является ГГТ.
5. Необходимо обратить внимание на проведение УЗИ гепатобилиарной системы: для четкой визуализации желчных путей исследование должно проводиться строго натощак. Это позволит вовремя установить причину гипербилирубинемии и определить дальнейшую лечебную тактику.

Своевременное, в течение первого месяца жизни, выявление причины гипербилирубинемии имеет решающее значение, так как влечет за собой назначение соответствующей терапии, способствующей стабилизации процесса, улучшению состояния и качества жизни пациента.

 Кисельникова О.В.

https://orcid.org/0000-0002-1722-8285

Мозжухина Л.И.

https://orcid.org/0000-0003-2153-8662

Панова Е.А.

https://orcid.org/0000-0003-2066-8289

Тейф В.А.

https://orcid.org/0000-0003-0503-929X

Кисельникова Е.А.

https://orcid.org/0000-0002-7341-6686

Снигирев А.А.

https://orcid.org/0000-0001-5532-3761

 Литература

1. Дегтярева А.В., Дегтярев Д.Н. Современные принципы диагностики и лечения негемолитической гипербилирубинемии у доношенных и «поздних» недоношенных детей в раннем неонатальном периоде // Неонатология: новости, мнения, обучение. — 2014. — № 3. — С. 67–76.
2. Горяйнова А.Н., Анцупова М.А., Захарова И.Н. Желтухи здорового новорожденного: причины, течение, прогноз // Медицинский совет. — 2017. — № 19. — С. 120–125.
3. Захарова И.Н., Гепатомегалии у детей: пособие для врачей-педиатров. — М.: Форте Принт, 2012. — 136 с.
4. Дегтярева А.В, Мухина Ю.Г, Володин Н.Н. Дифференциальная диагностика и лечение синдрома холестаза у новорожденных детей. (рекомендации РАСПМ, проект) // Вопросы практической педиатрии. — 2007. — Т. 2, № 1. — С. 55–63.
5. Moyer V., Freese D.K., Whitington P.F., Olson A.D. et al. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition // J Pediatr Gastroenterol Nutr. — 2004. — Vol. 39 (2). — P. 115–128.
6. Коровина Н.А, Захарова И.Н, Пыков М.И, Мухина Ю.Г, Дегтярева А.В, Туманова Е.Л, Малова Н.Е. Синдром холестаза у детей. — М.: «АдамантЪ», 2006. — 91 с.
7. Ling S.C. Сongenital cholestatic syndromes: what happens when children grow up // Can J Gastroenterol. — 2007. — Vol. 21 (11). — P. 743–751.
8. Мухина Ю.Г., Дегтярева А.В. Холестаз у новорожденных и детей первых месяцев жизни / под ред. А.А. Баранова, Е.В. Климайской, Г.В. Римарчук. // Детская гастроэнтерология. — Гл. 11. — М., 2002. — С. 306–351.
9. Дегтярева А.В. Атрезия внепеченочных желчных протоков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. — 2005. — Т. 15, № 6. — С. 8–16.
10. Wang W. Studies of virus and immune system responses in biliary atresia / W. Wang, S. Zheng // Int. J. Pediatr. — 2006. — Vol. 33. — P. 270–271.

REFERENCES

1. Degtyareva A.V., Degtyarev D.N. Modern principles of diagnosis and treatment of non-hemolytic hyperbilirubinemia in full-term and «late» premature children in the early neonatal period. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie, 2014, no. 3, pp. 67–76 (in Russ.).
2. Goryaynova A.N., Antsupova M.A., Zakharova I.N. Jaundice in a healthy newborn: causes, course, prognosis. Meditsinskiy sovet, 2017, no. 19, pp. 120–125 (in Russ.).
3. Zakharova I.N. Gepatomegalii u detey: posobie dlya vrachey-pediatrov [Hepatomegaly in children: a guide for pediatricians]. Moscow: Forte Print, 2012. 136 p.
4. Degtyareva A.V., Mukhina Yu.G., Volodin N.N. Differential diagnosis and treatment of cholestasis syndrome in newborns. (recommendations of RASPM, project). Voprosy prakticheskoy pediatrii, 2007, vol. 2, no. 1, pp. 55–63 (in Russ.).
5. Moyer V., Freese D.K., Whitington P.F., Olson A.D. et al. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2004, vol. 39 (2), pp. 115–128.
6. Korovina N.A., Zakharova I.N., Pykov M.I., Mukhina Yu.G., Degtyareva A.V., Tumanova E.L., Malova N.E. Sindrom kholestaza u detey [Cholestasis syndrome in children]. Moscow: «Adamant», 2006. 91 p.
7. Ling S.C. Songenital cholestatic syndromes: what happens when children grow up. Can J Gastroenterol, 2007, vol. 21 (11), pp. 743–751.
8. Mukhina Yu.G., Degtyareva A.V. Kholestaz u novorozhdennykh i detey pervykh mesyatsev zhizni [Cholestasis in newborns and children of the first months of life]. Detskaya gastroenterologiya, part 11. Moscow, 2002. Pp. 306–351.
9. Degtyareva A.V. Atresia of the extrahepatic bile ducts. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, kolonoproktologii, 2005, vol. 15, no. 6, pp. 8–16 (in Russ.).
10. Wang W., Zheng S. Studies of virus and immune system responses in biliary atresia. Int. J. Pediatr, 2006, vol. 33, pp. 270–271.