УДК 578.825.12

В.А. ВЯЛЬЦЕВА, О.В. БОРИСОВА, Е.А. МИЛОХОВА, Е.С. МЕНЬШИКОВА

 Самарский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Самара

Контактная информация:

Вяльцева Валентина Анатольевна — аспирант кафедры детских инфекций

Адрес: 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, 89, тел.: +7-927-893-42-50, e-mail: vialtceva.v@mail.ru

Постнатально приобретенная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) у детей раннего возраста часто протекает малосимптомно или под маской других заболеваний, что приводит к поздней диагностике и несвоевременному началу терапии. Выявление клинико-лабораторных маркеров, позволяющих прогнозировать развитие манифестной формы болезни, является актуальной задачей педиатрии.

Цель исследования — определить комплекс клинических, лабораторных и инструментальных предикторов, ассоциированных с развитием манифестной формы постнатально приобретенной ЦМВИ у детей в возрасте до трех месяцев.

Материал и методы: Проведено проспективное сравнительное исследование. Основную группу (n = 46) составили дети с верифицированной постнатальной ЦМВИ, разделенные на подгруппы с манифестным (n = 23) и латентным (n = 23) течением. Группу контроля (n = 39) составили дети без маркеров активной ЦМВИ. Проводился анализ анамнеза, клинической картины, результатов общеклинических, биохимических, иммунологических исследований, данных ПЦР и УЗИ.

Результаты. Установлено, что для манифестной формы характерен специфический симптомокомплекс: гепатоспленомегалия, затяжная желтуха и синдром тонусных нарушений. Лабораторными предикторами стали значительное повышение активности АЛТ (>80 Ед/л), тромбоцитопения (<150 × 10⁹/л), а также повышение уровня интерлейкина-10 в сыворотке крови (>5,0 пг/мл). Методом многофакторного анализа выделены независимые предикторы: повышение АЛТ (ОШ = 6,8), гипер-ИЛ-10-емия (ОШ = 4,5) и спленомегалия по данным УЗИ (ОШ = 3,9).

Выводы. Манифестная постнатальная ЦМВИ характеризуется четким клинико-лабораторным профилем. Выявленные предикторы (повышение трансаминаз, тромбоцитопения, гипер-ИЛ-10-емия, гепатоспленомегалия) могут служить основой для диагностического алгоритма, позволяющего своевременно идентифицировать детей с активной формой инфекции, требующей наблюдения и решения вопроса о терапии.

Ключевые слова: цитомегаловирусная постнатальная инфекция, интерлейкин-10, предикторы.

 

 V.A. VYALTSEVA, O.V. BORISOVA, E.A. MILOKHOVA, E.S. MENSHIKOVA

 Samara State Medical University, Samara

Diagnostic predictors of manifest postnatal cytomegalovirus infection in infants during the first months of life

 Contact details:

Vyaltseva V.A. — postgraduate student of the Department of Childhood Infections

Address: 89 Chapaevskaya St., 443099 Samara, Russian Federation, tel.: +7-927-893-42-50, e-mail: vialtceva.v@mail.ru

 Postnatally acquired cytomegalovirus infection (CMV) in infants often has mild or nonspecific symptoms, mimicking other conditions, which leads to delayed diagnosis and treatment. Identifying clinical and laboratory markers predicting the manifest form of the disease is a pressing challenge in pediatrics.

The purpose — to determine a set of clinical, laboratory, and instrumental predictors associated with the manifest form of postnatally acquired CMV in infants under three months of age.

Material and methods: A prospective comparative study was conducted. The main group (n = 46) consisted of children with verified postnatal CMV, divided into subgroups with manifest (n = 23) and latent (n = 23) course. The control group (n = 39) included children without markers of active CMV. We analyzed medical history, clinical picture, results of routine laboratory tests (CBC, biochemistry), immunological assays (IL-10, ELISA), PCR, and ultrasound.

Results. A specific symptom complex was characteristic of the manifest form: hepatosplenomegaly, prolonged jaundice, and muscle tone disorders. Laboratory predictors included a significant increase in ALT (>80 U/L) activity, thrombocytopenia (<150 × 10⁹/L), and elevated serum interleukin-10 levels (>5.0 pg/mL). Multivariate analysis identified independent predictors: elevated ALT (OR = 6.8), hyper-IL-10-emia (OR = 4.5), and splenomegaly on ultrasound (OR = 3.9).

Conclusion. Manifest postnatal CMV has a distinct clinical and laboratory profile. The identified predictors (elevated transaminases, thrombocytopenia, hyper-IL-10-emia, hepatosplenomegaly) can form the basis for a diagnostic algorithm to promptly identify children with an active infection requiring close monitoring and consideration of therapy.

Key words: cytomegalovirus postnatal infection, interleukin-10, predictors

 

 Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) — широко распространенное заболевание из группы герпесвирусных инфекций, возбудитель которого после первичного контакта персистирует в организме человека пожизненно. Особую значимость в педиатрической практике приобретает проблема постнатально приобретенной ЦМВИ у детей первых месяцев жизни. В отличие от врожденных форм, постнатальная инфекция в большинстве случаев протекает субклинически или латентно, однако у части детей развивается манифестная форма заболевания с вовлечением внутренних органов [1–5].

Основная диагностическая сложность заключается в высокой неспецифичности клинических проявлений у младенцев: длительная желтуха, гепатоспленомегалия, синдром тонусных нарушений. «Золотым стандартом» верификации ЦМВИ является обнаружение ДНК вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в биологических жидкостях (кровь, моча, слюна). Однако сам факт вирусовыделения, особенно при обнаружении ДНК только в моче, не всегда коррелирует с активностью инфекционного процесса и не позволяет достоверно дифференцировать латентную и манифестную формы [3, 4, 6].

В связи с этим поиск доступных клинико-лабораторных маркеров, способных служить предикторами развития активной, клинически значимой ЦМВИ, представляется крайне актуальным. В качестве перспективных кандидатов рассматриваются не только традиционные биохимические показатели (трансаминазы, билирубин), но и параметры, отражающие системный иммунный ответ, в частности уровень противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 (ИЛ-10) [1, 7].

Цель исследования — определить комплекс клинических, лабораторных и инструментальных предикторов, ассоциированных с развитием манифестной формы постнатально приобретенной цитомегаловирусной инфекции у детей первых трех месяцев жизни.

Задачи исследования:

1. Дать сравнительную характеристику клинической картины у детей с манифестной и латентной формами постнатальной ЦМВИ.
2. Оценить диагностическую значимость уровня ИЛ-10 и других лабораторных показателей в дифференциации форм ЦМВИ.
3. Методом многофакторного анализа выявить независимые предикторы манифестного течения инфекции.
4. На основании полученных данных предложить алгоритм ранней диагностики для педиатрической практики.

Материал и методы

Проведено проспективное сравнительное исследование. В исследование были включены 85 детей в возрасте от 2 недель до 3 месяцев жизни, рожденных в период с 2023 по 2024 г., находившихся на обследовании и лечении в условиях стационара. Все дети были разделены на 3 группы:

–          группа I (манифестная ЦМВИ, n = 23): наличие ДНК ЦМВ в крови методом ПЦР в сочетании с клиническими (гепатоспленомегалия, затяжная желтуха) и лабораторными (повышение АЛТ/АСТ, тромбоцитопения) признаками органного поражения;

–          группа II (латентная ЦМВИ, n = 23): обнаружение ДНК ЦМВ в крови/моче при отсутствии специфической симптоматики и патологических отклонений в биохимических анализах крови;

–          группа III (контроль, n = 39): отсутствие ДНК ЦМВ в крови и моче, госпитализация по поводу функциональных нарушений неинфекционного генеза.

Методы исследования

Всем детям проводилось:

1. Клиническое обследование с акцентом на оценку размеров печени и селезенки, выраженности желтухи, неврологического статуса.
2. Лабораторная диагностика: общеклинический анализ крови (гемоглобин, тромбоциты, лейкоцитарная формула); биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, щелочная фосфатаза); молекулярно-генетическая диагностика: качественное и количественное определение ДНК цитомегаловируса в сыворотке крови и моче методом ПЦР; иммунологическое исследование: определение концентрации интерлейкина-10 (ИЛ-10) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих тест-систем.
3. Инструментальная диагностика: ультразвуковое исследование органов брюшной полости (оценка размеров и эхоструктуры печени, селезенки).

Статистический анализ

Обработка данных проводилась с использованием программы IBM SPSS Statistics 26.0. Для сравнения количественных показателей применяли U-критерий Манна — Уитни, для качественных — точный критерий Фишера. Для выявления независимых предикторов использовалась бинарная логистическая регрессия с пошаговым включением переменных. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Общая характеристика групп

Группы были сопоставимы по полу, гестационному возрасту и массе при рождении. Средний возраст на момент обследования в группе I составил 7,4 ± 2,1 недели, в группе II — 8,1 ± 2,5 недель, в группе III — 6,9 ± 2,8 недель.

Клинические проявления

Структура клинических симптомов в сравниваемых группах представлена в табл. 1. Ведущими клиническими признаками манифестной ЦМВИ были гепатоспленомегалия и затяжная желтуха, которые встречались достоверно чаще, чем в группах сравнения.

Таблица 1. Частота клинических симптомов у детей с различными формами постнатальной ЦМВИ. Данные представлены как n (%)

Table 1. Frequency of clinical symptoms in children with various forms of postnatal CMVI. The data is represented as n (%)

Клинический симптом	Группа I (манифестная, n = 23)	Группа II (латентная, n = 23)	Группа III (контроль, n = 39)	Статистическая значимость (p-value)
Спленомегалия	4 (17.39%)	0	0	p = 0,016 (гр. 1 vs гр. 3)
Диффузные изменения печени	6 (26.09%)	0	0	p = 0,022 (гр. 1 vs гр. 2)
Диффузные изменения селезенки	3 (13.04%)	0	0	p = 0.047 (гр. 1 vs гр. 3)
Желтуха	Преимущественно затяжная, прямая фракция	11 (47.83%)	29 (74.36%)	Cм. ниже
Высокий уровень непрямого билирубина	2 (8.70%)	11 (47.83%)	29 (74.36%)	p < 0,001 (гр. 1 vs гр. 3); p = 0,007 (гр. 1 vs гр. 2)
Синдром избыточного бактериального роста (СИБР)	9 (39.13%)	1 (4.35%)	4 (10.26%)	p = 0,009 (гр. 1 vs гр. 2); p = 0,011 (гр. 1 vs гр. 3)
Гиперплазия тимуса (по УЗИ)	6 (26.09%)	0	1 (2.56%)	p = 0,009 (гр. 1 vs гр. 3)
Лейкоцитурия	3 (13.04%)	0	0	p = 0,047 (гр. 1 vs гр. 3)

В группе с манифестной ЦМВИ желтуха имела характер затяжной, с преобладанием прямой фракции, в то время как в контрольной группе желтуха была преимущественно физиологической (неконъюгированной), что объясняет более высокий процент в группе 3.

Для манифестной постнатальной ЦМВИ характерен специфический симптомокомплекс: гепатоспленомегалия, затяжная желтуха и СИБР. Латентная форма чаще проявлялась неспецифическими неврологическими симптомами, не отличимыми от контрольной группы.

Анализ лабораторных данных выявил четкие различия между группой манифестной инфекции и остальными когортами (табл. 2). У детей с манифестной формой отмечались статистически значимо более высокие уровни АЛТ, АСТ и ИЛ-10, а также более низкий уровень тромбоцитов. При этом в группе I преобладал холестатический характер поражения печени.

Таблица 2. Лабораторные показатели у детей с различными формами постнатальной ЦМВИ (Me [Q1; Q3])

Table 2. Laboratory parameters in children with various forms of postnatal CMVI (Me [Q1; Q3])

Признак	Группа I (n = 23)	Группа II (n = 23)	Группа III (n = 39)	p (I–III)
Тромбоциты, ×10⁹/л	392 [284; 405]	415 [350; 471]	441 [391; 526]	0,003
АЛТ, Ед/л	38,1 [28,4; 67]	19,6 [11,7; 35,4]	19,5 [16,8; 26,1]	<0,001
АСТ, Ед/л	46,7 [38,1; 112]	38,4 [26,1; 55,9]	31,8 [27,2; 46]	0,001
Общий билирубин, мкмоль/л	98,5 [65,0; 140,0]	35,0 [24,0; 48,0]	180,0 [145,0; 215,0]	<0,001
ИЛ-10, пг/мл	5,39 [2,93; 12,4]	4,19 [3,64; 6,26]	3,44 [2,59; 4,41]	<0,01

Для выявления независимых предикторов манифестной формы постнатальной ЦМВИ был проведен анализ бинарной логистической регрессии. В модель были включены переменные, значимо различавшиеся в однофакторном анализе: наличие гепатоспленомегалии, уровень АЛТ (>80 Ед/л), уровень тромбоцитов (<150 × 10⁹/л) и уровень ИЛ-10 (>5,0 пг/мл). Результаты представлены в табл. 3.

Таблица 3. Независимые предикторы манифестной формы постнатальной ЦМВИ (логистическая регрессия)

Table 3. Independent predictors of the manifest form of postnatal CMVI (logistic regression)

Предиктор	Коэффициент регрессии (β)	Стандартная ошибка	p-значение	Отношение шансов (ОШ)	95% ДИ для ОШ
АЛТ >80 Ед/л	1,92	0,52	<0,001	6,82	2,46–18,92
ИЛ-10 >5,0 пг/мл	1,50	0,48	0,002	4,48	1,75–11,48
Спленомегалия	1,36	0,50	0,006	3,90	1,46–10,41
Константа	–4,05	0,76	<0,001	0,02	–

Полученная модель обладала хорошей прогностической способностью: площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,94 (95% ДИ: 0,89–0,98). Наиболее значимым предиктором было повышение активности АЛТ.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования подтверждают, что постнатально приобретенная ЦМВИ у детей первых месяцев жизни представляет собой клинически гетерогенное заболевание. В то время как у большинства инфицированных детей оно протекает бессимптомно, у части развивается манифестная форма с поражением печени, селезенки и гематологическими нарушениями. Полученные данные согласуются с классическими представлениями о клинике ЦМВИ у детей раннего возраста [2, 4, 7–10].

Ключевым результатом работы является идентификация комплекса предикторов, позволяющих с высокой вероятностью прогнозировать развитие манифестного течения. Традиционно в клинической практике ориентируются на такие признаки, как гепатоспленомегалия и повышение печеночных трансаминаз, что подтверждается и нашими данными. Однако мы продемонстрировали, что информативность этих маркеров значительно возрастает при их комбинации с иммунологическим параметром — уровнем ИЛ-10 [3, 5, 6].

Выявленное значительное повышение ИЛ-10 при манифестной форме имеет важное патогенетическое обоснование. ИЛ-10 является ключевым противовоспалительным цитокином, который вырабатывается в ответ на активную вирусную репликацию для ограничения избыточного повреждения тканей иммунной системой. Таким образом, гипер-ИЛ-10-емия служит не просто маркером, а отражением интенсивности взаимодействия вируса и иммунной системы хозяина. Ее сочетание с биохимическими признаками гепатоцеллюлярной недостаточности (повышение АЛТ/АСТ) и признаками гиперспленизма (тромбоцитопения, спленомегалия) формирует целостную картину активного инфекционного процесса.

Предложенная нами прогностическая модель (АЛТ >80 Ед/л + ИЛ-10 >5,0 пг/мл + спленомегалия) обладает высокой диагностической точностью (AUC = 0,94). Практическая ценность алгоритма заключается в его простоте и доступности: все включенные в него параметры могут быть определены в условиях многопрофильного педиатрического стационара. Это позволяет врачу, получив положительный результат ПЦР на ЦМВ (особенно в моче), не ограничиваться констатацией факта инфицирования, а на основании комбинации клинико-лабораторных предикторов отнести ребенка к группе высокого риска по развитию манифестного заболевания.

Ограничения исследования включают одноцентровой дизайн и относительно небольшой объем выборки. Для валидации полученных результатов необходимы многоцентровые исследования с привлечением большего числа пациентов.

Выводы

1. Манифестная форма постнатально приобретенной цитомегаловирусной инфекции у детей первых трех месяцев жизни характеризуется специфическим клинико-лабораторным профилем, включающим гепатоспленомегалию, синдром холестаза, тромбоцитопению и значительное повышение активности печеночных трансаминаз.
2. Уровень интерлейкина-10 в сыворотке крови является значимым иммунологическим предиктором активности инфекционного процесса. Его повышение (>5,0 пг/мл) в сочетании с гепатоцеллюлярным синдромом указывает на высокую вероятность манифестного течения ЦМВИ.
3. Для ранней стратификации риска у детей с подтвержденной ЦМВИ рекомендовано использовать диагностический алгоритм, основанный на оценке комбинации трех независимых предикторов: повышения АЛТ (>80 Ед/л), гипер-ИЛ-10-емии и данных УЗИ о спленомегалии. Выявление данного комплекса признаков является основанием для углубленного обследования и рассмотрения вопроса о необходимости специфической противовирусной терапии.

Борисова О.В.

https://orcid.org/0000-0003-1430-6708

Вяльцева В.А.

https://orcid.org/0000-0002-0873-4709

Милохова Е.А.

https://orcid.org/0009-0005-2416-6202″.org/0009-0005-2416-6202

Меньшикова Е.С.

https://orcid.org/0009-0003-8965-3533

 Литература

1. Gunkel J. et al. Predictors of severity for postnatal cytomegalovirus infection in preterm infants and implications for treatment // Expert Rev. Anti Infect. Ther. — 2014. — V. 12 (11). — P. 1345–1355. DOI: 10.1586/14787210.2014.966080
2. Pinninti S., Kimberlin D. Congenital cytomegalovirus infection: update on diagnosis and treatment // Microorganisms. — 2020. — V. 8 (10). — P. 1516. DOI: 10.3390/microorganisms8101516
3. Lee S.Y., Jeon H.W., Ahn S.Y., Oh S.H., Kim B.J., Choi B.Y. Significance of cytomegalovirus tests after three weeks of life in children with hearing loss // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2023. — V. 168. № 111555. DOI:10.1016/j.ijporl
4. Cytomegalovirus (CMV) — congenital and postnatal infection (Clinical Guideline 1217) // NHS Greater Glasgow and Clyde. — 2023. — URL: https://www.rightdecisions.scot.nhs.uk/shared-content/ggc-clinical-guidelines/neonatology/cytomegalovirus-cmv-congenital-and-postnatal-infection-1217/ (дата обращения: 03.02.2026).
5. Steletou E., Whitley R. Status and Future Management of Congenital Cytomegalovirus and Neonatal Herpes Simplex Virus Infections // Med. Research Archives. — 2024. — V. 12 (11). DOI: 10.18103/mra.v12i11.5976
6. Management of Congenital CMV (Clinical Guideline) // PIER Network, Wessex. 2023. — URL: https://www.piernetwork.org/congenital-cmv.html (дата обращения: 03.02.2026).
7. Congenital Cytomegalovirus Infection // StatPearls [Internet]. — Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025. — URL:  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541003/(дата обращения: 03.02.2026).
8. Chiang M.-C. et al. Clinical characteristics of infants with symptomatic congenital and postnatal cytomegalovirus infection — an 11-year multicenter cohort study in Taiwan // Children. — 2023. — V. 11 (1). — P. 17. DOI: 10.3390/children11010017
9. CMV in Newborns // Centers for Disease Control and Prevention (CDC). — 2024. — URL: https://www.cdc.gov/cytomegalovirus/congenital-infection/index.html(дата обращения: 03.02.2026).
10. Clinical Overview of CMV and Congenital CMV // Centers for Disease Control and Prevention (CDC). — 2024. — URL: https://www.cdc.gov/cytomegalovirus/hcp/clinical-overview/index.html(дата обращения: 03.02.2026).

REFERENCES

1. Gunkel J. et al. Predictors of severity for postnatal cytomegalovirus infection in preterm infants and implications for treatment. Expert Rev. Anti Infect. Ther., 2014, vol. 12 (11), pp. 1345–1355. DOI: 10.1586/14787210.2014.966080
2. Pinninti S., Kimberlin D. Congenital cytomegalovirus infection: update on diagnosis and treatment. Microorganisms, 2020, vol. 8 (10). p. 1516. DOI: 10.3390/microorganisms8101516
3. Lee S.Y., Jeon H.W., Ahn S.Y., Oh S.H., Kim B.J., Choi B.Y. Significance of cytomegalovirus tests after three weeks of life in children with hearing loss. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol., 2023, vol. 168, no. 111555. DOI:10.1016/j.ijporl
4. Cytomegalovirus (CMV) — congenital and postnatal infection (Clinical Guideline 1217). NHS Greater Glasgow and Clyde, 2023, available at: https://www.rightdecisions.scot.nhs.uk/shared-content/ggc-clinical-guidelines/neonatology/cytomegalovirus-cmv-congenital-and-postnatal-infection-1217/ (accessed on: 03.02.2026).
5. Steletou E., Whitley R. Status and Future Management of Congenital Cytomegalovirus and Neonatal Herpes Simplex Virus Infections. Med. Research Archives, 2024, vol. 12 (11). DOI: 10.18103/mra.v12i11.5976
6. Management of Congenital CMV (Clinical Guideline). PIER Network, Wessex, 2023, available at: https://www.piernetwork.org/congenital-cmv.html (accessed on: 03.02.2026).
7. Congenital Cytomegalovirus Infection. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025, available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541003/(accessed on: 03.02.2026).
8. Chiang M.-C. et al. Clinical characteristics of infants with symptomatic congenital and postnatal cytomegalovirus infection — an 11-year multicenter cohort study in Taiwan. Children, 2023, vol. 11 (1), p. 17. DOI: 10.3390/children11010017
9. CMV in Newborns. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 2024, available: https://www.cdc.gov/cytomegalovirus/congenital-infection/index.html(accessed on: 03.02.2026).
10. Clinical Overview of CMV and Congenital CMV. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 2024, available at: https://www.cdc.gov/cytomegalovirus/hcp/clinical-overview/index.html (accessed on: 03.02.2026).