УДК 611.36

А.Р. КИРШИНА¹, А.А. КИРШИН²

 ¹Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

²Республиканский клинический онкологический диспансер им. М.З. Сигала МЗ РТ, г. Казань

Контактная информация:

Киршина Айгуль Раисовна — врач-гастроэнтеролог отделения гастроэнтерологии

Адрес: г. Казань, ул. Оренбургский тракт, 138А, тел.: +7 (843) 231-21-78, e-mail: aygulraisovna@gmail.com

 Холестатические заболевания печени являются одним из значимых факторов ухудшения качества и продолжительности жизни, зачастую требуя выполнения трансплантации печени. Одним из методов медикаментозной компенсации состояния является диагностика и ликвидация дефицита жирорастворимых витаминов, неизбежно возникающего в результате нарушения обмена желчи.

Целью исследования является оценка распространенности дефицита жирорастворимых витаминов у пациентов с клиникой холестаза, изучение способов диагностики гиповитаминозов и методов их коррекции.

Ключевые слова: гиповитаминоз, жирорастворимые витамины, холестаз.

 

A.R. KIRSHINA¹, A.A. KIRSHIN²

 ¹Republic Сlinical Hospital, Kazan

²Republic Clinical Oncology Dispensary named after M.Z. Sigal, Kazan

Fat-soluble vitamins deficiency in patients with cholestatic liver diseases

 Contact details:

Kirshina A.R. — gastroenterologist of the Gastroenterology Department

Address: 138 A Orenburgskiy trakt, 420000 Kazan, Russian Federation, tel.: +7 (843) 231-21-78, e-mail: aygulraisovna@gmail.com

Cholestatic liver diseases significantly impair quality of life and life expectancy, often necessitating liver transplantation. One of the approaches to medical management involves diagnosing and correcting fat-soluble vitamin deficiencies, which inevitably arise due to impaired bile metabolism.

The purpose is to assess the prevalence of fat-soluble vitamin deficiencies in patients with cholestasis, to evaluate diagnostic methods for hypovitaminosis, and to explore treatment strategies for their correction.

Key words: hypovitaminosis, fat-soluble vitamins, cholestasis.

 

Холестатические заболевания печени охватывают широкий круг различных состояний, ассоциированных с внутри- или внепеченочными факторами. В основе патогенеза холестаза лежат нарушения образования, секреции и экскреции желчи при патологии гепатоцитов и желчных протоков. Клинические проявления хронического холестаза включают утомляемость, зуд, а в более поздних стадиях — желтуху, стеаторею и синдром мальабсорбции. Единственным методом лечения в ряде случаев служит трансплантация печени, и нутритивный статус является значимым прогностическим фактором заболеваемости и смертности пациента до и после трансплантации [1–3].

Данный обзор литературы посвящен проблемам мальабсорбции жиров, макро- и микроэлементов у пациентов с холестатическими заболеваниями печени, их диагностике и коррекции.

Недостаточное поступление желчных кислот в двенадцатиперстную кишку приводит к уменьшению эмульгирования жиров, снижению скорости их гидролиза, образования мицелл и всасывания энтероцитами липидов и жирорастворимых витаминов [1, 3]. Это способствует стеаторее, белково-энергетической недостаточности, нутритивным дефицитам и медленно прогрессирующей потере веса. Применение сорбентов, связывающих желчные кислоты, таких как холестирамин, усугубляет проблему. Дефицит желчных кислот также способствует развитию синдрома избыточного бактериального роста у таких пациентов [4].

Стеаторея определяется при содержании жира в суточном кале более 7 г и проявляется жирным, пенистым, рыхлым, «плавающим», бледного цвета стулом с неприятным запахом [5]. Характерна диарея, но некоторые пациенты склонны к запору вследствие недостаточной стимуляции перистальтики кишки желчными кислотами [4].

Для уменьшения стеатореи следует временно ограничить жир в рационе до 20 г в сутки [6]. Запасы жировой ткани постепенно истощаются за счет бета-окисления жирных кислот в условиях снижения гликогенолиза [3]. Для предотвращения потери веса следует добавить в рацион продукты с содержанием среднецепочечных триглицеридов (MCT-масла). Они водорастворимы, всасываются в энтероциты путем пассивной диффузии и не требуют участия желчных кислот в кишечнике и формирования мицелл. К таким продуктам относятся кокосовое, пальмовое масла. Следует вводить их в рацион постепенно, до достижения суточной дозы 60–70 г (4–5 столовых ложек). MCT-масла лишены незаменимых жирных кислот, что требует дополнительного их назначения. Ежедневное добавление в рацион 2–3 столовых ложек масел, содержащих линолевую и линоленовую кислоту, бывает достаточно для обеспечения доли в 2–4% от общей калорийности (льняное, подсолнечное, кукурузное масла, яичный желток) [5, 7, 8].

Жирорастворимые витамины

Ухудшение всасывания жирорастворимых витаминов ведет к дефицитам, которые важно своевременно выявлять. В исследовании Phillips J.R. и соавт. в 2001 г. была оценена частота дефицита жирорастворимых витаминов у 180 пациентов с первичным билиарным холангитом [9]. Недостаток витамина А встречался у 33,5% больных, витамина Д — у 13,2%, витамина К — у 7,8% и витамина Е — у 1,9%. По данным систематического обзора и метаанализа 2024 г. также было показано достоверное снижение уровня витаминов А, Е и Д у пациентов с первичным билиарным холангитом [10].

Считается, что пациентам с хроническим холестазом и стойко повышенным уровнем билирубина более 34,2 мкмоль/л рекомендуется ежегодно контролировать анализ крови на уровень витаминов А, Д, Е и К [11]. Учитывая токсические влияния передозировки витаминами, их прием рекомендован при лабораторно выявленном дефиците, причем предпочтение отдается препаратам с водорастворимыми формами витаминов.

Важно исключить сопутствующие состояния, которые могут усугубить мальабсорбцию. Это целиакия, синдром избыточного бактериального роста, внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, состояние после резекции кишечника.

Витамин D

Витамин D поступает в организм через продукты питания, пищевые добавки и образуется в коже в результате воздействия ультрафиолетовых лучей. Первый этап гидроксилирования нативного витамина происходит в печени и приводит к синтезу 25(ОН)D (кальцидиол), второй этап — преимущественно в почках, в результате чего образуется активный метаболит 1,25(ОН)2D (кальцитриол). Дефицит витамина D опосредует снижение всасывания кальция в кишке, что запускает вторичный гиперпаратиреоз для поддержания нормального уровня кальция в крови за счет мобилизации его из костей скелета [12].

Таким образом, холестаз предрасполагает к развитию метаболических заболеваний костей, таких как остеопения, остеопороз и остеомаляция. Уровень кальцидиола менее 30 нг/мл считается недостаточным, менее 20 нг/мл — дефицитным [12].

Немедикаментозные рекомендации включают в себя физические упражнения, отказ от курения и приема алкоголя, питание, богатое кальцием и витамином D. Следует помнить, что из-за снижения абсорбции кальция у таких пациентов повышено всасывание оксалатов, что приводит к образованию камней в почках. Пациентам с хроническим холестазом рекомендуются ежедневные добавки холекальциферола в дозе 400–2000 Ед и кальция в дозе 1200–1500 мг. При выявленном лабораторно дефиците следует достигнуть насыщающей суммарной дозы 400 000 МЕ в течение 8 недель: 200 000 МЕ один раз в 4 недели либо 50 000 МЕ еженедельно, либо 8000 МЕ в день [12]. Далее рекомендован прием поддерживающей дозы 2000 МЕ под контролем уровня кальцидиола в крови.

Пациентам с хроническим холестазом необходимо проводить исходное исследование плотности костей методом денситометрии с последующим контролем показателей каждые 2–4 года [13]. При этом стоит отметить, что t-критерий менее 1,5 в шейке бедра или позвоночнике у больных с первичным билиарным холангитом ассоциирован с риском перелома позвоночника [11, 14].

При подтвержденном остеопорозе необходимо начать лечение бисфосфонатами. При этом пациентам с варикозно расширенными венами пищевода следует отдавать предпочтение парентеральным формам бисфосфонатов, чтобы избежать язвенных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ [13].

Женщинам в постменопаузе или перименопаузе витамин D и кальций рекомендуются для профилактики метаболических заболеваний костей в дозах 1000 МЕ в день и от 1000 до 1500 мг в день соответственно [11].

Кроме того, в основе нарушения минерализации костей лежит не только мальабсорбция витамина D, К и кальция, но еще и действие гипербилирубинемии на усилении резорбции костной ткани и снижения функции остеобластов [15]. Интересно, что Dubreuil M. и соавт. продемонстрировали, что УДХК может нейтрализовать негативное влияние билирубина на остеобласты и, таким образом, увеличить минерализацию до 35% [16].

Витамин А

Термин «витамин А» включает группу соединений — ретинол, ретинальдегид и ретиноевую кислоту. Ретинол может поступать в организм непосредственно в составе продуктов питания животного происхождения или синтезироваться в организме из предшественника — бета-каротина пигментированных овощей и фруктов. Более 90% витамина А хранится в виде ретиниловых эфиров в печени, остальная часть — в глазах и легких. Ретинол-связывающий белок переносит ретинол к органам и тканям, где ретинол окисляется до активных метаболитов: ретиноевой кислоты или ретинальдегида (зрительного пигмента в сетчатке глаз) [17].

Дефицит витамина А клинически проявляется ухудшением ночного зрения — «куриной слепотой», ксерофтальмией, изменениями кожи (фолликулярный гиперкератоз, плохое заживление ран). Было показано, что недостаточность витамина коррелирует с тяжестью заболевания печени и достигает 62,4% у пациентов с циррозом [18].

Золотым стандартом диагностики дефицита витамина А является определение содержания витамина в печени путем биопсии ткани органа, поскольку гепатоциты и звездчатые клетки Ито содержат более 90% всех запасов витамина А в организме. При этом нормальными значениями считаются от 0,1 до 1 мкмоль/г. Дополнительным способом может служить метод изотопного разведения ретинола. Но в виду трудоемкости и дороговизны данных исследований, более распространенными методами диагностики служат определение концентраций ретинола и ретинол-связывающего белка в сыворотке крови, их соотношения и тест относительной реакции на дозу. Последний метод основан на выявлении процента нарастания уровня сывороточного ретинола через 4–7 ч после введения ретинилпальмитата, и главным образом отражает запасы витамина в печени. Считается, что значение ≥ 20% отражает запасы витамина А < 0,7 мкмоль/г в печени [19].

При развитии клинически выраженной недостаточности витамина показана заместительная терапия по 100 000 МЕ ежедневно в течение 3 дней с последующим приемом 50 000 МЕ ежедневно в течение 2 недель. При отсутствии симптомов следует использовать более низкие дозы витамина А: 15 000 МЕ в день либо 25 000–50 000 МЕ до 3 раз в неделю [20].

Перенасыщение витамином А проявляется гепато- и нейротоксичностью (тошнотой, рвотой, головной болью, головокружением, помутнением зрения), переломами длинных трубчатых костей [19, 21].

Витамин К

Основными источниками витамина К1 (филлохинон) являются зеленые овощи, капуста, шпинат. Витамин К2 (менахинон) содержится в продуктах животного происхождения (курица, яйца, молочные продукты), а также вырабатывается флорой кишечника. Обе формы являются кофакторами в гамма-карбоксилировании ряда белков, таких как про- и антикоагулянтные факторы (II, VII, IX, X, протеин С и S), остеокальцин, белки, участвующие в кальцинировании стенок эндотелия, метаболизме глюкозы [22].

Фермент UBIAD1 (UbiA Prenyltransferase Domain-Containing Protein 1) преобразует филлохинон в подвид витамина К2 — менахинон 4, что объясняет его преимущественное накопление в тканях [23].

Витамин К играет важную роль в детоксикации ксенобиотиков, метаболизме желчных кислот и синтезе факторов коагуляции и др. [24].

Явный дефицит витамина К встречается редко у пациентов с холестатическими заболеваниями печени, за исключением длительной желтухи. Чаще приходится говорить о субоптимальном статусе. Недостаточность витамина К проявляется геморрагическими осложнениями, нарушением минерализации костей, углеводного обмена, сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При дефиците витамина К происходит недостаточное карбоксилирование белков, зависящих от него. В результате образуются функционально дефектные белки, что приводит к нарушению свертывания и минерализации костей. Один из таких белков — протромбин, неспособный выполнять гемостатическую функцию, известный как PIVKA-II (protein induced by vitamin K absence-II) [25]. Он является наиболее чувствительным маркером дефицита витамина К. Кроме того, PIVKA-II используется для ранней диагностики гепатоцеллюлярного рака. Витамин К достаточно быстро метаболизируется, и прямое определение его уровня в крови нецелесообразно ввиду вариабельности показателей. Протромбиновое время (ПВ) удлиняется только при достижении уровня тромбина 50% от нормы и не является достаточно чувствительным маркером. Тем не менее исследование ПВ и международного нормализованного времени (МНО) являются дешевыми и легкодоступными методами для выявления коагулопатии. Нет достаточных данных об определении пользы парентерального введения витамина К у пациентов с циррозом, так как в развитие коагулопатии могут вносить вклад различные механизмы, такие как снижение синтеза прокоагулянтов и антикоагулянтов печенью, нарушение клиренса факторов свертывания, тромбоцитопения, мальабсорбция, фибринолиз с дисфибриногенемией и ДВС-синдром. Дисбаланс гемостаза при циррозе может проявляться как рисками кровотечения, так и тромботических осложнений. И неясно, достаточно ли безопасно и эффективно введение витамина К таким пациентам [25].

Американское гастроэнтерологическое сообщество рекомендует проследить за уровнем МНО в динамике после однократного введения витамина К в дозе 10 мг для определения необходимости продолжения трехдневного курса терапии [26].

По данным российских клинических рекомендаций по ведению холестаза и рекомендациям европейской ассоциации по изучению болезней печени следует назначать витамин К перед инвазивными процедурами при выраженном холестазе и при кровотечениях [27, 28].

Недостаточное карбоксилирование остеокальцина приводит к пониженной минерализации костей и переломам у больных с дефицитом витамина К. Это также вносит значимый вклад в развитие метаболических заболеваний костей у пациентов с длительным холестазом [29].

Витамин Е (α-токоферол)

Существуют две основные группы витамина Е, каждая из которых имеет четыре изомера (α, β, γ и δ) в зависимости от положения и количества метильных групп в хромольном кольце. Основной биологически важной формой витамина Е в крови является α-токоферол. Обладает антиоксидантным, иммуномодулирующим и антиагрегантным свойствами. Предотвращает окисление жирных кислот клеточных мембран и липопротеидов плазмы от свободных радикалов. Препятствует адгезии тромбоцитов, тем самым влияя на развитие атеросклероза [30].

Кроме того, α-токоферол подавляет синтез фактора некроза опухолей, интерлейкинов 1, 6 и 8 [31], поддерживает структуру и функции нервной системы и скелетных мышц, поэтому дефицит витамина клинически проявляется мышечной слабостью, атаксией и гемолизом [32].

Источниками витамина Е являются овощи, орехи, оливковое масло и постное мясо [22].

Тяжелые последствия дефицита витамина Е характерны для детей, у которых можно наблюдать гипорефлексию, атаксию, снижение вибрационной и позиционной чувствительности, периферическую невропатию, офтальмоплегию и ретинопатию, когнитивные и поведенческие изменения. Однако сенсомоторную полиневропатию можно наблюдать и у взрослых с хроническим холестазом [33].

Нормальные уровни α-токоферола в крови составляют 5–20 мг/мл у взрослых. Однако в виду того, что витамин Е транспортируется липопротеинами, его сывороточный уровень может быть ложно нормальным у пациентов с гиперлипидемией, которая часто сопутствует холестатическим заболеваниям печени. В этих случаях нормальный уровень витамина Е в крови не коррелирует с его тканевым содержанием. В этой связи стоит оценивать соотношение витамина Е к липидам (сумма общего холестерина, триглицеридов и фосфолипидов). Результат менее 0,8 мг/г коррелирует с дефицитом витамина Е у таких пациентов [34].

Некоторые авторы предлагают опираться на более простой биохимический критерий дефицита как соотношение «витамин Е / общий холестерин», значения которого менее 2,35 мкмоль/ммоль приняты в качестве пониженных. При этом ухудшаются показатели выполнения нейропсихологических тестов. При показателе данного соотношения менее 1,0 примерно у половины пациентов отмечается сенсомоторная полиневропатия. При тяжелом дефиците уровень витамина Е не достигает нормального даже на фоне парентерального введения витамина Е в течение 3 месяцев [33, 35].

Обнаружение дефицита витамина Е, особенно на фоне неврологических нарушений, должно побудить к восполнению парентеральных доз и последующему назначению 400 МЕ α-токоферола в день. Более предпочтительной является водорастворимая форма — полиэтиленгликольсукцинат витамина Е (TPGS), всасывание которого не зависит от присутствия желчных кислот в кишечнике. Но данная форма не зарегистрирована в России. При неэффективности пероральных форм назначаются внутримышечные инъекции раз в 3–10 дней в дозе 100 мг.

Мониторинг лабораторных показателей каждые 3 месяца и чаще позволит избежать токсичности, коррелирующей со значениями соотношения витамина Е к общим липидам более 3 мг/г.

В целом суточная потребность в витамине Е — 20 мг (30 МЕ). Назначение взрослым витамина Е в дозе от 200 до 800 мг/сут обычно переносится без побочных эффектов, за исключением желудочно-кишечных расстройств. При дозах от 800 до 1200 мг/сут могут возникнуть кровотечения. Дозы, превышающие 1200 мг/сут, могут привести к головной боли, усталости, тошноте, жидкому стулу, судорогам, затуманенному зрению и гонадной дисфункции [36].

Таким образом, можно выделить ряд ключевых положений:

1. При стойко повышенным уровне билирубина более 34,2 мкмоль/л рекомендуется ежегодно контролировать анализ крови на уровень витаминов А, D, Е и К.
2. Пациентам с хроническим холестазом необходимо проводить исходное исследование плотности костей методом денситометрии с последующим контролем показателей каждые 2–4 года.
3. При стеаторее рекомендовано включать в рацион MCT-масло, масла, содержащие линолевую и линоленовую жирные кислоты.
4. При лабораторно доказанном дефиците жирорастворимых витаминов следует корректировать их уровень путем дополнительного введения. Причем прием водорастворимых форм жирорастворимых витаминов предпочтительнее, так как их всасывание в энтероциты не зависит от мицеллообразования. Во время терапии необходим мониторинг уровней витаминов в крови, что позволит избежать токсичности.

В табл. 1 представлены сводные данные по лабораторным данным, клиническим проявлениям и коррекции дефицита жирорастворимых витаминов у пациентов с хроническим холестазом.

Таблица 1. Диагностика и коррекция дефицита жирорастворимых витаминов и стеатореи

Table 1. Diagnosis and correction of fat-soluble vitamins deficiency and steatorrhea

Показатель	Лабораторная диагностика дефицита	Клинические проявления дефицита	Лечение
Витамин А	Ретинол сыворотки крови < 0,7 мкмоль/л (< 20 мкг/дл) РСБ < 1 мг/дл Ретинол/РСБ < 0,8 Тест относительной реакции на дозу ≥ 20%	Ксерофтальмия: ухудшение ночного зрения, язвы роговицы, кератомаляция; изменения кожи	100 000 МЕ ежедневно в течение 3 дней с последующим приемом 50 000 МЕ ежедневно в течение 2 недель [18–21]
Витамин D	Дефицит: 25(ОН)D < 20 нг/мл (50 нмоль/л)         Недостаточность: 25(ОН)D < 30 нг/мл (75 нмоль/л)	Нарушение минерализации костей	В течение 8 недель: 200 000 МЕ один раз в 4 недели либо 50 000 МЕ еженедельно либо 8000 МЕ в день. При недостаточности — половина вышеуказанных доз [12]
Витамин Е	Вит Е/липиды < 0,8	Прогрессирующая нейромышечная слабость (атаксия, снижение вибраци- онной и позиционной чувствительности, периферическая невропатия, проксимальная мышечная слабость), анемия	400 МЕ в день внутрь. При неэффективности — внутримышечные инъекции 100 мг каждые 3–10 дней [33–35]
Витамин К	Повышение ПВ, МНО	Кровотечения, нарушение минерализации костей	Витамин К парентерально 10 мг/сут трижды [25, 26]

Примечание: РСБ — ретинол-связывающий белок, ПВ — протромбиновое время, МНО — международное нормализованное время.

Note: РСБ — retinol-binding protein, ПВ — prothrombin time, МНО — international normalized time.

Выводы

Своевременное выявление и коррекция гиповитаминоза основных групп витаминов в измененных условиях пищеварения при хронических холестатических заболеваниях печени являются ключевым моментом предотвращения нежелательных событий у данной тяжелой группы пациентов. Понимание патогенеза физиологических последствий недостаточности витаминов, обусловленных дисфункцией печени, служит основой для адекватной профилактики и полноценного лечения.

Киршина А.Р.

https://orcid.org/0000-0003-4952-0122

Киршин А.А.

https://orcid.org/0000-0002-3322-4284

Литература

1. Sherlock S. Nutritional complications of biliary cirrhosis. Chronic cholestasis // Am. J. Clin. Nutr. — 1970. — V. 23 (5). — P. 640–644. DOI: 10.1093/ajcn/23.5.640
2. Reshetnyak V.I. Concept on the pathogenesis and treatment of primary biliary cirrhosis // World J. Gastroenterol. — 2006. — V. 12 (45). — P. 7250–7262. DOI: 3748/wjg.v12.i45.7250
3. Reshetnyak V.I, Maev I.V. Mechanism for development of malnutrition in primary biliary cholangitis // World J. Meta-Analysis. — 2022. — V. 10 (3). — P. 81–98. DOI: 13105/wjma.v10.i3.81
4. Ahmed M. Functional, diagnostic and therapeutic aspects of bile // Clin. Exper. Gastroenterol. — 2022. — V. 15. — P. 105–120. DOI: 10.2147/CEG.S360563
5. Send S.R. Nutritional management of cholestasis // Clin. Liver Dis. (Hoboken). — 2020. — V. 15 (1). — P. 9–12. DOI: 10.1002/cld.865
6. McCray S., Parrish C.R. When chyle leaks: nutrition management options // Practical Gastroenterol. — 2004. — V. 28. — P. 60–77.
7. Shah N.D., Barritt A.S. 4th. Nutrition as therapy in liver disease // Clin. Ther. — 2022. — V. 44 (5). — P. 682–696. DOI: 10.1016/j.clinthera.2022.04.012
8. Tessitore M., Sorrentino E., Schiano Di Cola G., Colucci A., Vajro P., Mandato C. Malnutrition in pediatric chronic cholestatic disease: an up-to-date overview // — 2021. — V. 13. — P. 2785. DOI: 10.3390/nu13082785
9. Phillips J.R., Angulo P., Petterson T., Lindor K.D. Fat-soluble vitamin levels in patients with primary biliary cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — V. 96 (9). — P. 2745–50. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2001.04134.x
10. Li J., Tian S., Ci B., Xi Y., Deng X. Serum vitamins and homocysteine levels in autoimmune liver disease: A systematic review and meta-analysis // Immun. Inflamm. Dis. — 2024. — V. 12 (4). — P. e1258. DOI: 10.1002/iid3.1258
11. Lindor K.D., Gershwin M.E., Poupon R. et al. American Association for study of liver diseases. Primary biliary cirrhosis // Hepatology. — 2009. — V. 50 (1). — P. 291–308.
12. Клинические рекомендации по недостаточности витамина D. 2021. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.
13. Assis D.N. Chronic complications of cholestasis: evaluation and management // Clin. Liver Dis. — 2018. — V. 22 (3). — P. 533–544. DOI: 10.1016/j.cld.2018.03.014
14. Guan ̃abens N., Cerda ́ D., Monegal A. et al. Low bone mass and severity of chole-stasis affect fracture risk in patients with primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. — 2010. — V. 138 (7). — P. 2348–2356.
15. Janes C.H., Dickson E.R., Okazaki R. et al. Role of hyperbilirubinemia in the impair- ment of osteoblast proliferation associated with cholestatic jaundice // J. Clin. Invest. — 1995. — V. 95 (6). — P. 2581–2186.
16. Dubreuil M., Ruiz-Gaspa` S., Guan ̃abens N. et al. Ursodeoxycholic acid increases differentiation and mineralization and neutralizes the damaging effects of bilirubin on osteoblastic cells // Liver Int. — 2013. — V. 33 (7). — P. 1029–1038.
17. Ших Е.В., Махова А.А., Алексеева Е.И. Эссенциальная триада витаминов — А, С и D — для детей первого года жизни // Вопросы современной педиатрии. — 2019. — Т. 18, № — С. 152–159. DOI: 10.15690/vsp.v18i3.2031
18. Chaves G.V., Peres W.A., Gonçalves J.C., Ramalho A. Vitamin A and retinol-binding protein deficiency among chronic liver disease patients // Nutrition. — 2015. — V. 31 (5). — P. 664–648. DOI: 10.1016/j.nut.2014.10.016
19. Sheftel J., Tanumihardjo S.A. Systematic review and meta-analysis of the relative dose-response tests to assess vitamin A status // Adv. Nutr. — 2021. — V. 12 (3). — P. 904–941. DOI: 10.1093/advances/nmaa136
20. Assis D.N. Chronic complications of cholestasis: evaluation and management // Clin. Liver Dis. — 2018. — V. 22 (3). — P. 533–544. DOI: 10.1016/j.cld.2018.03.014
21. Licata A., Zerbo M., Como S., Cammilleri M., Soresi M., Montalto G., Giannitrapani L. The Role of vitamin deficiency in liver disease: to supplement or not supplement? // Nutrients. — 2021. — V. 13 (11). — P. 4014. DOI: 10.3390/nu13114014
22. Welsh J., Bak M.J., Narvaez C.J. New insights into vitamin K biology with relevance to cancer // Trends Mol. Med. — 2022. — V. 28 (10). — P. 864–881. DOI: 10.1016/j.molmed.2022.07.002
23. Sultana H., Komai M., Shirakawa H. The role of vitamin K in cholestatic liver disease // Nutrients. — 2021. — V. 13 (8). — P. 2515. DOI: 10.3390/nu13082515
24. Aldrich S.M., Regal R.E. Routine use of vitamin K in the treatment of cirrhosis-related coagulopathy: Is it A-O-K? Maybe Not, We Say // P. T. — 2019. — V. 44 (3). — P. 131–136.
25. O’Leary J.G., Greenberg C.S., Patton H.M., Caldwell S.H. AGA clinical practice update: coagulation in cirrhosis // Gastroenterology. — 2019. — V. 157 (1). — P. 34–43.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.03.070
26. Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н., Маевская М.В. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2015. — Т. 25, № 2. — С. 41–57.
27. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases // J. Hepatol. — 2009. — V. 51 (2). — P. 237–267. DOI: 10.1016/j.jhep.2009.04.009
28. Lin X., Brennan-Speranza T.C., Levinger I., Yeap B.B. Undercarboxylated osteocalcin: experimental and human evidence for a role in glucose homeostasis and muscle regulation of insulin sensitivity // Nutrients. — 2018. — V. 10 (7). — P. 847. DOI: 10.3390/nu10070847
29. Albahrani A.A., Greaves R.F. Fat-soluble vitamins: clinical indications and current challenges for chromatographic measurement // Clin. Biochem. Rev. — 2016. — V. 37 (1). — P. 27–47.
30. Nazrun A.S., Norazlina M., Norliza M., Nirwana S.I. The anti-inflammatory role of vitamin e in prevention of osteoporosis // Adv. Pharmacol. Sci. — 2012. — V. 2012. — P. 142702. DOI: 10.1155/2012/142702
31. Traber M.G. Vitamin E. In: Ross A.C., Caballero B., Cousins R.J., Tucker K.L., Ziegler T.R., eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 11th ed. — Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2014. — P. 293–304.
32. Kamath B.M., Alonso E.M., Heubi J.E., Karpen S.J., Sundaram S.S., Shneider B.L., Sokol R.J. Fat soluble vitamin assessment and supplementation in cholestasis // Clin. Liver Dis. — 2022. — V. 26 (3). — P. 537–553. DOI: 10.1016/j.cld.2022.03.011
33. Sokol R.J. A new old treatment for vitamin e deficiency in cholestasis // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2016. — V. 63 (6). — P. 577– DOI: 10.1097/MPG.0000000000001330
34. Шульпекова Ю.О., Широкова Е.Н., Русяев В.Ю., Дамулин И.В. Неврологические проявления первичных холестатических болезней печени // Российский медицинский журнал. — 2018. — Т. 24, № 4. — С. 213– DOI: 10.18821/0869-2106-2018-24-4-213-219
35. Хавкин А.И., Комарова О.Н. Нарушение всасывания и перспективы применения жирорастворимых витаминов при болезнях печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2016. — № 7. — С. 86–

REFERENCES

1. Sherlock S. Nutritional complications of biliary cirrhosis. Chronic cholestasis. Am. J. Clin. Nutr, 1970, vol. 23 (5), pp. 640–644. DOI: 10.1093/ajcn/23.5.640
2. Reshetnyak V.I. Concept on the pathogenesis and treatment of primary biliary cirrhosis. World J. Gastroenterol, 2006, vol. 12 (45), pp. 7250–7262. DOI: 10.3748/wjg.v12.i45.7250
3. Reshetnyak V.I, Maev I.V. Mechanism for development of malnutrition in primary biliary cholangitis. World J. Meta-Analysis, 2022, vol. 10 (3), pp. 81–98. DOI: 10.13105/wjma.v10.i3.81
4. Ahmed M. Functional, diagnostic and therapeutic aspects of bile. Clin. Exper. Gastroenterol, 2022, vol. 15, pp. 105–120. DOI: 10.2147/CEG.S360563
5. Send S.R. Nutritional management of cholestasis. Clin. Liver Dis. (Hoboken), 2020, vol. 15 (1), pp. 9–12. DOI: 10.1002/cld.865
6. McCray S., Parrish C.R. When chyle leaks: nutrition management options. Practical Gastroenterol, 2004, vol. 28, pp. 60–77.
7. Shah N.D., Barritt A.S. 4th. Nutrition as therapy in liver disease. Clin. Ther, 2022, vol. 44 (5), pp. 682–696. DOI: 10.1016/j.clinthera.2022.04.012
8. Tessitore M., Sorrentino E., Schiano Di Cola G., Colucci A., Vajro P., Mandato C. Malnutrition in pediatric chronic cholestatic disease: an up-to-date overview. Nutrients, 2021, vol. 13, p. 2785. DOI: 10.3390/nu13082785
9. Phillips J.R., Angulo P., Petterson T., Lindor K.D. Fat-soluble vitamin levels in patients with primary biliary cirrhosis. Am. J. Gastroenterol, 2001, vol. 96 (9), pp. 2745–50. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2001.04134.x
10. Li J., Tian S., Ci B., Xi Y., Deng X. Serum vitamins and homocysteine levels in autoimmune liver disease: A systematic review and meta-analysis. Immun. Inflamm. Dis, 2024, vol. 12 (4), p. e1258. DOI: 10.1002/iid3.1258
11. Lindor K.D., Gershwin M.E., Poupon R. et al. American Association for study of liver diseases. Primary biliary cirrhosis. Hepatology, 2009, vol. 50 (1), pp. 291–308.
12. Klinicheskie rekomendatsii po nedostatochnosti vitamina D. 2021. FGBU “NMITs endokrinologii” Minzdrava Rossii [Clinical guidelines for vitamin D deficiency. 2021. Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Center of Endocrinology» of the Ministry of Health of the Russian Federation].
13. Assis D.N. Chronic complications of cholestasis: evaluation and management. Clin. Liver Dis, 2018, vol. 22 (3), pp. 533–544. DOI: 10.1016/j.cld.2018.03.014
14. Guan ̃abens N., Cerda ́ D., Monegal A. et al. Low bone mass and severity of chole-stasis affect fracture risk in patients with primary biliary cirrhosis. Gastroenterology, 2010, vol. 138 (7), pp. 2348–2356.
15. Janes C.H., Dickson E.R., Okazaki R. et al. Role of hyperbilirubinemia in the impair- ment of osteoblast proliferation associated with cholestatic jaundice. J. Clin. Invest, 1995, vol. 95 (6), pp. 2581–2186.
16. Dubreuil M., Ruiz-Gaspa` S., Guan ̃abens N. et al. Ursodeoxycholic acid increases differentiation and mineralization and neutralizes the damaging effects of bilirubin on osteoblastic cells. Liver Int, 2013, vol. 33 (7), pp. 1029–1038.
17. Shikh E.V., Makhova A.A., Alekseeva E.I. Essential triad of vitamins — A, C and D — for children of the first year of life. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2019, vol. 18, no. 3, pp. 152–159 (in Russ.). DOI: 10.15690/vsp.v18i3.2031
18. Chaves G.V., Peres W.A., Gonçalves J.C., Ramalho A. Vitamin A and retinol-binding protein deficiency among chronic liver disease patients. Nutrition, 2015, vol. 31 (5), pp. 664–648. DOI: 10.1016/j.nut.2014.10.016
19. Sheftel J., Tanumihardjo S.A. Systematic review and meta-analysis of the relative dose-response tests to assess vitamin A status. Adv. Nutr, 2021, vol. 12 (3), pp. 904–941. DOI: 10.1093/advances/nmaa136
20. Assis D.N. Chronic complications of cholestasis: evaluation and management. Clin. Liver Dis, 2018, vol. 22 (3), pp. 533–544. DOI: 10.1016/j.cld.2018.03.014
21. Licata A., Zerbo M., Como S., Cammilleri M., Soresi M., Montalto G., Giannitrapani L. The Role of vitamin deficiency in liver disease: to supplement or not supplement? Nutrients, 2021, vol. 13 (11), p. 4014. DOI: 10.3390/nu13114014
22. Welsh J., Bak M.J., Narvaez C.J. New insights into vitamin K biology with relevance to cancer. Trends Mol. Med, 2022, vol. 28 (10), pp. 864–881. DOI: 10.1016/j.molmed.2022.07.002
23. Sultana H., Komai M., Shirakawa H. The role of vitamin K in cholestatic liver disease. Nutrients, 2021, vol. 13 (8), p. 2515. DOI: 10.3390/nu13082515
24. Aldrich S.M., Regal R.E. Routine use of vitamin K in the treatment of cirrhosis-related coagulopathy: Is it A-O-K? Maybe Not, We Say. P. T, 2019, vol. 44 (3), pp. 131–136.
25. O’Leary J.G., Greenberg C.S., Patton H.M., Caldwell S.H. AGA clinical practice update: coagulation in cirrhosis. Gastroenterology, 2019, vol. 157 (1), pp. 34–43.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.03.070
26. Ivashkin V.T., Shirokova E.N., Maevskaya M.V. et al. Clinical guidelines of the Russian Gastroenterological Association and the Russian Society for the Study of the Liver for the diagnosis and treatment of cholestasis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2015, vol. 25, no. 2, pp. 41–57 (in Russ.).
27. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J. Hepatol, 2009, vol. 51 (2), pp. 237–267. DOI: 10.1016/j.jhep.2009.04.009
28. Lin X., Brennan-Speranza T.C., Levinger I., Yeap B.B. Undercarboxylated osteocalcin: experimental and human evidence for a role in glucose homeostasis and muscle regulation of insulin sensitivity. Nutrients, 2018, vol. 10 (7), pp. 847. DOI: 10.3390/nu10070847
29. Albahrani A.A., Greaves R.F. Fat-soluble vitamins: clinical indications and current challenges for chromatographic measurement. Clin. Biochem. Rev, 2016, vol. 37 (1), pp. 27–47.
30. Nazrun A.S., Norazlina M., Norliza M., Nirwana S.I. The anti-inflammatory role of vitamin e in prevention of osteoporosis. Adv. Pharmacol. Sci, 2012, vol. 2012, pp. 142702. DOI: 10.1155/2012/142702
31. Traber M.G. Vitamin E. In: Ross A.C., Caballero B., Cousins R.J., Tucker K.L., Ziegler T.R., eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2014. Pp. 293–304.
32. Kamath B.M., Alonso E.M., Heubi J.E., Karpen S.J., Sundaram S.S., Shneider B.L., Sokol R.J. Fat soluble vitamin assessment and supplementation in cholestasis. Clin. Liver Dis, 2022, vol. 26 (3), pp. 537–553. DOI: 10.1016/j.cld.2022.03.011
33. Sokol R.J. A new old treatment for vitamin e deficiency in cholestasis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr, 2016, vol. 63 (6), pp. 577–578. DOI: 10.1097/MPG.0000000000001330
34. Shul’pekova Yu.O., Shirokova E.N., Rusyaev V.Yu., Damulin I.V. Neurological manifestations of primary cholestatic liver diseases. Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal, 2018, vol. 24, no. 4, pp. 213–219 (in Russ.). DOI: 10.18821/0869-2106-2018-24-4-213-219
35. Khavkin A.I., Komarova O.N. Impaired absorption and prospects for the use of fat-soluble vitamins in liver diseases. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2016, no. 7, pp. 86–94 (in Russ.).