Цитомегаловирусная инфекция как фактор риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с хронической сердечной недостаточностью
УДК 616.1:578.825.12
С.Н. ШИЛОВ1, Е.Н. БЕРЕЗИКОВА1, С.Д. МАЯНСКАЯ2, И.В. ПАНКОВА1, А.А. ПОПОВА1, С.В. ТРЕТЬЯКОВ1
1Новосибирский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Новосибирск
2Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань
Контактная информация:
Шилов Сергей Николаевич — д.м.н., кафедры патологической физиологии и клинической патофизиологии
Адрес: 630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52, тел.: +7-913-986-69-82, e—mail: newsib54@gmail.com
Цель исследования — изучить влияние цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) на выработку провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина-1β (ИЛ-1β)) и ее взаимосвязь с функциональным статусом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ишемического генеза.
Материал и методы. Обследовано 187 больных с ХСН ишемической этиологии, госпитализированных в кардиологическое отделение по поводу декомпенсации сердечной недостаточности (функциональный класс (фк) ХСН II–IV). В дальнейшем осуществлялось проспективное наблюдение за пациентами в течение 24 месяцев. Конечная точка являлась комбинированной и определялась как увеличение на 1 и более ФК ХСН (по NYHA), госпитализация по поводу декомпенсации ХСН, прогрессивное ухудшение структурно-функциональных параметров левого желудочка в течение исследуемого периода, наступление неблагоприятных клинических событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии) в течение 24 месяцев проспективного наблюдения. После стабилизации пациентов при включении в исследование определяли в плазме концентрацию ФНО-α и ИЛ-1β методом иммуноферментного анализа. Качественное определение ДНК цитомегаловируса в крови осуществляли методом полимеразной цепной реакции.
Результаты. По результатам количественного определения ДНК ЦМВ пациенты были разделены на две группы: группа 1 — серопозитивные (ЦМВ+) (n = 128) и группа 2 — серонегативные (ЦМВ-) (n = 59). У серопозитивных пациентов значимо чаще регистрировался IV ФК ХСН (р < 0,035), а также более высокие уровни ФНО-α (р < 0,001) и ИЛ-1β (р < 0,001) независимо от ФК ХСН. В группе больных с положительным серостатусом по ЦМВ в течение 24 месяцев наблюдения существенно чаще регистрировали неблагоприятные сердечно-сосудистые события, по сравнению с серонегативными больными: наблюдалось значимо большее количество госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН (р = ,023), развития острого коронарного синдрома (р = 0,031) и тромбоэмболии легочной артерии (р = 0,042). летальных случаев (р = 0,018).
Выводы. Высокие уровни провоспалительных цитокинов у пациентов с ХСН коррелируют с носительством ЦМВ инфекции. У серопозитивных больных отмечается повышенный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, по сравнению с серонегативными больными ХСН.
Ключевые слова: цитомегаловирус, вирус герпеса, сердечная недостаточность, прогноз, цитокины.
S.N. SHILOV1, E.N. BEREZIKOVA1, S.D. MAYANSKAYA2, I.V. PANKOVA1, A.A. POPOVA1, S.V. TRETYAKOV1
1Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk
2Kazan State Medical University, Kazan
Cytomegalovirus infection as a risk factor for adverse cardiovascular events in patients with chronic heart failure
Contact details:
Shilov S.N. — MD, Professor of the Department of Pathological Physiology and Clinical Pathophysiology
Address: 52 Krasniy prospekt, Novosibirsk, Russian Federation, 630091, tel.: +7-913-986-69-82, e-mail: newsib54@gmail.com
The purpose — to study the effect of cytomegalovirus (CMV) infection on the production of pro-inflammatory cytokines (tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-1β (IL-1β) and its relationship with functional status in patients with chronic heart failure (CHF) of ischemic genesis.
Material and methods. We examined 187 patients with CHF of ischemic etiology, hospitalized in the cardiology department for decompensated heart failure (functional class (FC) CHF II-IV). Subsequently, patients were prospectively monitored for 24 months. The end point was a combined one and was defined as an increase by 1 or more in the FC of CHF (according to NYHA), hospitalization for decompensation of CHF, progressive deterioration of the structural and functional parameters of the left ventricle during the study period, the occurrence of adverse clinical events (cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or acute cerebrovascular accident, pulmonary embolism) during 24 months of prospective observation. After stabilization of patients upon inclusion in the study, plasma concentrations of TNF-α and IL-1β were determined by enzyme-linked immunosorbent assay. Qualitative determination of cytomegalovirus DNA in blood was carried out using the polymerase chain reaction method.
Results. Based on the results of quantitative determination of CMV DNA, patients were divided into two groups: group 1 — seropositive (CMV+) (n = 128) and group 2 — seronegative (CMV-) (n = 59). In seropositive patients, functional class IV of CHF was significantly more often recorded (p < 0.035), as well as higher levels of TNF-α (p < 0.001) and IL-1β (p < 0.001) regardless of the FC of CHF. In the group of patients with positive CMV serostatus, adverse cardiovascular events were recorded significantly more often during 24 months of observation compared to seronegative patients: there was a significantly higher number of hospitalizations due to decompensation of CHF (p = 0.023), development of acute coronary syndrome (p = 0.031) and pulmonary embolism (p = 0.042), and lethal cases (p = 0.018).
Conclusion. High levels of proinflammatory cytokines in patients with CHF correlate with carriage of CMV infection. Seropositive patients have an increased risk of adverse cardiovascular events compared to seronegative patients with CHF.
Key words: cytomegalovirus, herpes virus, heart failure, prognosis, cytokines.
Процесс, известный как старение иммунной системы, может поражать как пожилых людей, так и людей всех возрастов с хроническими неинфекционными и/или инфекционными заболеваниями. Изменения, вызванные старением иммунной системы, обнаруживаются у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Снижение иммунной защиты пациентов с ХСН связано не только с самой патологией, но и с ухудшением функционального состояния больных. Старение иммунной системы ассоциировано с наличием хронических и стойких антигенов, а также с воспалительным состоянием вялотекущего уровня, сохраняющимся в течение значительного периода времени [1].
Воспаление, обнаруженное у пациентов с ХСН, может быть следствием увеличения экспрессии провоспалительных цитокинов в ответ на повреждение кардиомиоцитов, а также быстрой адаптации к стрессу, испытываемому этими клетками [2]. С другой стороны, увеличение провоспалительных цитокинов приводит к прогрессу сердечной патологии из-за их повреждающего воздействия на клетки сердца и на системный кровоток. Соответственно, повышения концентрации провоспалительных цитокинов при физиологическом старении и при некоторых хронических заболеваниях являются событиями, происходящими одновременно [3].
В настоящее время мало известно об антигенах, участвующих в дифференцировке Т-лимфоцитов в процессе старения иммунной системы в контексте течения ХСН. Т-лимфоциты могут многократно и непрерывно активироваться с течением времени антигенами хронических инфекций, и эта непрерывная активация может быть причиной прогрессирования воспаления и вероятного повреждения тканей. На сегодняшний день одним из основным известных индукторов дифференцировки Т-клеток является цитомегаловирус (ЦМВ). Этот вирус ассоциируется с процессом старения иммунной системы, а также титр антител против ЦМВ ассоциирован с иммунокомпетентностью и степенью дифференцировки лимфоцитов у пожилых людей [4].
Целью исследования было изучение влияния ЦМВ-инфекции на выработку провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина-1β (ИЛ-1β)) и ее взаимосвязь с функциональным статусом у пациентов с ХСН ишемического генеза.
Материал и методы
Исследование было проведено в соответствии с положением Хельсинкской декларации и одобрено локальным Этическим комитетом Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области «Городская клиническая больница № 1» (протокол № 200 от 31.01.2019).
Обследовано 187 больных с ХСН ишемической этиологии (средний возраст 59 (54; 63,5) лет), госпитализированных в кардиологическое отделение по поводу декомпенсации сердечной недостаточности (фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) 43% (36; 49) %; функциональный класс (по NYHA) ХСН II–IV). Больные были включены в исследование после стабилизации декомпенсации ХСН перед выпиской из стационара. В дальнейшем осуществлялось проспективное наблюдение за пациентами в течение 24 месяцев.
Критерии исключения: 1) недавние сердечно-сосудистые события (менее 6 месяцев); 2) активный миокардит; 3) наличие гемодинамически значимых поражений клапанного аппарата сердца: митральной регургитации более II степени, аортального стеноза с трансаортальным градиентом давления более 25 мм рт. ст., аортальной недостаточности более I степени, трикуспидальной регургитации более II степени; 4) возраст > 75 лет; 5) острые или хронические заболевания печени; 6) уровень скорости клубочковой фильтрации (< 30 мл/мин/1,73 м2 по CKD-EPI); 7) тяжелое течение бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких; 8) аутоиммунные заболевания; 9) беременность; 10) злокачественные новообразования; 11) невозможность подписать информированную форму согласия.
Конечная точка являлась комбинированной и определялась как увеличение на 1 и более ФК ХСН (по NYHA), госпитализация по поводу декомпенсации ХСН, прогрессивное ухудшение структурно-функциональных параметров левого желудочка в течение исследуемого периода, наступление неблагоприятных клинических событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии) в течение 24 месяцев проспективного наблюдения.
У обследованных больных после стабилизации декомпенсации ХСН перед выпиской из стационара при включении в исследование определяли в плазме концентрации молекулярных биомаркеров (ФНО-α, ИЛ-1β, предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP)) методом иммуноферментного анализа. Качественное определение ДНК цитомегаловируса в крови осуществляли методом полимеразной цепной реакции в режиме «реального времени» (Real-time). Эхокардиографические параметры сердца оценивали по данным трансторакальной ЭхоКГ перед выпиской из стационара после стабилизации декомпенсации ХСН и через 12 и 24 месяцев проспективного наблюдения.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета статистических программ STATISTICA 10.0 и MedCalc 11.5.0.0. Для проверки статистических гипотез при сравнении двух независимых групп использовали критерий Манна — Уитни, для сравнения двух зависимых переменных — критерий Вилкоксона и критерий знаков. Количественные данные представляли в виде медианы (Me) и межквартильного интервала (25 и 75-й процентили), качественные — в виде абсолютных значений и процентов. Критический уровень значимости p-value для всех используемых процедур анализа принимали равным 0,05.
Результаты
По результатам количественного определения ДНК ЦМВ пациенты были разделены на две группы: группа 1 — серопозитивные (ЦМВ+) (n = 128) и группа 2 — серонегативные (ЦМВ-) (n = 59). По возрасту, полу, индексу массы тела наличию артериальной гипертензии, фибрилляции предсердий, перенесенного ранее инфаркта миокарда и стенокардии напряжения, показателям липидного спектра и проводимой терапии больные были сопоставимы (табл. 1). У серопозитивных пациентов значимо чаще регистрировался 4 функциональный класс ХСН (р < 0,035), а также определялись повышенные уровни NT-proBNP (р < 0,001), ФНО-α (р < 0,001) и ИЛ-1β (р < 0,001).
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика обследованных пациентов в зависимости от наличия ДНК цитомегаловируса
Table 1. Clinical and demographical characteristic of the studied patients depending on the presence of cytomegalovirus DNA
Показатель | Группа 1 ЦМВ+ (n = 128) | Группа 2 ЦМВ- (n = 59) | p-value |
Возраст, лет | 59,0 (54; 63,5) | 59,0 (55; 63) | 0,892 |
Мужчины / женщины, n (%) | 82 (64,1)/ 46 (35,9) | 39 (66,1)/ 20 (33,9) | 0,788 |
Индекс массы тела, кг/м2 | 27,8 (25,5; 31,0) | 27,1 (24,5; 30) | 0,594 |
ФК ХСН (n, %) II ФК III ФК IV ФК | 41 (32,0) 49 (38,3) 38 (29,7) | 26(44,1) 26 (44,1) 7 (11,8) | 0,061 0,427 0,035 |
Стенокардия напряжения, n (%) II ФК III ФК IV ФК | 66 (51,6) 35 (27,3) 27 (21,1) | 32 (54,2) 18 (30,5) 9 (15,3) | 0,676 0,441 0,329 |
Постинфарктный кардиосклероз (n, %) | 69 (53,9) | 29 (49,2) | 0,518 |
Сахарный диабет 2 типа, n (%) | 48 (37,5) | 19 (32,2) | 0,475 |
Фибрилляция предсердий, n (%) | 62 (48,4) | 21 (25,6) | 0,087 |
Артериальная гипертония, n (%) | 114 (89,1) | 55 (93,2) | 0,727 |
Курение, n (%) | 65 (50,8) | 31 (52,5) | 0,814 |
Дистанция ТШХ, м | 251(212; 261) | 323 (254; 391) | 0,124 |
ФВ ЛЖ, % | 42 (36; 49) | 47 (40; 51) | 0,152 |
Общий холестерин, ммоль/л | 5,2 (4,5; 5,7) | 4,9 (4,5; 5,5) | 0,263 |
ЛПНП, ммоль/л | 3,1 (2,5; 3,6) | 2,9 (2,2; 3,4) | 0,154 |
ЛПВП, ммоль/л | 1,6 (1,5; 1,7) | 1,6 (1,5; 1,8) | 0,851 |
СКФ, мл/мин/м2 | 46 (39; 54) | 50 (41; 58) | 0,318 |
NT-proBNP, пг/мл | 719 (478; 1011) | 315 (246; 412) | < 0,001 |
ФНО-α, пг/мл | 9,1 (6,6; 11,2) | 6,0 (4,5; 8,6) | < 0,001 |
Интерлейкин-1β, пг/мл | 19,8 (16,3; 22,8) | 16,3 (13,8; 19,2) | < 0,001 |
Лечение (n, %) ингибиторы АПФ/сартаны/АРНИ β-адреноблокаторы АМКР иНГЛТ 2-го типа Диуретики Дигоксин Статины | 128 (100,0) 115 (89,8) 105 (82,0) 60 (46,9) 81 (63,3) 28 (21,9) 125 (97,7) | 59 (100,0) 55 (93,2) 49 (83,1) 28 (47,5) 39 (66,1) 14 (23,7) 57 (96,6) | 1,000 0,655 0,855 0,912 0,793 0,812 0,877 |
Примечание: АМКР — антагонисты минералокортикоидных рецепторов; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; АРНИ — ингибитор ангиотензиновых рецепторов и неприлизин; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; иНГЛТ 2-го типа — ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа, СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ТШХ — тест 6-минутной ходьбы; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ЦМВ+ — серопозитивные пациенты по цитомегаловирусу, ЦМВ- — серонегативные пациенты по цитомегаловирусу; ФК — функциональный класс; ФНО-α — фактор некроза опухоли-α; ХСН — хроническая сердечная недостаточность. Note: АМКР — mineralocorticoid receptor antagonist; АПФ — angiotensine transforming enzyme; АРНИ — angiotensin receptor inhibitor and neprilysin; ЛПВП — high density lipoproteins; ЛПНП — low density lipoproteins; иНГЛТ 2-го типа — sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors, СКФ — glomerular filtration rate; ТШХ — 6-minute walking test; ФВ ЛЖ — left ventricular ejection fraction; ЦМВ+ — patients seropositive by cytomegalovirus, ЦМВ— — patients seronegative by cytomegalovirus; ФК — functional class; ФНО-α — α tumor necrosis factor; ХСН — chronic heart failure. |
Отмечено повышение уровня провоспалительных цитокинов по мере увеличения ФК ХСН (р < 0,01) как у ЦМВ-положительных, так и у ЦМВ-отрицательных пациентов (табл. 2). При этом исходно самые высокие концентрации ФНО-α и ИЛ-1β были обнаружены у ЦМВ+ больных любого функционального класса ХСН по классификации NYHA, по сравнению с серонегативными пациентами аналогичного ФК ХСН. Таким образом, положительный серостатус по ЦМВ у больных с ХСН ассоциирован с провоспалительной активностью и тяжестью течения ХСН.
Таблица 2. Уровни цитокинов в зависимости от ФК ХСН и наличия ДНК цитомегаловируса
Table 2. Cytokines levels depending on the CHF functional class and the presence of cytomegalovirus DNA
Цитокин | ФК ХСН | Группа 1 ЦМВ+ (n = 128) | Группа 2 ЦМВ- (n = 59) | p-value |
ФНО-α, пг/мл | II | 8,1 (6,4; 9,8) | 5,5 (4,2; 6,8) | < 0,001 |
III | 9,3 (6,7; 11,4) | 6,1 (4,8; 8,2) | < 0,001 | |
IV | 10,8 (7,5; 12,8) | 7,2 (6,1; 8,9) | < 0,001 | |
Интерлейкин-1β, пг/мл | II | 18,0 (16,7; 19,4) | 15,4 (13,2; 16,8) | 0,008 |
III | 19,9 (17,1; 21,9) | 17,5 (15,2; 15,5) | 0,004 | |
IV | 22,2 (19,5; 24,2) | 18,4 (16,7; 20,3) | < 0,001 | |
Примечание: ЦМВ+ — серопозитивные пациенты по цитомегаловирусу, ЦМВ- — серонегативные пациенты по цитомегаловирусу; ФК — функциональный класс; ФНО-α — фактор некроза опухоли-α; ХСН — хроническая сердечная недостаточность. Note: ЦМВ+ — patients seropositive by cytomegalovirus, ЦМВ— — patients seronegative by cytomegalovirus; ФК — functional class; ФНО—α — α tumor necrosis factor; ХСН — chronic heart failure. |
В группе больных с положительным серостатусом по ЦМВ в течение 24 месяцев наблюдения существенно чаще регистрировались неблагоприятные сердечно-сосудистые события, по сравнению с серонегативными больными: наблюдалось значимо большее количество госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН (р = 0,023), развития острого коронарного синдрома (р = 0,031) и тромбоэмболии легочной артерии (р = 0,042), летальных случаев (р = 0,018) (табл. 3). Кроме того, в группе серопозитивных по ЦМВ пациентов в течение 24 месяцев наблюдения у 73 (57,0%) человек зафиксирован переход в более тяжелый функциональный класс ХСН, что также превышало (р < 0,001) данный показатель, по сравнению с пациентами, у которых не было выявлено наличие ДНК цитомегаловируса.
Таблица 3. Сердечно-сосудистые события в течение 24 месяцев наблюдения (n, %)
Table 3. Cardiovascular events during 24 months of observation (n, %)
Событие | Группа 1 ЦМВ+ (n = 128) | Группа 2 ЦМВ- (n = 59) | p-value |
Ухудшение ФК ХСН | 73 (57,0) | 10 (16,9) | < 0,001 |
Декомпенсация ХСН | 43 (33,6) | 8 (13,6) | 0,023 |
ОКС | 28 (21,9) | 7 (11,9) | 0,031 |
ТЭЛА | 19 (14,8) | 4 (6,8) | 0,042 |
ОНМК | 6 (4,7) | 3 (5,1) | 0,831 |
Летальный исход | 17 (13,3) | 2 (3,4) | 0,018 |
Примечание. ОКС — острый коронарный синдром; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; ФК — функциональный класс; ХСН — хроническая сердечная недостаточность. Note: ОКС — acute coronary syndrome; ОНМК — acute cerebrovascular accident; ТЭЛА — thromboembolia of pulmonary artery; ФК — functional class; ХСН — chronic heart failure. |
Обсуждение
Настоящее исследование показывает, что уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ФНО-α выше у пациентов с ХСН, серопозитивных по ЦМВ, а также у больных с сердечной дисфункций с более высоким функциональным классом ХСН. У пациентов с ХСН может наблюдаться иммунодефицитное состояние, что приводит к неспособности контролировать вирусные реактивации, когда ЦМВ может повышать активность провоспалительных цитокинов.
ХСН является состоянием с высокой заболеваемостью и смертностью, несмотря на появившиеся в последние годы методы терапии, что, по-видимому, указывает на то, что патогенетические механизмы не полностью контролируются этими методами лечения. Хроническое воспаление может быть одним из этих основных механизмов, на которое не влияют современные подходы к терапии ХСН [5]. После обнаружения повышенных уровней ФНО-α в сыворотках крови у пациентов с ХСН было замечено, что и другие провоспалительные цитокины также повышены у данной когорты больных [6]. С тех пор многочисленные данные указывали на активацию воспалительных путей как на важное патологическое событие в возникновении и прогрессировании синдрома ХСН [7, 8]. Повышенная концентрация провоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов с ХСН, по сравнению со здоровой контрольной группой, является обстоятельством, которое может быть вызвано некоторыми сопутствующими процессами в контексте течения ХСН, среди прочего: старением организма, метаболическим синдромом, хронической обструктивной болезнью легких, хронической болезнью почек, фибрилляцией предсердий и нейрогормональной теорией патогенеза ХСН [9, 10]. Наши результаты показали, что хроническая ЦМВ-инфекция является важным фактором, связанным с этим воспалительным статусом.
Взаимосвязь между тяжестью ХСН и уровнем провоспалительных цитокинов уже была продемонстрирована в других исследованиях [11]. Эта связь даже коррелировала с повышенной смертностью [12], но она никогда не была прослежена во взаимосвязи с цитомегаловирусной инфекцией при ХСН, хотя роль ЦМВ инфекции как маркера тяжести заболевания при острой сердечной недостаточности и ее возможное участие в развитии и ухудшении других сердечных патологий были продемонстрированы ранее [13, 14]. В нашем исследовании показана взаимосвязь между более тяжелым функциональным статусом, уровнями воспалительных цитокинов и серопозитивностью пациентов по ЦМВ. Серопозитивные больные имеют более высокую концентрацию провоспалительных цитокинов. Учитывая эти результаты, снижение активности провоспалительных цитокинов при ХСН может улучшить качество жизни, что и было продемонстрировано в исследовании, в котором при введении метотрексата, обладающего противовоспалительным действием, наблюдалось снижение ФК ХСН [15]. Учитывая наши результаты, возможная вакцинация против ЦМВ в раннем возрасте или после постановки диагноза заболевания также может быть стратегией улучшения функционального состояния пациентов с ХСН [16].
Отношения между ЦМВ и иммунной системой хозяина очень тесные и вызывают множественные изменения в функциональных свойствах лимфоцитов. Этот вирус использует воспалительную реакцию хозяина, чтобы защитить себя от уничтожения иммунокомпетентными клетками. У людей с нормальным иммунологическим статусом ЦМВ является бессимптомной латентной инфекцией с периодическими реактивациями, тогда как у пациентов с ослабленным иммунитетом он обычно вызывает острую патологию [17]. Воспалительная реакция хозяина имеет существенное значение для реактивации ЦМВ и очень важна для стимуляции экспрессии генов вируса [17]. В свою очередь, некоторые продукты генов вируса активируют выработку хозяином широкого спектра провоспалительных медиаторов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α) [18]. Кроме того, высокодифференцированные Т-лимфоциты могут активироваться агентами, участвующими в хронических инфекциях и эта активация приведет к увеличению продукции цитокинов и возможному повреждению тканей. Реактивация ЦМВ может вызывать эту непрерывную активацию высокодифференцированных Т-лимфоцитов, усугубляя сердечную патологию. Люди с ослабленным иммунитетом, как известно, могут страдать от тяжелых последствий в условиях реактивации ЦМВ. Также известно, что реактивация ЦМВ у пожилых пациентов с ХСН может не иметь клинической симптоматики и оставаться незамеченной, несмотря на то, что она встречается довольно часто [19].
Выводы
Таким образом, высокие уровни провоспалительных цитокинов, обнаруженные у пациентов с ХСН, коррелируют с носительством ЦМВ-инфекции. Также у носителей ЦМВ-инфекции отмечается повышенный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, по сравнению с серонегативными больными ХСН. Воспаление и иммуносупрессия, вероятно, являются основными триггерами появления ЦМВ. При этом повышение концентрации ИЛ-1β и ФНО-α у пациентов с более высоким ФК ХСН, возможно, обусловлено хроническим воспалением, активность которого выше у серопозитивных по ЦМВ пациентов.
Шилов С.Н.
https://orcid.org/0000-0002-7777-6419
Березикова Е.Н.
https://orcid.org/0000-0002-9630-0213
Маянская С.Д.
https://orcid.org/0000-0001-6701-5395
Панкова И.В.
https://orcid.org/0000-0001-7864-3194
Попова А.А.
https://orcid.org/0000-0003-2645-162Х
Третьяков С.В.
https://orcid.org/0000-0002-9783-3206
Литература
- Moro-Garcia M.A., Echeverria A., Galan-Artimez M.C. et al. Immunosenescence and inflammation character rize chronic heart failure patients with more advanced disease // Int J Cardiol. — 2014. — Vol. 174. — P. 590–599.
- Girerd N., Cleland J., Anker S.D. et al. Inflammation and remodeling pathways and risk of cardiovascular events in patients with ischemic heart failure and reduced ejection fraction // Sci Rep. — 2022. — Vol. 12 (1). — P. 8574.
- Kallikourdis M., Martini E., Carullo P. et al. T cell costimulation blockade blunts pressure overload-induced heart failure // Nat Commun. — 2017. — Vol. 8. — P. 4680.
- Alonso Arias R., Moro-Garcia M.A., Echeverria A. et al. Intensity of the humoral response to cytomegalovirus is associated with the phenotypic and functional status of the immune system // J Virol. — 2013. — Vol. 87. — P. 4486–4495.
- Paulus W.J., Zile M.R. From Systemic Inflammation to Myocardial Fibrosis: The Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Paradigm Revisited // Circ Res. — 2021. — Vol. 128 (10). — P. 1451–1467.
- Levine B., Kalman J., Mayer L. et al. Elevated Circulating Levels of Tumor Necrosis Factor in Severe Chronic Heart Failure // N Engl J Med. — 1990. — Vol. 323 (4). — P. 236–241.
- Nishida K., Otsu K. Sterile Inflammation and Degradation Systems in Heart Failure // Circ J. — 2017. — Vol. 81 (5). — P. 622–628.
- Sangali T.D., Souza G.C., Ribeiro E.C.T., Perry I.D.S. Sarcopenia: inflammatory and humoral markers in older heart failure patients // Arq Bras Cardiol. — 2023. — Vol. 120 (7). — P. e20220369.
- Mocan M., Hognogi L.D.M., Anton F.P. et al. Biomarkers of inflammation in left ventricular diastolic dysfunction // Dis Markers. — 2019. — Vol. 2019. — P. 7583690.
- Wu C.K., Yang C.Y., Lin J.W. et al. The relationship among central obesity, systemic inflammation, and left ventricular diastolic dysfunction as determined by structural equation modeling // Obesity. — 2012. — Vol. 20 (4). — P. 730–737.
- Eskandari V., Amirzargar A.A., Mahmoudi M.J. et al. Gene expression and levels of IL-6 and Tnfa in PBMCs Correlate with severity and functional class in patients with chronic heart failure // Ir J Med Sci. — 2018. — Vol. 187 (2). — P. 359–368.
- Rauchhaus M., Doehner W., Francis D.P.et al. Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure // Circulation. — 2000. — Vol. 102 (25). — P. 3060–3067.
- Vasilieva E., Gianella S., Freeman M.L. Novel strategies to combat CMV-related cardiovascular disease // Pathog Immun. — 2020. — Vol. 5 (1). — P. 240–274.
- Li D., Li B., Yang L., Wang J. Human cytomegalovirus infection is correlated with atherosclerotic plaque vulnerability in carotid artery // J Gene Med. — 2020. — Vol. 22 (10). — P. e3236.
- Gong K., Zhang Z., Sun X. et al. The nonspecific anti-inflammatory therapy with methotrexate for patients with chronic heart failure // Am Heart J. — 2006. — Vol. 151 (5). — P. e5.
- Sommerer C., Schmitt A., Huckelhoven-Krauss A. et al. Peptide vaccination against cytomegalovirus induces specific T cell response in responses in CMV seronegative end-stage renal disease patient // Vaccines. — 2021. — Vol. 9 (2). — P. 133.
- Griffiths P., Reeves M. Pathogenesis of human cytomegalovirus in the immunocompromised host // Nat Rev Microbiol. — 2021. — Vol. 19 (12). — P. 759–773.
- Mogensen T.H., Paludan S.R. Molecular pathways in virus-induced cytokine production // Microbiol Mol Biol Rev. — 2001. — Vol. 65 (1). — P. 131–150.
- Stowe R.P., Kozlova E.V., Yetman D.L. et al. Chronic herpesvirus reactivation occurs in aging // Exp Gerontol. — 2007. — Vol. 42 (6). — P. 563–570.
REFERENCES
- Moro-Garcia M.A., Echeverria A., Galan-Artimez M.C. et al. Immunosenescence and inflammation character rize chronic heart failure patients with more advanced disease. Int J Cardiol, 2014, vol. 174, pp. 590–599.
- Girerd N., Cleland J., Anker S.D. et al. Inflammation and remodeling pathways and risk of cardiovascular events in patients with ischemic heart failure and reduced ejection fraction. Sci Rep, 2022, vol. 12 (1), p. 8574.
- Kallikourdis M., Martini E., Carullo P. et al. T cell costimulation blockade blunts pressure overload-induced heart failure. Nat Commun, 2017, vol. 8, p. 4680.
- Alonso Arias R., Moro-Garcia M.A., Echeverria A. et al. Intensity of the humoral response to cytomegalovirus is associated with the phenotypic and functional status of the immune system. J Virol, 2013, vol. 87, pp. 4486–4495.
- Paulus W.J., Zile M.R. From Systemic Inflammation to Myocardial Fibrosis: The Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Paradigm Revisited. Circ Res, 2021, vol. 128 (10), pp. 1451–1467.
- Levine B., Kalman J., Mayer L. et al. Elevated Circulating Levels of Tumor Necrosis Factor in Severe Chronic Heart Failure. N Engl J Med, 1990, vol. 323 (4), pp. 236–241.
- Nishida K., Otsu K. Sterile Inflammation and Degradation Systems in Heart Failure. Circ J, 2017, vol. 81 (5), pp. 622–628.
- Sangali T.D., Souza G.C., Ribeiro E.C.T., Perry I.D.S. Sarcopenia: inflammatory and humoral markers in older heart failure patients. Arq Bras Cardiol, 2023, vol. 120 (7), p. e20220369.
- Mocan M., Hognogi L.D.M., Anton F.P. et al. Biomarkers of inflammation in left ventricular diastolic dysfunction. Dis Markers, 2019, vol. 2019, p. 7583690.
- Wu C.K., Yang C.Y., Lin J.W. et al. The relationship among central obesity, systemic inflammation, and left ventricular diastolic dysfunction as determined by structural equation modeling. Obesity, 2012, vol. 20 (4), pp. 730–737.
- Eskandari V., Amirzargar A.A., Mahmoudi M.J. et al. Gene expression and levels of IL-6 and Tnfa in PBMCs Correlate with severity and functional class in patients with chronic heart failure. Ir J Med Sci, 2018, vol. 187 (2), pp. 359–368.
- Rauchhaus M., Doehner W., Francis D.P. et al. Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation, 2000, vol. 102 (25), pp. 3060–3067.
- Vasilieva E., Gianella S., Freeman M.L. Novel strategies to combat CMV-related cardiovascular disease. Pathog Immun, 2020, vol. 5 (1), pp. 240–274.
- Li D., Li B., Yang L., Wang J. Human cytomegalovirus infection is correlated with atherosclerotic plaque vulnerability in carotid artery. J Gene Med, 2020, vol. 22 (10), p. e3236.
- Gong K., Zhang Z., Sun X. et al. The nonspecific anti-inflammatory therapy with methotrexate for patients with chronic heart failure. Am Heart J, 2006, vol. 151 (5), p. e5.
- Sommerer C., Schmitt A., Huckelhoven-Krauss A. et al. Peptide vaccination against cytomegalovirus induces specific T cell response in responses in CMV seronegative end-stage renal disease patient. Vaccines, 2021, vol. 9 (2), p. 133.
- Griffiths P., Reeves M. Pathogenesis of human cytomegalovirus in the immunocompromised host. Nat Rev Microbiol, 2021, vol. 19 (12), pp. 759–773.
- Mogensen T.H., Paludan S.R. Molecular pathways in virus-induced cytokine production. Microbiol Mol Biol Rev, 2001, vol. 65 (1), pp. 131–150.
- Stowe R.P., Kozlova E.V., Yetman D.L. et al. Chronic herpesvirus reactivation occurs in aging. Exp Gerontol, 2007, vol. 42 (6), pp. 563–570.