А.Э. ЕВДОКИМОВА1, Х.С. ХАЕРТЫНОВ1, С.В. БОЙЧУК1, 2, А.Р. ГАЛЕМБИКОВА1, И.С. РАГИНОВ1, 3

 ¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования МЗ РФ, г. Москва

³Казанский (Приволжский) Федеральный университет Министерства науки и высшего образования РФ, г. Казань

Контактная информация:

Евдокимова Арина Эдуардовна — аспирант кафедры детских инфекций

Адрес:    420012,    Казань,    ул.    Бутлерова,    49,    тел.:   +7-987-275-79-39,    e-mail: tilai.ar@yandex.ru

Гипервоспалительная реакция играет ключевую роль в формировании тяжелых форм коронавирусной инфекции COVID-19. Чрезмерное повышение в крови провоспалительных цитокинов является причиной развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) — основной причины летальности пациентов с COVID-19.

Цель исследования — оценить уровень в крови провоспалительных цитокинов у пациентов с тяжелым течением COVID-19.

Материал и методы. В исследование были включены 15 пациентов с тяжелым течением COVID-19 в возрасте от 34 до 84 лет. Медиана возраста пациентов составила 62 года. У 5 пациентов заболевание завершилось летальным исходом. Контрольную группу составили 10 условно здоровых людей аналогичного возраста.

Проведено определение в крови концентрации ФНО-альфа, интерлейкинов-2, 6 и ГМ-КСФ. Забор крови у пациентов проводился однократно в период развернутых клинико-лабораторных проявлений COVID-19.

Результаты. Установлено, что в остром периоде COVID-19 у всех 15 пациентов отмечалось повышение в крови уровня ФНО-альфа, ИЛ-2, ИЛ-6 и ГМ-КСФ. Наиболее выраженное повышение демонстрировал ИЛ-6, медиана которого превышала аналогичный показатель в группе контроля в 122 раза. Уровень ИЛ-6 среди умерших пациентов был в 1,7 раза выше, чем у выживших, однако это различие не было статистически значимым (р > 0,05). Концентрация ФНО-альфа, ИЛ-2 и ГМ-КСФ превышала значения контрольной группы в 6,4, 4,7 и 4,8 раза соответственно.

Выводы. Анализ цитокинового профиля позволил установить ключевую роль ИЛ-6 в развитии тяжелых форм COVID-19, что указывает на необходимость проведения таргетной терапии, направленной на нейтрализацию ИЛ-6.

Ключевые слова: COVID-19, воспаление, провоспалительные цитокины.

 (Для цитирования: Евдокимова А.Э., Хаертынов Х.С., Бойчук С.В., Галембикова А.Р., Рагинов И.С. Цитокиновый профиль пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19. Практическая медицина. 2025. Т. , № , С.)

 

A.E. EVDOKIMOVA1, KH.S. KHAERTYNOV1, S.V. BOICHUK1, 2, A.R. GALEMBIKOVA1, I.S. RAGINOV1, 3

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow

³Kazan (Volga) Federal University, Kazan

Cytokine profile of patients with COVID-19 coronavirus infection

Contact details:

Evdokimova A.E. — post-graduate student of the Department of Children’s Infections

Address:     49    Butlerov     St.,    420012    Kazan,    tel.:    +7-987-275-79-39;     e-mail: tilai.ar@yandex.ru

A hyperinflammatory response plays a key role in the development of severe forms of COVID-19. Excessive levels of proinflammatory cytokines in the blood cause the acute respiratory distress syndrome (ARDS) — the leading cause of death in COVID-19 patients.

The purpose — to assess blood levels of proinflammatory cytokines in patients with severe COVID-19.

Material and methods. The study included 15 patients with severe COVID-19, aged 34 to 84 years. The median age of the patients was 62 years. Five patients died. The control group consisted of 10 healthy people of the same age. We measured blood levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), interleukin-2, interleukin-6, and granulocyte-macrophage colony- stimulating factor (GM-CSF). Blood samples were collected from patients once during the clinical and laboratory manifestations of COVID-19.

Results. We found that during the acute phase of COVID-19, all 15 patients showed elevated blood levels of TNF-alpha, IL-2, IL-6, and GM-CSF. IL-6 demonstrated the most pronounced increase, with the median level 122 times exceeding that of the control group. IL-6 levels of the deceased patients were 1.7 times higher than those of survivors, but this difference was not statistically significant (p > 0.05). Concentrations of TNF-alpha, IL-2, and GM-CSF exceeded control group values by 6.4, 4.7, and 4.8 times, respectively.

Conclusion. Analysis of the cytokine profile revealed the key role of IL-6 in the development of severe COVID-19, indicating the need for targeted therapy aimed at neutralizing IL-6.

Key words: coronavirus infection COVID-19, inflammation, proinflammatory cytokines.

 (For citation: Evdokimova A.E., Khaertynov Kh.S., Boichuk S.V., Galembikova A.R., Raginov I.S. Cytokine profile of patients with COVID-19 coronavirus infection. Practical medicine. 2025. Vol. , № , P.)

 

Развитие тяжелых форм инфекционных заболеваний часто обуславливается не столько действием микроорганизма, сколько характером иммунного ответа. В полной мере это относится к коронавирусной инфекции COVID-19. Ключевая роль в формировании тяжелых форм COVID-19 придается чрезмерно выраженной воспалительной реакции, результатом которой является двустороннее поражение легочной ткани с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), основной причины летальности при данном заболевании [1, 2]. SARS-CoV2- индуцированная активация клеток врожденного иммунитета при тяжелых формах COVID- 19 сопровождается избыточным синтезом и повышением в крови различных медиаторов воспаления — фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8), интерферон-гамма (ИФН-гамма) и др. [1, 3, 4]. Развивающийся “цитокиновый шторм” является основной причиной формирования ОРДС и полиорганной недостаточности у пациентов с COVID-19 [5]. Наиболее изученными среди интерлейкинов при COVID-19 являются ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8, значительное повышение концентрации которых в крови ассоциируется с риском летального исхода [6–8]. Однако семейство провоспалительных цитокинов гораздо обширнее и включает также интерлейкин-2 (ИЛ-2), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), роль которых при тяжелых формах COVID- 19 остается недостаточно изученной. Несмотря на общее провоспалительное действие этих цитокинов, есть и различия. ФНО-альфа, ИЛ-1β и ИФН-гамма обладают выраженным пирогенным эффектом [9], ИЛ-2 стимулирует пролиферацию лимфоцитов [10], ГМ-КСФ регулирует популяцию миелоидных клеток [11], ИЛ-6 — синтез С- реактивного белка (СРБ) и других белков острой фазы воспаления, а также дифференцировку и активацию Т- и В-лимфоцитов [12]. Какова их роль при тяжелых формах COVID-19? В этой работе мы попытались получить ответ на этот вопрос.

Цель исследования — оценить цитокиновый профиль у взрослых пациентов с тяжелыми формами коронавирусной инфекции COVID-19.

Материал и методы

В исследование были включены 15 пациентов в возрасте от 34 до 84 лет с COVID- 19, находившихся на стационарном лечении в ГАУЗ “Республиканская клиническая инфекционная больница им. проф. А.Ф. Агафонова” с ноября 2021 г. по апрель 2022 г. Медиана возраста пациентов составила 64 года. Диагноз во всех случаях был подтвержден выделением из носоглотки РНК SARS-CoV-2. При проведении компьютерной томографии легких у всех 15 пациентов отмечались изменения в легких по типу “матового стекла”: у 6 больных (40%) объем поражения легких соответствовал критериям КТ-2, у 4 (27%) — КТ-3, у 5 (33%) — КТ-3-4. У всех пациентов было диагностировано тяжелое течение COVID-19. Больные получали противовирусную, противовоспалительную и антикоагулянтную терапию. Все пациенты нуждались в дотации кислорода, 5 из них находились на ИВЛ. Пять пациентов умерли. В контрольную группу вошли 10 условно здоровых людей аналогичного возраста (медиана составила 62 года).

У 12 пациентов (80%) отмечалась коморбидная патология, наиболее часто — гипертоническая болезнь (67%) и сахарный диабет (33%). Характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов c COVID-19

Table 1. Characteristics of patients with COVID-19

Параметры	Показатели
Возраст (лет) Ме [МКР]	64 [59–77]
Женский пол, абс. (%)	7 (47)
День госпитализации	6 [5-8]
Коморбидные состояния, абс. (%):	12 (80)
– гипертоническая болезнь;	10 (67)
– сахарный диабет;	5 (33)
– ожирение;	3 (20)
– фибрилляция предсердий;	1 (6,5)
– онкологические заболевания	1 (6,5)
С-реактивный белок, мг/л	27 [20–40,6]
Ферритин,	827 [433–1244]
Лейкоциты, ×109/л	7,9 [7,2–11,5]
Нейтрофилы, ×109/л	7,5 [6,1–10,5]
Нейтрофилы, %	84,9 [76,5–89,6]
Лимфоциты, ×109/л	0,7 [0,5–1,5]
Лимфоцитов < 0,8 × 109/л, абс. (%)	11 (73)
Проведено койко-дней	15 [13–22]

 Проведено определение в сыворотке крови концентрации ФНО-альфа, интерлейкинов-2, 6 и ГМ-КСФ. Выбор этих цитокинов был обусловлен значимой их ролью в развитии как общевоспалительной реакции, так и различных клинико- лабораторных признаков: ФНО-альфа и ИЛ-6 — в развитии ОРДС [13], ИЛ-2 — в регуляции пролиферации лимфоцитов [10], ГМ-КСФ — в регуляции популяции миелоидных клеток [11]. Тяжелые формы COVID-19 в нашем исследовании сопровождались дисрегуляцией иммунного ответа — повышением в крови одних маркеров воспаления (СРБ, ферритина, нейтрофилов) и снижением других — лимфоцитов (табл. 1). Предстояло оценить роль ФНО-альфа, интерлейкинов-2, 6 и ГМ-КСФ в развитии перечисленных клинико-лабораторных изменений. Уровень цитокинов в сыворотке крови определялся на анализаторе Bio-Plex MAGPIX Multiplex Reader (Bio-Rad Laboratories, Hercules, California, USA) с использованием реагентов Bio-Plex Pro Human Cytokine Grp I Panel 8-Plex (Bio-Rad Laboratories, Hercules, California, USA) в соответствии с инструкцией производителя. Чувствительность параметров: ФНО-альфа — 0,72 пг/мл, ИЛ-2 — 0,6 пг/мл, ИЛ-6 — 2,28 пг/мл и ГМ-КСФ — 0,4 пг/мл. Забор крови проводился однократно в период развернутых клинико-лабораторных проявлений COVID-19.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием статистической программы Statistica for Windows 6,1 (Statsoft, Tulsa, OK, USA). Для определения достоверности различий между сравниваемыми группами использовали критерий Манна — Уитни. Для оценки связи двух признаков (r) использовали непараметрический метод корреляционного анализа Спирмена. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Установлено, что в остром периоде COVID-19 у всех 15 пациентов отмечалось повышение в сыворотке крови уровня ФНО-альфа, ИЛ-2, ИЛ-6 и ГМ-КСФ (табл. 2). При этом наиболее выраженное повышение демонстрировал ИЛ-6, медиана которого превышала аналогичный показатель в группе контроля в 122 раза. У двух пациентов с КТ-

3 уровень ИЛ-6 превысил 1000 пг/мл, причем наиболее высокий показатель данного цитокина (1633 пг/мл) был зафиксирован у пациента 56 лет, у которого наступил летальный исход. Уровень ИЛ-6 среди умерших пациентов был в 1,7 раза выше, чем у выживших, однако это различие не было статистически значимым (р > 0,05). Содержание в сыворотке крови ФНО-альфа, ИЛ-2 и ГМ-КСФ превышало значения контрольной группы в 6,4, 4,7 и 4,8 раза соответственно.

Таблица 2. Показатели цитокинов в сыворотке крови у пациентов с COVID-19 (Me, МКР)

Table 2. Cytokine levels in blood serum of patients with COVID-19 (Me, IQR)

Показатели	Пациенты с COVID-19 (n = 13)	Контрольная группа (n = 10)	р*
ФНО-альфа, (пг/мл)	17,9 [10,7–26,4]	2,8 [2,2–3,5]	0,00003
Интерлейкин-2, (пг/мл)	3,8 [2,9–9,5]	0,8 [0,6–1]	0,0001
Интерлейкин-6, (пг/мл)	377,8 [249,2–630,9]	3,1 [2,7–3,4]	0,00003
ГМ-КСФ, (пг/мл)	2,4 [1,2–6,6]	0,5 [0,4–0,7]	0,00006

Примечание: * р — уровень статистической значимости. Note: * p — level of statistical significance.

 Было установлено, что концентрации в крови ФНО-альфа и ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 коррелировали с объемом поражения легких: при КТ 3-4 медианы значений ФНО-альфа и ИЛ-6 были выше по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с КТ 2-3 в 2,6 и 2,3 раза соответственно (p < 0,05) (табл. 3). По двум другим цитокинам (ИЛ- 2 и ГМ-КСФ) подобных различий не выявлено.

Таблица 3. Показатели цитокинов в крови у пациентов с COVID-19 (Me, МКР)

Table 3. Cytokine levels in blood of patients with COVID-19 (Me, IQR)

Показатели

Объем поражения легких

р*

 

	КТ 2-3 (n = 10)	КТ 3-4 (n = 5)
ФНО-альфа, (пг/мл)	15,2 [10,7–19,7]	40,2 [35–44,3]	0,01
Интерлейкин-2, (пг/мл)	3,0 [2,6–3,9]	9,5 [5,3–9,7]	0,1
Интерлейкин-6, (пг/мл)	305,9 [249,2–403]	705,6 [630,9–1021]	0,002
ГМ-КСФ, (пг/мл)	2,0 [0,9–2,9]	6,6 [2,9–9,1]	0,2

Примечание: * р — уровень статистической значимости. Note: * p — level of statistical significance.

 У 11 из 15 пациентов (73%) в анализе крови выявлено снижение абсолютного числа лимфоцитов менее 0,8 × 10⁹/л. Нами был проведен корреляционный анализ между значениями ФНО-альфа, ИЛ-2, ИЛ-6, с одной стороны, и абсолютным количеством лимфоцитов — с другой. Корреляционной связи между уровнем цитокинов и лимфопенией не выявлено (табл. 4).

Таблица 4. Корреляционный анализ между уровнем провоспалительных цитокинов и лимфоцитов в крови у пациентов с COVID-19

Table 4. Correlation analysis between blood levels of pro-inflammatory cytokines and lymphocytes in patients with COVID-19

Показатели	ФНО-альфа	ИЛ-6	ИЛ-2
Лимфоциты	r = –0,25, p = 0,35	r = –0,24, p = 0,37	r = 0,38, p = 0,2

Также не было выявлено корреляции между уровнем нейтрофилов и ГМ-КСФ (r = 0,13, p = 0,6).

Обсуждение

Иммунный ответ при тяжелых формах COVID-19, как известно, протекает со сменой двух фаз [14, 15]. Начальная стадия (первые 3–5 дней заболевания) характеризуется репликацией SARS-CoV-2, вирус-индуцированным повреждением тканей, экспрессирующих рецептор ангиотензин-превращающего фермента 2 типа (АПФ2) [15]. Раннее назначение противовирусных препаратов, эффективных в отношении SARS-CoV2 — основное направление терапии в этом периоде. Во второй стадии (легочной) отмечается развитие гипервоспалительной реакции организма, характеризующейся высокими значениями в крови ключевых маркеров воспаления (СРБ, ферритина, цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-33 и др.) [15]. Именно в эту фазу развивается картина ОРДС, проявляющаяся признаками дыхательной недостаточности и диффузными двусторонними изменениями в легких по типу “матового стекла” по данным компьютерной томографии [16, 17]. Основная причина значительного повышения в крови медиаторов воспаления при COVID-19 — активация клеток врожденного иммунитета (моноцитов, макрофагов, дендритных клеток, нейтрофилов) [1, 3, 4]. Известно, что взаимодействие SARS-CoV-2 с моноцитами и макрофагами сопровождается активацией ядерного фактора кВ (NF-kB), приводящей к экспрессии генов, ответственных за синтез ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 [14]. Повышение концентрации провоспалительных цитокинов отмечается не только в крови, но и в ткани легких. В исследовании Frisoni P. и коллег была установлена высокая степень экспрессии ФНО-альфа, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-15 в легких у пациентов, умерших от тяжелой пневмонии, вызванной SARS-CoV2 [18]. Причиной повышения ИЛ-1 и ИЛ-8 у пациентов с COVID-19 может быть также пироптоз моноцитов — форма клеточной гибели, сочетающей признаки воспаления и апоптоза [19]. Чрезмерный пироптоз моноцитов с избыточной секрецией ИЛ-1 и ИЛ-8 может усилить “цитокиновый шторм” [20]. Кроме моноцитов, пироптозу при тяжелых формах COVID-19 подвергаются и другие типы клеток — адипоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки [21].

В проведенном нами исследовании у пациентов с COVID-19 выявлено повышение в сыворотке крови ФНО-альфа, ИЛ-2, ИЛ-6 и ГМ-КСФ. Однако наиболее выраженным было увеличение концентрации ИЛ-6, медиана которого превышала аналогичный показатель в контрольной группе в 122 раза! Следует отметить, что заболевание во всех случаях протекало в тяжелой форме, а у 5 пациентов наступил летальный исход. Наиболее высокие показатели ИЛ-6 (более 1000 пг/мл) отмечались у двух больных с КТ 3-4, причем у одного из них (с летальным исходом) уровень ИЛ-6 был максимальным и составил 1633 пг/мл. ИЛ-6 считается одним из значимых прогностических маркеров при COVID-19, повышенный его уровень ассоциируется с тяжестью заболевания и является предиктором неблагоприятного исхода [22]. В нашем исследовании уровень ИЛ-6 среди умерших пациентов был в 1,7 раза выше, чем у выживших, однако это различие не было статистически значимым (р > 0,05). Биологические эффекты ИЛ-6 у пациентов с тяжелыми формами COVID-19 разнообразны и включают синтез белков острой фазы воспаления (СРБ, ферритин, фибриноген), стимуляцию образования молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1 и др. [12]. ИЛ-6 занимает центральное место среди медиаторов воспаления как причина развития ОРДС — вызывает повышение проницаемости сосудов, интерстициальный отек и повреждение легочной ткани [13]. Было показано, что блокирование ИЛ-6 препаратом тоцилизумаб повышало выживаемость пациентов с тяжелыми формами заболевания [23, 24].

Содержание в сыворотке крови другого провоспалительного цитокина, ФНО-альфа у пациентов с COVID-19 в нашем исследовании также было повышенным, медиана его была выше аналогичного показателя в группе контроля в 6,4 раза. По сравнению со значениями ИЛ-6, повышение уровня ФНО-альфа у пациентов с COVID-19 было заметно менее выраженным (в 19 раз!). При этом уровень в сыворотке крови как ФНО-альфа, так и ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 коррелировал с объемом поражения легких: при КТ 3-4 медианы значений ФНО-альфа и ИЛ-6 были выше по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с КТ 2-3 в 2,6 и 2,3 раза соответственно (p < 0,05). Роль ФНО- альфа при инфекционных заболеваниях значительна, его биологические эффекты разнообразны, ключевыми из них являются лихорадочная реакция с развитием гриппоподобного синдрома [9], индукция апопотоза эпителиальных и эндотелиальных клеток [25, 26]. ФНО-альфа и ИЛ-6 могут индуцировать апоптоз лимфоцитов и лимфопению, которая наблюдается в среднем у 63% пациентов с COVID-19 и ассоциируется с тяжестью заболевания и плохим прогнозом [27]. В нашем исследовании лимфопения (абсолютное число лимфоцитов в крови менее 0,8 × 10⁹/л) отмечалась у 73% пациентов, а при наступлении летального исхода — во всех случаях. Несмотря на повышение концентрации в крови провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО-альфа, с одной стороны, и снижении количества лимфоцитов — с другой, корреляции между уровнями этих цитокинов и лимфопенией нами не выявлено (р > 0,05). Вероятно, это связано с тем, что развитие лимфопении при тяжелых формах COVID-19 могло быть обусловлено и другими причинами, в частности миграцией лимфоцитов в легкие — основной орган-мишень SARS-CoV-2. Можно предположить, что снижение в крови количества лимфоцитов по принципу обратной связи должно сопровождаться стимуляцией лимфопоэза. Известно, что пролиферация и уровень лимфоцитов в организме регулируется цитокином ИЛ-2 [10, 28]. Нами было установлено повышение в сыворотке крови у пациентов с COVID-19 ИЛ-2, медиана которого была выше аналогичного показателя в группе контроля в 4,7 раза. Повышение уровня ИЛ-2 в крови у пациентов с COVID-19 отмечается и другими исследователями [14, 29, 30]. Hawerkamp H.C. с соавт. отмечают корреляцию между уровнем ИЛ-2 в крови и тяжестью COVID-19 [13], другими исследователями такой связи не выявлено [29, 30].

Значимую роль в формировании тяжелого повреждения легких, кроме ИЛ-6, играет ГМ-КСФ [31]. В нашем исследовании выявлено повышение ГМ-КСФ в остром периоде COVID-19: медиана его была выше значения в группе контроля в 4,8 раза. Известно, что ГМ-КСФ регулирует пролиферацию и активацию моноцитов / макрофагов, дендритных клеток, нейтрофилов Т- и В-клеток [32]. ГМ-КСФ вырабатывается в основном активированными лейкоцитами и повышается в крови при различных инфекционных заболеваниях [32]. Синтез ГМ-КСФ индуцируется цитокинами ИЛ-1, ФНО-альфа и ИЛ-12 [32, 33]. Повышение количества в крови нейтрофилов и их активация при COVID-19 сопровождается формированием нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ) [34], индуцирующих повреждение эндотелия сосудов и тромбообразование [4, 35].

Выводы

Проведенное исследование показало, что тяжелые формы COVID-19 сопровождаются, с одной стороны, развитием воспалительных изменений в крови, проявляющихся повышением в крови уровня провоспалительных цитокинов, с другой — лимфопенией. Анализ цитокинового профиля позволил установить ключевую роль ИЛ-6 в развитии тяжелых форм COVID-19, что указывает на актуальность проведения таргетной терапии, направленной на нейтрализацию ИЛ-6.

Евдокимова А.Э. https://orcid.org/0000-0002-0293-2974

Хаертынов Х.С. https://orcid.org/0000-0002-9013-4402

Бойчук С.В. https://orcid.org/0000-0003-2415-1084

Галембикова А.Р. https://orcid.org/0000-0002-0293-2974

Рагинов И.С. https://orcid.org/0000-0002-5279-2623

Литература

1. Fajgenbaum C., June C.H. Cytokine Storm // N. Engl. J. Med. — 2020. — V. 383 (23). — P. 2255–2273. DOI: 10.1056/NEJMra2026131
2. Pelaia C., Tinello C., Vatrella A. et al. Lung under attack by COVID-19-induced cytokine storm: pathogenic mechanisms and therapeutic implications // Adv. Respir. Dis. — 2020. — V. 14. 1753466620933508. DOI: 10.1177/1753466620933508
3. Castelli V., Cimini , Ferri C. Cytokine storm in COVID-19: When you come out of the storm, you won’t be the same person who walked in // Front. Immunol. — 2020. — V. 11. 2132. DOI: 10.3389/fimmu.2020.02132
4. Хаертынов Х.С., Анохин В.А., Жемкова О.В. и др. Эндотелиальная дисфункция у пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19 // Практическая медицина. — 2024. — Т. 22, № — С. 77–83. DOI: 10.32000/2072-1757-2024-2-77-83
5. Ye Q., Wang B., Mao J. The pathogenesis and treatment of the “cytokine storm” in COVID-19 // J. Infect. — 2020. — V. 80 (6). — P. 607–613. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.037
6. Del Valle D.M., Kim-Schulze S., Huang H.H. et al. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival // Med. — 2020. — V. 26 (10). — P. 1636–1643. DOI: 10.1038/s41591-020-1051-9
7. Jia F., Wang G., Xu J. et al. Role of tumor necrosis factor-a in the mortality of hospitalized patients with severe and critical COVID-19 pneumonia // Aging (Albany NY). — 2021. — V. 13 (21). — P. 23895–23912. DOI: 10.18632/aging.203663
8. Messing M., Sekhon M.S., Hughes M.R. et al. Prognostic peripheral blood biomarkers at ICU admission predict COVID-19 clinical outcomes // Immunol. — 2022. — Vol. 13. 1010216. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1010216
9. Sun X., Wang T., Cai D. et al. Cytokine storm intervention in the early stages of COVID-19 pneumonia // Cytokine Growth Factor — 2020. — V. 53. — P. 38–42. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2020.04.002
10. Abbas A.K., Trotta E., Simeonov D.R. et al. Revisiting IL-2: Biology and therapeutic prospects  //    Immunol.  —  2018.  —  V.  3  (25).  eaat1482. DOI: 10.1126/sciimmunol.aat1482
11. Hamilton J.A., Achuthan A. Colony stimulating factors and myeloid cell biology in health and disease // Trends — 2013. — V. 34 (2). — P. 81–89. DOI: 10.1016/j.it.2012.08.006
12. Мазуров В.И., Беляева И.Б., Самигуллина Р.Р. и др. Участие интерлейкина 6 в формировании патогенетических механизмов иммуновоспалительных заболеваний // Эффективная фармакотерапия. — 2022. — Т. 18, № — С. 22–30. DOI: 10.33978/2307- 3586-2022-18-8-22-30
13. Marin V., Montero-Julian F.A., Grès S. et al. The IL-6-Soluble IL-6Ralpha autocrine loop of endothelial activation as an intermediate between acute and chronic inflammation: an experimental model involving thrombin // Immunol. — 2001. — V. 167. — P. 3435–4342. DOI: 10.4049/jimmunol.167.6.3435
14. Merad M., Blish C.A., Sallusto F., Iwasaki A. The immunology and immunopathology of COVID-19 // — 2022. — V. 375 (6585). — P. 1122–1127. DOI: 10.1126/science.abm8108
15. Hawerkamp H.C., Dyer A.H., Patil N.D. et al. Characterisation of the pro- inflammatory cytokine signature in severe COVID-19 // Front. Immunol. — 2023. — V. 14. 1170012. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1170012
16. Saguil A., Fargo M.V. Acute respiratory distress syndrome: diagnosis and management // Am. Physician. — 2020. — V. 101 (12). — P. 730–738.
17. Meyer N.J., Gattinoni L., Calfee C.S. Acute respiratory distress syndrome // Lancet. — — V. 398 (10300). — P. 622–637. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00439-6
18. Frisoni P., Neri M., D’Errico S. et al. Cytokine storm and histopathological findings in 60 cases of COVID-19-related death: from viral load research to immunohistochemical quantification of major players IL-1β, IL-6, IL-15 and TNF-α // Forensic Sci. Med. Pathol. — 2022. — V. 18 (1). — P. 4–19. DOI: 10.1007/s12024-021-00414-9
19. Tong , Ping H., Gong X. et al. Pyroptosis in the lung and spleen of patients died from COVID-19  //  Eur.  J.  Inflam.  —  2022.  —  V.  20.  —  P.  1–12. DOI: 10.1177/1721727X221140661
20. Zhang J., Wu H., Yao X. et al. Pyroptotic macrophages stimulate the SARS-CoV- 2-associated cytokine storm // Mol. Immunol. — 2021. — V. 18. — P. 1305–1307. DOI: 10.1038/s41423-021-00665-0
21. Tang Y., Zhang P., Liu Q. et al. Pyroptotic patterns in blood leukocytes predict disease severity and outcome in COVID-19 patients // Front. Immunol. — 2022. — V. 13. 888661. DOI: 10.3389/fimmu.2022.888661
22. Queiroz M.A.F., Neves P.F., Lima S.S. et al. cytokine profiles associated with acute COVID-19 and long COVID-19 syndrome // Cell. Infect. Microbiol. — 2022. — V. 12. 922422. DOI: 10.3389/fcimb.2022.922422
23. Broman N., Feuth T., Vuorinen T. et al. Early administration of tocilizumab in hospitalized COVID-19 patients with elevated inflammatory markers; COVIDSTORM-a prospective, randomized, singlecentre, open-label study // Microbiol. Infect. — 2022. — V. 28 (6). — P. 844–851. DOI: 10.1016/ j.cmi.2022.02.027
24. Rosas I.O., Bräu N., Waters M. et al. Tocilizumab in hospitalized patients with severe covid-19 pneumonia // Engl. J. Med. — 2021. — V. 384 (16). — P. 1503–1516. DOI: 10.1056/NEJMoa202870
25. Polunovsky V.A., Wendt C.H., Ingbar D.H. et al. Induction of endothelial cell apoptosis by TNF alpha: modulation by inhibitors of protein synthesis // Exp. Cell. Res. — — V. 214 (2). — P. 584–594. DOI: 10.1006/excr.1994.1296
26. Huyghe J., Priem D., Bertrand M.J.M. Cell death checkpoints in the TNF pathway // Trends    —  2023.  —  V.  44  (8).  —  P.  628–643. DOI: 10.1016/j.it.2023.05.007
27. Jafarzadeh A., Jafarzadeh S., Nozari P. et al. Lymphopenia an important immunological abnormality in patients with covid-19: possible mechanisms // Scand. J. — 2021. — V. 93. e12967. DOI: 10.1111/sji.12967
28. Naeini L.G., Abbasi L., Karimi F. et al. The Important Role of Interleukin-2 in COVID-19 // J. Immunol. — 2023. 7097329. DOI: 10.1155/2023/7097329
29. Ткаченко О.Ю., Первакова М.Ю., Лапин С.В. и др. Прогностическая роль исследования цитокинов при COVID-19-ассоциированной пневмонии // Вестник Северо- Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. — 2021. — Т. 13, № — С. 59–69. DOI: 10.17816/mechnikov61610
30. Maranatha D., Hasan H., Bakhtiar A. et al. Association of TNF-α, TGF-β1, amphiregulin, IL-2, and EGFR with pulmonary fibrosis in COVID-19 // J. Infec. Pub. Health. — — V. 15 (10). — P. 1072–1075. DOI: 10.1016/j.jiph.2022.08.007
31. Montazersaheb , Khatibi S.M.H., Hejazi M.S. et al. COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions // Virology J. — 2022. — V. 19. — P. 92. DOI: 10.1186/s12985-022-01814-1
32. Ushach I., Zlotnik A. Biological role of granulocyte macrophage colony- stimulating factor (GM-CSF) and macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) on cells of the myeloid lineage  //    Leukoc.  Biol.  —  2016.  —  V.  100  (3).  —  P.  481–489. DOI: 10.1189/jlb.3RU0316-144R
33. Lukens J.R., Barr M.J., Chaplin D.D. et al. Inflammasome-derived IL-1β regulates the production of GM-CSF by CD4(+) T cells and γδ T cells // Immunol. — 2012. — V. 188. — P. 3107–3115. DOI: 10.4049/jimmunol.1103308
34. Zuo, Yalavarthi S., Shi H. et al. Neutrophil extracellular traps in COVID-19 // JCI Insight. — 2020. — V. 5 (11). e138999. DOI: 10.1172/jci.insight.138999
35. Middleton E.A., He X.-Y., Denorme F. et al. Neutrophil extracellular traps contribute to immunothrombosis in COVID-19 acute respiratory distress syndrome // Blood. — 2020. — V. 136 (10). — P. 1169–1179. DOI: 10.1182/blood.2020007008

REFERENCES

1. Fajgenbaum D.C., June C.H. Cytokine Storm. N. Engl. J. Med., 2020, vol. 383 (23), pp. 2255–2273. DOI: 1. 10.1056/NEJMra2026131
2. Pelaia C., Tinello C., Vatrella A. et al. Lung under attack by COVID-19-induced cytokine storm: pathogenic mechanisms and therapeutic implications. Ther. Adv. Respir. Dis, 2020, vol. 14. 1753466620933508. DOI: 2.10.1177/1753466620933508
3. Castelli V., Cimini A., Ferri C. Cytokine storm in COVID-19: When you come out of the storm, you won’t be the same person who walked in. Front. Immunol, 2020, vol. 11. 2132. DOI: 3. 10.3389/fimmu.2020.02132
4. Khayertynov Kh.S., Anokhin V.A., Zhemkova O.V. et al. Endothelial dysfunction in patients with coronavirus infection COVID-19. Prakticheskaya meditsina, 2024, vol. 22, no. 2, pp. 77–83 (in Russ.). DOI: 10.32000/2072-1757-2024-2-77-83
5. Ye Q., Wang B., Mao J. The pathogenesis and treatment of the “cytokine storm” in COVID-19. J. Infect, 2020, vol. 80 (6), pp. 607–613. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.037
6. Del Valle D.M., Kim-Schulze S., Huang H.H. et al. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat. Med, 2020, vol. 26 (10), pp. 1636–1643. DOI: 10.1038/s41591-020-1051-9
7. Jia F., Wang G., Xu J. et al. Role of tumor necrosis factor-a in the mortality of hospitalized patients with severe and critical COVID-19 pneumonia. Aging (Albany NY), 2021, vol. 13 (21), pp. 23895–23912. DOI: 10.18632/aging.203663
8. Messing M., Sekhon M.S., Hughes M.R. et al. Prognostic peripheral blood biomarkers at ICU admission predict COVID-19 clinical outcomes. Front. Immunol, 2022, vol. 13. 1010216. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1010216
9. Sun X., Wang T., Cai D. et al. Cytokine storm intervention in the early stages of COVID-19 pneumonia. Cytokine Growth Factor Rev, 2020, vol. 53, pp. 38–42. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2020.04.002
10. Abbas A.K., Trotta E., Simeonov D.R. et al. Revisiting IL-2: Biology and therapeutic prospects.  Sci.  Immunol.,  2018,  vol.  3  (25).  eaat1482. DOI: 10.1126/sciimmunol.aat1482
11. Hamilton J.A., Achuthan A. Colony stimulating factors and myeloid cell biology in health and disease. Trends Immunol, 2013, vol. 34 (2), pp. 81–89. DOI: 10.1016/j.it.2012.08.006
12. Mazurov V.I., Belyayeva I.B., Samigullina R.R. et al. Participation of interleukin 6 in the formation of pathogenetic mechanisms of immunoinflammatory diseases. Effektivnaya farmakoterapiya, 2022, vol. 18, no. 8, pp. 22–30 (in Russ.). DOI: 10.33978/2307- 3586-2022-18-8-22-30
13. Marin V., Montero-Julian F.A., Grès S. et al. The IL-6-Soluble IL-6Ralpha autocrine loop of endothelial activation as an intermediate between acute and chronic inflammation: an experimental model involving thrombin. J. Immunol, 2001, vol. 167, pp. 3435–4342. DOI: 10.4049/jimmunol.167.6.3435
14. Merad M., Blish C.A., Sallusto F., Iwasaki A. The immunology and immunopathology of COVID-19. Science, 2022, vol. 375 (6585), pp. 1122–1127. DOI: 10.1126/science.abm8108
15. Hawerkamp H.C., Dyer A.H., Patil N.D. et al. Characterisation of the pro- inflammatory cytokine signature in severe COVID-19. Front. Immunol, 2023, vol. 14, 1170012. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1170012
16. Saguil A., Fargo M.V. Acute respiratory distress syndrome: diagnosis and management. Am. Fam. Physician, 2020, vol. 101 (12), pp. 730–738.
17. Meyer N.J., Gattinoni L., Calfee C.S. Acute respiratory distress syndrome. Lancet, 2021, vol. 398 (10300), pp. 622–637. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00439-6
18. Frisoni P., Neri M., D’Errico S. et al. Cytokine storm and histopathological findings in 60 cases of COVID-19-related death: from viral load research to immunohistochemical quantification of major players IL-1β, IL-6, IL-15 and TNF-α. Forensic Sci. Med. Pathol, 2022, vol. 18 (1), pp. 4–19. DOI: 10.1007/s12024-021-00414-9
19. Tong X., Ping H., Gong X. et al. Pyroptosis in the lung and spleen of patients died from COVID-19.  Eur.  J.  Inflam.,  2022,  vol.  20,  pp.  1–12. DOI: 10.1177/1721727X221140661
20. Zhang J., Wu H., Yao X. et al. Pyroptotic macrophages stimulate the SARS-CoV- 2-associated cytokine storm. Cell. Mol. Immunol, 2021, vol. 18, pp. 1305–1307. DOI: 10.1038/s41423-021-00665-0
21. Tang Y., Zhang P., Liu Q. et al. Pyroptotic patterns in blood leukocytes predict disease severity and outcome in COVID-19 patients. Front. Immunol, 2022, vol. 13. 888661. DOI: 10.3389/fimmu.2022.888661
22. Queiroz M.A.F., Neves P.F., Lima S.S. et al. cytokine profiles associated with acute COVID-19 and long COVID-19 syndrome. Front. Cell. Infect. Microbiol, 2022, vol. 12. 922422. DOI: 10.3389/fcimb.2022.922422
23. Broman N., Feuth T., Vuorinen T. et al. Early administration of tocilizumab in hospitalized COVID-19 patients with elevated inflammatory markers; COVIDSTORM-a prospective, randomized, singlecentre, open-label study. Clin. Microbiol. Infect, 2022, vol. 28 (6), pp. 844–851. DOI: 10.1016/ j.cmi.2022.02.027
24. Rosas I.O., Bräu N., Waters M. et al. Tocilizumab in hospitalized patients with severe covid-19 pneumonia. N. Engl. J. Med, 2021, vol. 384 (16), pp. 1503–1516. DOI: 10.1056/NEJMoa202870
25. Polunovsky V.A., Wendt C.H., Ingbar D.H. et al. Induction of endothelial cell apoptosis by TNF alpha: modulation by inhibitors of protein synthesis. Exp. Cell. Res, 1994, vol. 214 (2), pp. 584–594. DOI: 10.1006/excr.1994.1296
26. Huyghe J., Priem D., Bertrand M.J.M. Cell death checkpoints in the TNF pathway. Trends  Immunol.,  2023,  vol.  44  (8),  pp.  628–643. DOI: 10.1016/j.it.2023.05.007
27. Jafarzadeh A., Jafarzadeh S., Nozari P. et al. Lymphopenia an important immunological abnormality in patients with covid-19: possible mechanisms. Scand. J. Immunol, 2021, vol. 93. e12967. DOI: 10.1111/sji.12967
28. Naeini L.G., Abbasi L., Karimi F. et al. The Important Role of Interleukin-2 in COVID-19. J. Immunol. Res, 2023. 7097329. DOI: 10.1155/2023/7097329
29. Tkachenko O.YU., Pervakova M.YU., Lapin S.V. et al. Prognostic role of cytokine studies in COVID-19-associated pneumonia. Vestnik Severo- Zapadnogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta im. I.I. Mechnikova, 2021, vol. 13, no. 1, pp. 59–69 (in Russ.). DOI: 10.17816/mechnikov61610
30. Maranatha D., Hasan H., Bakhtiar A. et al. Association of TNF-α, TGF-β1, amphiregulin, IL-2, and EGFR with pulmonary fibrosis in COVID-19. J. Infec. Pub. Health, 2022, vol. 15 (10), pp. 1072–1075. DOI: 10.1016/j.jiph.2022.08.007
31. Montazersaheb S., Khatibi S.M.H., Hejazi M.S. et al. COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions. Virology J, 2022, vol. 19, p. 92. DOI: 10.1186/s12985-022-01814-1
32. Ushach I., Zlotnik A. Biological role of granulocyte macrophage colony- stimulating factor (GM-CSF) and macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) on cells of the myeloid lineage.  J.  Leukoc.  Biol.,  2016, vol.  100  (3),  pp.  481–489. DOI: 10.1189/jlb.3RU0316-144R
33. Lukens J.R., Barr M.J., Chaplin D.D. et al. Inflammasome-derived IL-1β regulates the production of GM-CSF by CD4(+) T cells and γδ T cells. J. Immunol, 2012, vol. 188, pp. 3107–3115. DOI: 10.4049/jimmunol.1103308
34. Zuo Y., Yalavarthi S., Shi H. et al. Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCI Insight, 2020, vol. 5 (11). e138999. DOI: 10.1172/jci.insight.138999
35. Middleton E.A., He X.-Y., Denorme F. et al. Neutrophil extracellular traps contribute to immunothrombosis in COVID-19 acute respiratory distress syndrome. Blood, 2020, vol. 136 (10), pp. 1169–1179. DOI: 10.1182/blood.2020007008