УДК 616.8 005

Р.Т. ГАЙФУТДИНОВ

Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

Контактная информация:

Гайфутдинов Рустем Талгатович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7-917-263-90-07, e—mail: Gaifutdinov69@mail.ru

В обзоре обсуждается вклад возрастного мужского гипогонадизма в формирование церебральной микроангиопатии (болезни малых сосудов головного мозга) (ЦМА/БМС). Бытующее объяснение природы ЦМА ишемически-гипоксическим процессом, основу которого составляет гипо- или гиперперфузия белого вещества головного мозга, обусловленная комплексом различных причин, не объясняет этиопатогенеза ЦМА. В статье в качестве причины развития БМС рассматривается нарушение нейроглиоваскулярной связи, представленной сосудом, астроцитарной глией, нейроном. Основная роль в формировании ЦМА отводится эндотелиальной дисфункции, все варианты которой (вазомоторная, тромбофилическая, адгезивная, ангиогенная) прослеживаются при БМС. Обсуждается роль в патогенезе ЦМА нарушения основных функций артериальных сосудов — проводящей и демпфирующей, а также нарушения ликвородинамики. Приведены данные, свидетельствующие об участии тестостерона и его производных в формировании патологии церебральных сосудов. Делается акцент на то, что это участие может быть одним у мужчин с ранним физиологическим неосложненным ВГГ, когда в процесс включается гипоталамо-гипофизарная система, и иным при осложненном или позднем климаксе. При этом увеличение продукции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), содержания в периферической крови ФСГ и ЛГ рассматривается как реакция на возрастное снижение андрогенной функции, а присущая этому периоду жизни вегетативная дисфункция, метаболические и иные нарушения — как результат изменения функционирования всей гипоталамус-гипофиз-тестикулярной оси. При осложненном возрастном гипогонадизме возникшая эндокринная или соматическая патология включается в процесс формирования болезни малых сосудов. При позднем возрастном гипогонадизме андрогенная функция угасает, а гипоталамо-гипофизарная система начинает функционировать в другом режиме, нередко клинику и механизм формирования ЦМА определяют заболевания, присущие старческому возрасту. Неодинаковость патогенетических механизмов развития ЦМА в разные периоды ВГГ определяет необходимость дифференцированного подхода к разработке профилактических средств и методов терапии ЦМА у мужчин инволюционного периода. Изложенная информация может быть полезна для более глубокого понимания развития ЦМА у лиц с возрастным гипогонадизмом.

Ключевые слова: церебральная микроангиопатия, возрастной мужской гипогонадизм, эндотелиальная дисфункция.

 

 R.T. GAIFUTDINOV

Каzan State Medical University, Kazan

 Cerebral microangiopathy (disease of small blood vessels) and age-related hypogonadism in men

Contact details:

Gaifutdinov R.T. — PhD (medicine, Associate Professor of the Department of Neurology, Nuerosurgery andMedical Genetics

Address: 49 Butlerov St., Russian Federation, Kazan, 420012, tel.: +7-917-263-90-07, e-mail: Gaifutdinov69@mail.ru

The review discusses the contribution of age-related male hypogonadism to the formation of cerebral microangiopathy (disease of small brain vessels) (CMA/SVD). The current explanation of the nature of CMA by an ischemic-hypoxic process, which is based on hypo- or hyperperfusion of the white matter of brain due to a complex of various causes, does not explain the etiopathogenesis of CMA. The article considers a violation of the neuroglyovascular connection, represented by a vessel, astrocytic glia, and a neuron, as the cause of SVD development. The main role in the CMA formation is assigned to endothelial dysfunction, all variants of which (vasomotor, thrombophilic, adhesive, angiogenic) can be traced in SVD. The role of disorders of the main functions of arterial vessels — conducting and damping, as well as liquorodynamics disorders in the CMA pathogenesis is discussed. The data indicating the involvement of testosterone and its derivatives in the formation of cerebral vascular pathology are presented. It is emphasized that this participation can be of one kind in men with early physiological uncomplicated hypogonadism, when the hypothalamic-pituitary system is involved in the process, and of another kind in complicated or late climax. At that, an increase in the production of gonadotropin — releasing hormone (GnRH), the content of FSH and LH in peripheral blood is considered as a reaction to an age-related decrease in androgen function, and the vegetative dysfunction, metabolic and other disorders inherent in this period of life – as a result of changes in the functioning of the entire hypothalamus-pituitary-testicular axis. In complicated age-related hypogonadism, the resulting endocrine or somatic pathology is included in the process of small vessel disease formation. In late hypogonadism, the androgen function fades, and the hypothalamic-pituitary system begins to function in a different mode. Often, the clinic and mechanism of CMA formation are determined by diseases inherent in old age. The differences in the pathogenetic mechanisms of CMA development at various periods of IgG determine the need for a differentiated approach to the preventive means and methods of CMA therapy in men of the involutional period. The presented information may be useful for better understanding of CMA development in individuals with age-related hypogonadism.

Key words: cerebral microangiopathy, age-related male hypogonadism, endothelial dysfunction.

 

 Хроническая цереброваскулярная патология впервые описана O. Binswanger и A. Alzheimer в 1894 г. Нейропсихолог В.М. Коган и невролог Г.А. Максудов в 1958 г. предложили для обозначения постепенно прогрессирующих диффузных изменений мозговой ткани при медленно нарастающем ухудшении кровоснабжения (дисциркуляции) термин «дисциркуляторная энцефалопатия» (ДЭП). В практику отечественных врачей этот термин вошел в 1971 г. после публикации классификации сосудистых поражений головного и спинного мозга, разработанной в НИИ неврологии РАМН; были обозначены диагностические критерии и стадии ДЭП. Расширение знаний о медленно прогрессирующих нарушениях кровоснабжения головного мозга (ГМ), внедрение в практику нейровизуализации, ультразвуковых методов исследования, развитие генетики и др. заставили искать новые термины для обозначения хронической цереброваскулярной патологии. К этому обязывало и то, что термин ДЭП не используется за рубежом и не входит в международную классификацию сосудистых заболеваний ГМ. В МКБ-10 был предложен термин «хроническая ишемия головного мозга». В МКБ-11, опубликованном на сайте ВОЗ, обсуждается термин «цереброваскулярная болезнь без острых церебральных симптомов». Л.А. Калашникова и соавт., 2018 [1], резюмируя результаты клинико-морфологического и клинико-нейровизуализационного исследований при ДЭП, приходят к выводу, что основной ее причиной являются выраженные структурные изменения мелких сосудов и микроциркуляторного русла ГМ, термин же «дисциркуляторная…» отражает преимущественно функциональные изменения сосудистой системы, что дает основание для замены термина ДЭП на термин «церебральная микроангиоэнцефалопатия» (ЦМА). Используемый за рубежом термин «болезнь мелких церебральных сосудов» соответствует термину, предлагаемому Л.А. Калашниковой с соавт. Для унификации отечественной и зарубежной терминологии авторы предлагают после термина «церебральная микроангиоэнцефалопатия» в скобках указывать «болезнь мелких сосудов».

До настоящего времени муссируется гипоксически-ишемическая природа ЦМА, основу которой составляет гипер- или гипоперфузия белого вещества головного мозга, обусловленная комплексом различных причин — атеросклерозом перфорирующих артерий, артериальной гипертензией, системной артериальной гипотензией [1, 2]. Согласно другой точке зрения, атеросклероз и артериальная гипертензия не формируют ЦМА, а являются завершающей стадией болезни малых сосудов [3]. Вопрос о первопричине снижения церебрального кровотока остается открытым. Высказывается предположение, что ею является нарушение функционирования гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и эндотелиальная дисфункция [2]. Причем первое может быть связано с нарушением нейроглиоваскулярной связи, определяющей необходимый уровень кровоснабжения при любом изменении деятельности нервной системы. Нейроглиоваскулярная связь представлена так называемой нейроглиоваскулярной единицей, описанной P.G. Haydon (2001), включающей сосуд, астроцитарную глию и нейрон. Эта структура обеспечивает скоординированное взаимодействие клеток и сигнальных событий, основу которых составляет нейронная активация с интегрированным вкладом астроцитов и эндотелиальных клеток [4, 5]. Нарушение функционирования нейроглиоваскулярных единиц влечет за собой увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера, приводящее к экстравазации компонентов плазмы в стенку сосудов и в периваскулярное пространство, развитию воспаления, потере ауторегуляции, повреждению гладких мышц и в конечном счете к окклюзии просвета сосуда, как завершающей стадии заболевания [6].

В механизмах формирования болезни малых сосудов присутствуют все варианты эндотелиальной дисфункции — формы: вазомоторная, тромбофилическая, адгезивная, ангиогенная [7]. При вазомоторной форме нарушается соотношение между медиаторами сокращения и расслабления сосудов, что приводит к повышению сосудистого тонуса и играет роль в возникновении системного повышения АД и локального ангиоспазма. Морфологическим проявлением вазомоторной дисфункции эндотелия является гипертрофия гладкомышечных клеток, утолщение медиального слоя, нарушение эластических и кинетических (сокращения / расслабления стенок сосуда) свойств сосуда. Структурные изменения сосудистой стенки влекут за собой возрастание жесткости (артериальной ригидности) сосудов, а как следствие этого — изменение их проводящей и демпфирующей функций. Артериальную ригидность связывают с перестройкой средней оболочки сосуда — медии [8] и рассматривают как признак старения. В обзоре Э.Н. Оттевой с соавт., 2012 г.[9], подчеркиваются изменения всех слоев жестких сосудов, включая экстрацеллюлярный матрикс. Авторы описывают ненормальные, неправильно выстроенные эндотелиоциты интимы, увеличенное содержание коллагена, измененные молекулы эластина, инфильтрацию стенок гладкими миоцитами, макрофагами, мононуклеарами, повышенное содержание металлопротеиназ и др. Обсуждая вопросы патогенеза жесткости сосудов, авторы отмечают, что ремодулирование пострадавших сосудов с исходом в ригидность включает несколько каскадов. Наиболее значимые из них — воспалительный, протеазный, оксидативный сдвиги [10]. Особое значение в этом процессе придается металлопротеиназам и NO.

Тромбофилическая эндотелиальная дисфункция обусловлена нарушением соотношения тромбогенных и атромбогенных веществ, продуцируемых эндотелием. Адгезивная — нарушением взаимодействия лейкоцитов и эндотелия, которое провоцируется различными воздействиями и осуществляется за счет Р- и Е-селектинов и экспрессии молекул адгезии, представленных на поверхности эндотелиоцитов. Ангиогенная связана с нарушением неоангиогенеза. Неоангиогенез включает ряд стадий: увеличение проницаемости эндотелия и разрушение базальной мембраны, миграцию эндотелиальных клеток, пролиферацию и созревание эндотелиальных клеток, ремоделирование сосудов.

Этиопатогенетическую основу поражения сосудов крупного и мелкого калибров составляет дисбаланс синтезируемых, экспрессируемых и секретируемых эндотелием веществ, изменение структурной организации сосудистой стенки. Эти же факторы выступают в качестве инициаторов и модуляторов многих патологических процессов [7, 11, 12]. С большой долей вероятности можно принять, что одним из пусковых факторов эндотелиальной дисфункции, а затем и структурных повреждений сосудов является нарушение проводящей и демпфирующей функций артериальной системы. Проводящая функция осуществляет доставку крови тканям и органам, что зависит от ширины просвета сосуда и сопротивления потоку крови, оказываемому сосудистой стенкой;д емпфирующая направлена на демпфирование остилляций (эффект Виндкессела), обусловленных циклическим выбросом крови из левого желудочка и превращением пульсирующего артериального потока в стабильный на уровне капилляров [13].

Проводящую функцию в основном обеспечивают сосуды мышечного типа (малого калибра — мезентериальные артерии, почечная артерия, др.) и смешанные или мышечно-эластические (сосуды среднего калибра — сонная и подключичная артерии, др.); проводящую и демпфирующую — сосуды эластического типа (аорта и легочная артерия) [14, 15]. Во время сердечных циклов, состоящих из систолической и диастолической фаз, меняющееся давление тока крови на стенку аорты инициирует возникновение прямых пульсовых волн. Прямые пульсовые волны, проходя через сосудистые сегменты, генерируют возникновение отраженных пульсовых волн, возникающих в местах бифуркаций крупных сосудов, мелких артериях и артериолах. Распространяясь ретроградно они, достигая аорты, способствуют поддержанию артериального давления в аорте во время диастолы, благодаря чему сохраняется адекватный капиллярный кровоток. Условием для этого является возвращение отраженных пульсовых волн в аорту в фазу диастолы. При повышении жесткости сосудов скорость отраженных пульсовых волн возрастает, и они возвращаются к устью аорты в период систолы, наслаиваются на прямую пульсовую волну и вызывают тем самым повышение систолического артериального давления в аорте и снижение диастолического [14]. Это усиливает прямую пульсовую волну, создает эффект удара на сосудистую стенку, от чего, прежде всего, страдает функция эндотелий. Наиболее чувствительны к воздействию эндотелиоциты в области бифуркации магистральных сосудов.

Существует мнение, что дисфункция эндотелия предшествует морфологическим изменениям сосудистой стенки [16], оказывая влияние на функции артериальной системы. В нормальных физиологических условиях секреция эндотелием и высвобождение сосудосуживающих и сосудорасширяющих факторов поддерживается на определенном уровне, преобладает вазодилятация, а также синтез ингибиторов агрегации, коагуляции, активаторов фибринолизиса и антиадгезивных субстанций [17]. При генерализованной дисфункции эндотелия этот баланс претерпевает изменения, что сопровождается расстройством регуляции сосудистого тонуса и проницаемости сосудов, снижением синтеза антикоагулянтов, антиагрегантов, активаторов фибринолиза и повышением продукции эндотелиальным слоем тромбогенных факторов [18]. При ДЭП/ЦМА имеет место последовательность развития патоморфологических изменений головного мозга — вначале поражается сосудистая стенка и прежде всего эндотелий, затем повреждение распространяется на периваскулярное пространство и далее на вещество головного мозга [19]. Наибольшему повреждению при болезни малых сосудов подвержено белое вещество головного мозга. Преимущественность его повреждения в перивентрикулярном и глубинных отделах объясняется особым характером кровоснабжения этих областей головного мозга, осуществляемым сосудами терминального типа, не имеющими коллатералей. Каков удельный вес в формировании болезни малых сосудов нарушения функции сосудов и дисфункции эндотелия, и в какой последовательности они включаются в патологический процесс — требует уточнения.

Основным маркером EVA (Early Vascular Ageing — «синдром раннего сосудистого старения») является артериальная жесткость (артериальная ригидность) [20], приводящая к поражению органов-мишений. Жесткость артерий определяется как способность артериальной стенки к сопротивлению и к растяжению под воздействием потока крови [21]. Именно ей придается большое значение в возникновении сосудистых заболеваний головного мозга, в их числе болезни малых сосудов, а также патологии сердечно-сосудистой системы [22].

Б.М. Ахметдзянов [23], проведя глубокое обследование пациентов с ЦМА с использованием современных нейровизуализационных методик, обнаруживает, что деменция у данного контингента обследованных ассоциируется с повышением индекса артериальной пульсации и интракраниального комплаенса; увеличением площади сильвиева водопровода, повышением в нем ударного объема ликвора. При выраженных и грубых нарушениях ходьбы наблюдает снижение кровотока в прямом и верхнем сагиттальном синусах. На основании полученных данных автор делает заключение о том, что среди причин, приводящих к когнитивным и двигательным нарушениям у больных с ДЭП, кроме структурных изменений малых церебральных сосудов необходимо рассматривать и другие причины, в частности нарушения крове- и ликвородинамики с соответствующим влиянием их на стенку сосуда и на эпендиму желудочков мозга. Участие эпендимы в генезе ГИБВ было отмечено еще Т.С. Гулевской в 1994 г. [24]. При сосудистой патологии головного мозга ею были получены свидетельства высокой проницаемости эпендимы с отеком субэпендимального белого вещества и формированием спонгиоза и криблюр, которые сочетались с облитерацией перивентрикулярных вен и не затрагивали артериального колена. Позже аналогичные данные были опубликованы и зарубежными исследователями, а облитерация перивентрикулярных вен была обозначена как особый тип ЦМА — венозный коллагеноз. Характерным нейровизуализационным признаком ЦМА является наличие лейкоареоза (по новой терминологии — гиперинтенсивности белого вещества (ГИБВ)). Высказано предположение, что генез формирования ГИБВ перивентрикулярного пространства, особенно на начальных стадиях, в значительной степени связан с нарушением ликвородинамики и с вторичным нарушением функционирования эпендимы желудочков и сосудистого русла. При локализации очагов ГИБВ в глубинных отделах вещества головного мозга и в далеко зашедших стадиях ГИБВ — с эндотелиальной дисфункцией, ассоциированной с нарушением кровотока и повышением жесткости артериальных сосудов. Именно они приводят к нарушению дренажной функции сосудистой стенки и нарушению проницаемости ГЭБ [25].

Доказательство значимости роли в механизме развития ЦМА нарушения артериального, венозного кровотока и ликворотока открывает новое направление в уточнении причин данной патологии и способов коррекции возможных нарушений, вызванных этими причинами.

ДЭП (ЦМА) с момента ее описания относят к уделу пожилых, приравнивая ее к проявлениям старения. С этим, безусловно, можно согласиться, но вместе с тем возникает вопрос, что в этом неизбежном процессе может вызвать или спровоцировать прогрессирующее поражение сосудов и почему в процесс вовлекаются именно мелкие сосуды мозга? Изучение факторов риска цереброваскулярных заболеваний среди лиц 40–59-летнего возраста [26] — периода жизни, сопряженного с возрастным гипогонадизмом, показало сравнительно высокую частоту метаболического синдрома (МС) (21,5%) у мужчин данного возраста. МС включает четыре взаимосвязанных фактора риска — артериальную гипертонию, абдоминальное ожирение, дислипидемию и нарушение толерантности к глюкозе. Все они ассоциированы с ригидностью (жесткостью) артериальной стенки и скоростью распространения пульсовой волны. Эти данные делают обоснованным интерес к изучению возрастного гипогонадизма как одной из причин, запускающих развитие болезни малых сосудов, а также к возможности использования полученных данных для предупреждения развития и прогрессирования патологии сосудов.

Тестостерон — основной мужской половой гормон. Его секреция при воздействии ЛГ гипофиза осуществляется клетками Лейдига, расположенными в промежуточной ткани яичек. Небольшое количество андрогенов секретируются корой надпочечника. К надпочечниковым андрогенам относятся дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С) и андростендион. Возможен также биосинтез стероидов в головном мозге [27], где он осуществляется геномным и негеномным путем из холестерина и андрогенов, проникших в нервную систему с кровотоком [28]. Свою функцию андрогены реализуют через взаимодействие с мембранными адренорецепторами (АР) (негеномный эффект) клеток / тканей; с внутриклеточным рецепторным белком (цитозольный АР) или с ядерным рецептором андрогенов (геномный эффект). Негеномный эффект андрогенов ассоциирован с метаболизмом клеток, геномный выступает в качестве дерепрессора генетической информации [29, 30]. АР присутствуют во всех органах и тканях, включая и головной мозг, сосредотачиваясь преимущественно в структурах, ответственных за познавательную и психоэмоциональную деятельность (префронтальная кора, гиппокамп, миндалины). Действие тестостерона и его метаболитов на центральную нервную систему осуществляется через модуляцию возбуждения нейронов посредством влияния на высвобождение нейромедиаторов или на взаимодействие рецепторов [31, 32]. При этом они могут или увеличивать плотность участков захвата нейротрансмиттера, или при трансформации тестостерона в эстрадиол включать геномные механизмы. На сосуды головного мозга андрогены оказывают самое разнообразное действие: способствуют ангиогенезу [30], оказывают тоногенное влияние. Сосудорасширяющее действие тестостерона реализуется через продукт его преобразования — эстраген при его контакте с α- и β-эстрогенными рецепторами (αER и βER), экспрессируемыми эпителиальными и гладкомышечными клетками церебральных сосудов. Данный эффект тестостерона является АР независимым и опосредуется кальций активированными калиевыми каналами. Сосудосуживающее действие андрогенов реализуется за счет уменьшения EDHF (эндотелиального фактора гиперполяризации) и увеличения тромбоксана А₂ [33, 34]. Тестостерон и его производные являются непосредственными участниками цереброваскулярного воспаления и окислительного стресса [35], что определяет их значимость в патогенезе нарушений функционирования сосудистой сети и нарушения проницаемости ГЭБ, а также объясняет связь гонадотропной функции / дисфункции с развитием атеросклероза. Направленность влияния андрогенов на воспаление зависит от типа андрогена и состояния организма. При физиологическом состоянии дигидротестостерон (ДГТ) проявляет провоспалительный эффект, вступая в контакт с АР и стимулируя воспаление через повышение в церебральных сосудах, а также в предшественниках гладкомышечных клеток сосудов уровня циклооксигеназы (COX-2) и индуцибельной синтазы оксида азота [36]. Экспериментально показано, что при эндотоксин-индуцированном или вызванном гипоксией или цитокинами воспалении ДГТ проявляет противовоспалительный эффект, снижая в мозговых артериях, а также в первичных гладкомышечных клеток сосудов и эндотелии сосудов мозга уровни гипоксией индуцированного фактора‑1 альфаи COX-2. Тестостерон, в отличие от ДГТ, при эндотоксин-индуцированном воспалении проявляет провоспалительный эффект. Высказывается предположение, что эти противоречивые эффекты T и ДГТ связаны с разными в физиологических условиях и при патологическом воздействии механизмами реализации действия ДГТ. Противовоспалительный эффект в этом случае реализуется продуктами преобразования ДГТ с включением негеномных механизмов [37].

Дефицит андрогенов в пожилом возрасте понижает дилатационные возможности сосудов, способствует их констрикции, что влечет за собой структурные изменения стенок сосудов c развитием эндотелиальной дисфункции, повышает активность свертывающей системы, риск сердечно-сосудистых заболеваний, тормозит фибринолизис, способствует развитию остеопороза у пожилых мужчин. Возрастное снижение уровня тестостерона является фоном для возникновения кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний, сахарного диабета, метаболического синдрома и др. Дефицит тестостерона повышает риск заболеваемости инсультом, демонстрирует более низкие возможности восстановления функций после перенесенной сосудистой катастрофы. Выявлено отчетливое воздействие андрогенов на липидный статус с развитием ожирения. Установлено, что с возрастом изменяется андроген-зависимая регуляция ангиогенеза, что находит объяснение в нарушении транслокации АР в ядро у пожилых мужчин. Обнаружена корреляция низкого уровня тестостерона с повышением у мужчин показателей жесткости артерий. На основании чего делается заключение, что механизм патологии сосудов у мужчин климактерического возраста суммируется из непосредственного влияния тестостерона на биологию сосудистой стенки и результатов изменения жесткости сосудов. Обнаружена также ассоциация мужского гипогонадизма с повышением скорости пульсовой волны [18, 26, 38, 40]. C.J. Malkin с соавт. [39], рассматривая атеросклероз, как результат повреждения эндотелия с вторичным развитием воспалительного ответа, показывают, что заместительная терапия тестостероном пациентов с дефицитом тестостерона и с ИБС может снизить циркулирующие уровни медиаторов воспаления, включая интерлейкин (IL)-1β и фактор некроза опухоли α (TNF-α), а также общий холестерин.

Снижение уровня тестостерона у мужчин — основное патогенетическое звено возрастного гипогонадизма. В Массачусетском исследовании по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, США), включившем 1156 мужчин в возрасте 40–70 лет, установлено снижение уровня общего тестостерона на 0,8%, а свободного тестостерона и связанного с альбумином — на 2% в год. При этом уровень глобулина, связывающего половой стероид (ГСПГ), повышается на 1,6% в год, что приводит к относительному увеличению уровня связанных форм тестостерона и затрудняет диагностику гипогонадизма. Несмотря на очевидное влияние низкого уровня андрогенов на формирование сосудистой патологии у пожилых лиц, их роль в процессе сосудистого старения в полной мере не определена. Это связано с целым рядом причин. Прежде всего с тем, что у ряда пожилых мужчин с клиническими проявлениями ВГГ концентрация тестостерона в сыворотке крови остается в пределах широкого нормального диапазона молодых мужчин [40]. ВГГ может развиваться на фоне сопутствующих заболеваний, или сам ВГГ осложняется соматопатологией, примером чему является часто регистрируемый у мужчин климактерического периода МС. Помимо этого, ВГГ сопряжен не только с нарушением функции гонад, но и затрагивает всю гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось; ВГГ имеет патогенетические различия на ранних и поздних этапах своего развития.

ВГГ классифицируется на первичный возрастной (яички), вторичный (гипоталамус и гипофиз), смешанный (гипоталамус-гипофиз-яички). Выделяется также ранний (в возрасте 45 лет) и поздний (после 60 лет), физиологический и патологический климакс [41, 42]. Первичный возрастной, или гипергонадотропный гипогонадизм (ВГГ), связан с нарушением функции клеток Лейдига. При этом недостаточная секреция половых гормонов тестикулами (низкий уровень тестостерона и сперматогенеза) приводит к повышению уровня тропных гормонов гипофиза по механизму отрицательной обратной связи. Диагноз первичного возрастного гипогонадизма, связанный с дисфункцией яичек или недостаточностью их функции, выставляется при низком уровне тестостерона и повышенным ЛГ. Вторичный возрастной (центральный по R. Pivonello), или гипогонадотропный гипогонадизм, следует вслед за первичным ВГГ и связан с истощением функции гипоталамуса или гипофиза [41, 43]. Ряд мужчин с ВГГ обнаруживают признаки как первичного, так и вторичного гипогонадизма [41]. При этом первичный гипогонадизм проявляется уменьшением клеток Лейдига, снижением их чувствительности к гонадотропинам, уменьшением скорости кровотока в яичках; гипоталамо-гипофизарным истощением. Гипоталамо-гипофизарное истощение связано с уменьшением амплитуды и частоты выбросов ЛГ, хаотичностью его секреции, что объясняется нарушением с возрастом функционирования гипоталамического генератора импульсов ГнРГ. Вторичный — снижением выработки гонадотропных гормонов гипофизом с нарушением отрицательной обратной связи между ними и андрогенами, повышением концентрации глобулина, связывающего тестостерон, и соответственно — повышением уровня связанного тестостерона и снижением свободного.

Как следует из вышеизложенного, функция половых гормонов многогранна, нарушение функции гонад вносит весомый вклад в развитие патологии церебральных сосудов. Не исключено, что именно дефицит гонадотропных гормонов у мужчин при ВГГ является одним из узловых патогенетических механизмов инициации и формирования болезни малых сосудов. В то же время дефицит андрогенов — лишь одно из звеньев сложного механизма формирования сосудистой патологии у мужчин с ВГГ. В формирование сосудистой патологии головного мозга при ВГГ включается вся гипоталамо-гипофизарно-тестикулярная ось, а также множество дополнительных внутренних и внешних факторов. В связи с чем изучение инволюционного периода жизни организма включает не только исследование гонадотропной функции, но и глубокий анализ функционирования задействованных в данном процессе систем, отклонений, которые приводят к развитию клинических проявлений ВГГ. Механизм развития возрастного климакса у мужчин, не отягощенных и отягощенных каким-либо заболеванием, имеет существенные различия. У большого количества мужчин физиологический климакс осложняется эндокринной и соматической патологией, которая включается в процесс развития болезни малых сосудов и на каком-то этапе заболевания может стать ведущей, приводящей к необратимым последствиям. Вероятность такого исхода инволюционного периода обязывает для предотвращения осложнений к глубокому изучению изменений, происходящих в этот период жизни. Они будут одними при раннем климаксе, основу патогенеза которого составляет дефицит свободного тестостерона и компенсаторная активация гипоталамо-гипофизарной системы с дисфункцией вегетативной нервной системы, приводящей к нарушению проводящей и демпфирующей функций сосудов, и другой — при позднем гипогонадизме.

 Гайфутдинов Р.Т.

https://orcid.org/0000-0001-5591-7148

ЛИТЕРАТУРА

1. Калашникова Л.А., Гулевская Т.С., Добрынина Л.А. Актуальные проблемы патологии головного мозга при церебральной микроангиопатии // Журнал неврологии и психиатрии. — 2018. — Т. 118, № 2. — С. 90–99.
2. Marek, Horyniecki M., Frączek M. et al. Leukoaraiosis — new concepts and modern imaging // Pol J Radiol. — 2018. — Vol. 83. — P. 76–81.
3. Shibuya M., Leite C., Lucato L. Neuroimaging in cerebral small vessel disease: Update and new concepts // Dement Neuropsychol. — 2017. — Vol. 11 (4). — P. 336–342. DOI:1590/1980-57642016dn11-040002
4. Iadecola C., Nedergaard M. Glial regulation of the cerebral microvasculature // Nat Neurosci. — 2007. — Vol. 10. — P. 1369–1376. DOI: 10.1038/nn2003
5. Chen B.R, Kozberg M.G., Bouchard M.B. et al. Critical role for the vascular endothelium in functional neurovascular coupling in the brain // J Am Heart Assoc. — 2014. — Vol. — P. 787. DOI: 10.1161/JAHA.114.000787
6. Wardlaw J.M., Smith C., Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging // Lancet Neurol. — 2013. – Vol. 12. — P. 483–497. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70060-7
7. Мельникова Ю.С., Макарова Т.П.Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней // Казанский медицинский журнал. —2015. — Т. 96, № 4. — С. 856–865. DOI: 10.17750/KMJ2015-659
8. Vlachopulos C., Alexopolues N., Stefanadis C. Aortic stiffness: Prime time for integration into clinical practice? // Henellic J Cardiol. — 2010. — 51. — P. 385–390.
9. Oттева Э.Н., Клинкова Е.В., Горбузова О.Г. и др. Артериальная ригидность — маркер развития сосудисто-сердечных заболеваний // Клиническая медицина. — 2012. — Т. 1. — С. 5–12.
10. Ungvari Z., Tarantini S., Kiss T. et al. Endothelial dysfunction and angiogenesis impairment in the ageing vasculature // Nat Rev Cardiol. — 2018. — Vol. 15 (9). — P. 555–565. DOI:1038/s41569-018-0030-z
11. Афанасьева Т.М. Эндотелиальная дисфункция. Возможности ранней диагностики // The Journal of scientific articles «Health and Education Millennium». — 2016. — Vol. 1 (11). — P. 102–104.
12. Пизов Н.А., Пизов А.В., Скачнова О.А. и др. Эндотелиальная функция в норме и патологии // Медицинский совет. — 2019. — Т. 6. — С. 154–159. DOI: https:/doi.org/10.21518/2079-701X-2019-6-154-159
13. Гераскина, Л.А., Фонякин А.В. Магомедова А.Р. Артериальная ригидность и церебральные нарушения при артериальной гипертонии и атеросклерозе // Артериальная гипертензия. — 2011. — Т. 17, № 2. — С. 175–181.
14. Данилюк Л.В., Погодин А.В., Рычкова Л.В. Жесткость артериальных сосудов:основные детерминанты, методы оценки и связь с ожирением у детей (обзор литературы) // Acta biomedical scientifica. — 2017. — Vol. 2 (5). — P. 107–110. DOI: 10.12737/article_59 e85cdc033e89915718
15. Leloup A.J.A., Hove C.E.V., Heykers A. Elastic and Muscular Arteries Differ in Structure, Basal NO Production and Voltage-Gated Ca2+-Channels // Front Physiol. — 2015. — Vol. 6. — Р. 375. DOI: 10.3389/fphys.2015.00375
16. Thalhammer C., Balzuweit B., Busyahn A. et al, Endothelial cell dysfunction and arterial wall hypertrophy are associated with disturbed carbohydrate metabolism in patients at risk for cardiovascular disease // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. — 1999. — Vol. 19 (5). — Р. 1173–1179.
17. Kwaifa I.K., Bahari H., Yoke Keong Yong Y.K.K. et al. Endothelial Dysfunction in Obesity-Induced Inflammation: Molecular Mechanisms and Clinical Implications // Biomolecules. — 2020. — Vol. 10. — Р. 291. DOI: 10.3390/biom10020291
18. Кузнецова И.В. Эндотелиальная дисфункция как связующее звено климактерического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний // Эффективная фармакотерапия. — 2019. — Т. 15, № 5. — С. 32–40. DOI: 10.33978/2307-3586-2019-15-32-32-40
19. Левин О.С., Чимагомедова А.Ш., Полякова Т.А., Араблинский А.В. 60 лет концепции дисциркуляторной энцефалопатии — можно ли в старые мехи налить молодое вино? // Журнал неврологии и психиатрии. — 2018. — Т. 6, № 2. — С. 13–26.
20. Nilsson P. Early vascular aging syndrome: background and proposed definitions // Clin. Invest. — — Т. 1 (11). — Р. 1523–1531.
21. Смирнов В.М. Физиология человека. — М.: Медицина, 2002. — 608 с.
22. Nilsson P.M. Arterial Stiffness, the Metabolic Syndrome, and the Brain // American Journal of Hypertension. — 2018. — Vol. 31 (1). — P. 24–26. DOI: 1093/ajh/hpx152
23. Ахметзянов Б.М. Роль нарушений кровотока и ликворотока в поражении головного мозга при церебральной микроангиопатии: авторефер. дисс…. канд. мед. наук. — М., 2019. — 29 с.
24. Гулевская Т.С. Патология белого вещества полушарий головного мозга при артериальной гипертонии с нарушениями мозгового кровообращения: автореф. дисс…. докт. мед. наук. — М., 1994.
25. Iliff J.J., Wang M., Zeppenfeld D.M. et al. Cerebral arterial pulsation drives paravacular CSF-interstitial fluid exchange in the murine brain // J Neurosci. — 2013. — Vol. 33. — Р. 18190–18199.
26. Гнедовская Е.В., М.А. Кравченко М.А., М.Е. Прокопович М.Е. и др. Распространенность факторов риска цереброваскулярных заболеваний у жителей мегаполюса в возрасте 40–59 лет // Анналы неврологии. — 2016. — Т. 10, № 4. — С. 11–19.
27. Mellon S. H., Griffin L. D., Compagnone N. A. Biosynthesis and action of neurosteroids // Brain Res. — 2001. — Vol. 37. — Р. 3–12. DOI: 10.1016/S0165-0173(01)00109-6
28. Celec, Ostatníková D., JúliusHodosy J. On the effects of testosterone on brain behavioral functions // Front Neurosci. — 2015. — Vol. 9. — Р. 12. DOI: 10.3389/fnins.2015.00012
29. Davey R.A., Glossman M. Androgen Receptor Structure, Function and Biology: From Bench to Bedside // Clin Biochem. — 2016. — Vol. 37 (1). — Р. 3–15. DOI: 4810760
30. Abi-Ghanem, Robison L.S., Zuloaga K.L et al. Androgens effects on cerebrovascular function in health and disease // Biology of Sex Differences. — 2020. — Vol. 11. — Р. 35. DOI: 1186/s 13293-020-00309-4
31. Robichaud M., Debonnel G. Oestrogen and testosterone modulate the firing activity of dorsal raphe nucleus serotonergic neurones in both male and female rats // J Neuroendocrinol. — 2005. — Vol. 17. — Р. 179–185. DOI: 1111/j.1365-2826.2005.0192/x PMID:15796770
32. Kranz G.S., Wadsak W., Kaufmann U. et al. High-dose testosterone treatment increases serotonin transporter binding in transgender people // Biol Psychiatry. — 2015. — Vol. 78. — Р. 525–533.
33. Tep-areenan P., Kendall D.A., Randall M.D. Testosterone-induced vasorelaxation in the rat mesenteric arterial bed is mediated predominantly via potassium channels // Br J Pharmacol. — 2002. — Vol. 135 (3). — Р. 735–740.
34. Krause D.N., Duckles S.P., Pelligrino D.P. The influence of sex steroid hormones on cerebrovascular function // J Appl Physiol. — — Vol. 101. — Р. 1252–1261.
35. Chrissobolis S., Miller A.A., Drummond G.R.et al.. Oxidative stress and endothelial dysfunction in cerebrovascular disease // Front Biosci (Landmark Ed). — 2011. — Vol. 16. — Р. 1733–1745.
36. Gonzales R.J., Duckles S.P., Krause D.N. Dihydrotestosterone stimulates cerebrovascular inflammation through NF kappa B, modulating contractile function // J Cereb Blood Flow Metab. — 2009. — Vol. 29 (2). — Р. 244–253.
37. Zuloaga K.L., O’Connor D.T., Handa R.J. et al. Estrogen receptor beta dependent attenuation of cytokine-induced cyclooxygenase-2 by androgens in human brain vascular smooth muscle cells and rat mesenteric arteries // Steroids. — 2012. — Vol. 77 (8–9). — Р. 835–844.
38. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин: 2 изд., доп. — М.: Практическая медицина, 2020. — 336 с.
39. Malkin C.J., Pugh P.J., Jones R.D.et al. The effect of testosterone replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men // J Clin Endocrinol Metab. — 2004. — Vol. 89. — Р. 3313–3318. DOI: 1210/jc.2003-031069
40. Matsumoto A.M Fundamental aspects ofhypogonadism in the aging man // Reverend Ural. — 2003. — Vol. 5 (1). — Р. 3–10.
41. Шарвадзе Г.Г., Курбатов Д.Г., Поддубская Е.А. Андроген-дефицитное состояние и сердечно-сосудистые заболевания: актуальные вопросы коморбитности в клинической практике // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2010. — Т. 6 (4). — С. 532–538.
42. McBride J.A., Carson C.C.III, Coward R.M. Testosterone deficiency in the aning male // Ther Adv Urol. — 2016. — Vol. 8 (1). — Р. 47–60. DOI: 10.1177/1756287215612961
43. Pivonello R., Menafra D., Riccio E. et al. Metabolic Disorders and Male Hypogonadotropic Hypogonadism // Front Endocrinol (Lausanne). — 2019. — Vol. 10. — Р. 345. DOI: 10.3389/fendo.2019.00345