УДК 616.831.9-002.1

И.С. ЗАХАРОВА, Т.Н. МАЛЮГИНА

 Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского МЗ РФ, г. Саратов

Контактная информация:

Захарова Ирина Сергеевна — ассистент кафедры инфекционных болезней у детей и поликлинической педиатрии им. Н.Р. Иванова

Адрес: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112, тел.: +7-961-645-07-63, e-mail: Zahar80ova@mail.ru

Глюкокортикоидные препараты (ГК) включают в патогенетическую терапию при тяжелых осложненных формах нейроинфекций, что связано с их противовоспалительным, противоотечным, противошоковым действием. ГК оказывают подавляющее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему в основном в результате продолжительных курсов лечения. При этом снижается секреция кортизола надпочечниками. В статье показаны результаты влияния коротких курсов терапии глюкокортикоидами на уровень кортизола сыворотки крови в различные периоды болезни при бактериальных менингитах. Установлено, что введение ГК значимо повышает уровень кортизола сыворотки крови. В случае низких показателей кортизола в разгар болезни назначение ГК приводит к восстановлению физиологических значений гормона к периоду реконвалесценции.

Ключевые слова: глюкокортикоиды, кортизол, менингиты.

 

I.S. ZAKHAROVA, T.N. MALYUGINA

Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky, Saratov

Expediency of using hormone therapy for bacterial meningitis

 Contact details:

Zakharova I.S. — Assistant Lecturer at the Department of Infectious Diseases in Children and Polyclinic Pediatrics named after N.R. Ivanov

Address: 112 Bolshaya Kazachya St., 410012 Saratov, Russian Federation, tel.: +7-961-645-07-63, e-mail: Zahar80ova@mail.ru

Glucocorticoids (GC) are included in the pathogenetic therapy for severe complicated forms of neuroinfections due to their anti-inflammatory, anti-edematous, and anti-shock effects. GCs have a suppressive effect on the hypothalamic-pituitary-adrenal system, mainly as a result of long-term treatment courses. At the same time, the secretion of cortisol by the adrenal glands decreases. The article shows the effect of short courses of glucocorticoid therapy on the serum cortisol level at different periods of bacterial meningitis. It was found that the introduction of GCs significantly increases the serum cortisol level. In the case of low cortisol levels at the height of the disease, the administration of GCs leads to the restoration of the hormone physiological values before convalescence.

Key words: glucocorticoids, cortisol, meningitis.

 

 В формировании защитно-компенсаторных механизмов организма участвует нейроэндокринная система, в частности активируется вертикальная ось гипофиз–кора надпочечников. В инфекционной патологии изучение адаптационных реакций проводилось при дифтерии [1], ОРЗ [2, 3], инфекционном мононуклеозе [4]. Анализ литературы показал, что адаптационные механизмы при инфекционных заболеваниях у детей чаще оценивают по уровню кортизола.

При инфекционных поражениях ЦНС низкие показатели кортизола, соматотропного гормона и свободно-радикального окисления в острый период позволяют прогнозировать неблагоприятное течение болезни [5]. Секреция кортизола в цереброспинальной жидкости при бактериальных и серозных менингитах прямо коррелирует со степенью тяжести болезни [6].

Противоречивы данные по влиянию терапии глюкокортикоидами на клиническое течение бактериальных менингитов.

С одной стороны, при назначении глюкокортикостероидов больным с гнойным менингитом было выявлено статистически значимое снижение риска нарушения слуха и развития неврологических осложнений [7], а также снижение летальности у пациентов с бактериальным менингитом пневмококковой этиологии [8]. С другой стороны, у детей, получавших ГК, достоверно чаще фиксируется осложненное течение гнойных менингитов [9].

Согласно клиническим рекомендациям при нейроинфекциях глюкокортикоидные препараты назначаются в комплексной терапии инфекционно-токсического шока, что позволяет ускорить стабилизацию гемодинамики [10–12], а также при клинике отека–набухания мозга. Первая доза вводится непосредственно перед назначением антибиотиков или одномоментно с ними [11–13].

Глюкокортикоиды влияют на функцию сердечно-сосудистой системы, почек, деятельность ЦНС, жировой, белковый, углеводный обмен, а также обеспечивают сопротивляемость к раздражителю [14]. Адаптивность, согласно данным Гаркави Л.Х., оценивается в первую очередь по уровню кортизола сыворотки крови [15]. Не найдено достаточного количества работ о влиянии гормональной терапии при менингитах на уровень кортизола, что делает актуальным данное исследование.

Цель исследования — изучить функциональное состояние надпочечниковой системы при нейроинфекциях в зависимости от назначения глюкокортикоидной терапии путем определения уровня кортизола сыворотки крови.

Материал и методы

Проведено обследование 64 детей в возрасте от 1 года до 14 лет, госпитализированных в Областную детскую инфекционную клиническую больницу г. Саратова с диагнозом «Гнойный менингит неясной этиологии». Все дети были с тяжелой формой заболевания. Оценка степени тяжести менингита проводилась по выраженности интоксикации, неврологической симптоматики, развития осложнений [11, 12]. Группу контроля составили 30 здоровых детей от 1 года до 14 лет (не выявлено статистических различий в содержании кортизола с учетом возраста, р > 0,05). Помимо рутинных методов обследования, включающих общий анализ крови, общий анализ мочи, клинический анализ ликвора, бактериоскопию мазка спинномозговой жидкости, бактериологическое исследование ликвора и слизи с задней стенки глотки [СанПиН 3.3686-21], всем пациентам методом ИФА определялся уровень кортизола сыворотки крови в первые часы пребывания в стационаре и в периоде ранней реконвалесценции (14–20 сутки) (реагенты ООО «Алкор Био», г. Санкт-Петербург).

Статистический анализ

Для статистической обработки данных использован пакет прикладных программ Statistica 10.0. Выбор статистических критериев проводился с учетом параметров распределения данных. Для проверки исследуемого признака на нормальность использовался критерий Шапиро — Уилка.

В случае нормального распределения сравнение двух независимых и зависимых выборок по одному признаку выполнено параметрическим методом — парный t-критерий Стьюдента для зависимых / независимых групп. Различия в группах считались статистически значимыми при значениях р < 0,05.

Если исходные данные не подчинялись закону нормального распределения, то для сравнения выборочных средних применялись непараметрические критерии: Манна — Уитни для независимых групп, Вилкоксона для зависимых (повторные измерения одного параметра у одних и тех же пациентов).

Результаты

Прежде чем сравнить показатели кортизола между группой, получавшей терапию ГК и без них, была проведена оценка средних уровней кортизола при гнойных менингитах в различные периоды заболевания. Результаты исследования отображены в табл. 1.

Таблица 1. Содержание кортизола сыворотки крови при гнойных менингитах в различные периоды заболевания

Table 1. Content of serum cortisol in purulent meningitis in various periods of the disease

Показатели	Группы исследования			Значимость различий р
	Острый период группа 1 n = 64	Период Реконвалесценции группа 2 n = 64 [2]	Группа контроля группа 3 n = 30
Кортизол, нмоль/л Ме [Q25; Q75]	777,6 [242,1; 1741,0]	499,6 [292,1; 622,4]	438,0 [425,0; 549,0]	р1 = 0,004 р 2 = 0,7 р 3= 0,003

Примечание: р 1 — отличия между группой 1 и группой 3, р 2 — отличия между группой 2 и группой 3, р 3 — отличия между группой 1 и группой 2.

Note: p 1 — differences between group 1 and group 3, p 2 — differences between group 2 and group 3, p 3 — differences between group 1 and group 2.

По результатам статистического анализа установлены существенные различия в секреции кортизола при гнойных менингитах в острый период и при реконвалесценции (р = 0,003).

В разгар болезни у всех больных было выявлено статистически значимое повышение уровня кортизола. Полученные данные закономерны, поскольку на действие инфекционного патогена в организме развиваются компенсаторно-адаптивные реакции с участием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и симпатической нервной системы, что ведет к гиперпродукции глюкокортикостероидов и катехоламинов. [16–19].

К периоду реконвалесценции отмечается снижение показателей кортизола до значений контрольной группы (р = 0,7), что укладывается в завершение стадии резистентности общего адаптационного синдрома, когда в случае прекращения влияния стрессорного агента или ослабления его силы вызванные им гормональные изменения в организме постепенно нормализуются [16].

Из 64 обследованных пациентов 30 человек с первых суток пребывания в стационаре получали терапию глюкокортикоидами: дексаметазон парентерально из расчета 0,15 мг/кг, независимо от суточного ритма коротким курсом от двух до четырех суток в связи с наличием осложнений в виде отека–набухания мозга, согласно приказу МЗ РФ № 375 от 23.12.1998 «О мерах по усилению эпидемиологического надзора и профилактики менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов».

В связи с чем проанализировано влияние лечения гормонами на уровень кортизола сыворотки крови в разные сроки госпитализации. Все обследованные разделены на две группы: пациенты, получавшие терапию глюкокортикоидами (ГК), и не получавшие.

Таблица 2. Оценка уровней кортизола сыворотки крови в зависимости от проведения гормонотерапии при гнойных менингитах

Table 2. Assessment of serum cortisol levels depending on hormone therapy for purulent meningitis

Показатели	Острый период		Период реконвалесценции		Контрольная группа 5 n = 30
	Группа 1 — пациенты, не получавшие терапию ГК n = 34	Группа 2 —пациенты, получавшие терапию ГК n = 30	Группа 3 — пациенты, не получавшие терапию ГК n = 34	Группа 4 — пациенты, получавшие терапию ГК n = 30
Кортизол, нмоль/л Ме [Q25; Q75]	633,0* [234,0; 1334,0]	1908,5*# [1286,2; 2629,2]	474,0 [290,0; 620,0]	620,7*& [564,0; 742,0]	438,0 [425,0; 549,0]

Примечания: р < 0,05, * — отличия от группы контроля; ^# — отличия при сравнении в группах 1 и 2; ^& — отличия при сравнении в группах 3, 4.

Note: p < 0.05, * — differences from the control group; ^# — differences from groups 1 and 2; ^& — differences from groups 3 and 4.

Назначение ГКС привело к статистически значимому нарастанию уровня кортизола сыворотки крови в острый период (р = 0,0001). Увеличение содержания кортизола в крови на фоне терапии глюкокортикоидами, по данным литературы [20], может рассматриваться как компенсаторный феномен в ответ на снижение чувствительности к ГКС.

К периоду ранней реконвалесценции уровень кортизола снижается до показателей группы контроля. Однако у пациентов, получавших терапию глюкокортикоидами [4], показатели кортизола выше, чем в группе [3] без лечения ГКС (р = 0,003).

При индивидуальном анализе были выявлены случаи с низкими значениями кортизола Ме 236,3 нмоль/л [204,5; 263,1] (р = 0,002 в сравнении с группой контроля) и с высокими уровнями кортизола Ме 1340,0 нмоль/л [940,0; 2029,9] (р = 0,0000 в сравнении с группой контроля).

Была проведена оценка влияния гормонотерапии на уровень кортизола сыворотки крови в группах с разным уровнем кортизола в острый период.

Таблица 3. Оценка эффективности гормонотерапии при гнойных менингитах в группе с высоким уровнем кортизола сыворотки крови

Table 3. Evaluation of the effectiveness of hormone therapy for purulent meningitis in the group with high serum cortisol levels

Показатели	Группа пациентов с высоким уровнем кортизола n = 34				Контрольная группа n = 30
	острый период		период реконвалесценции
	Группа 1 — пациенты, не получавшие терапию ГК n = 14	Группа 2 — пациенты, получавшие терапию ГК n = 20	Группа 3 — пациенты, не получавшие терапию ГК n = 14	Группа 4 — пациенты, получавшие терапию ГК n = 20
Кортизол, нмоль/л Ме [Q25; Q75]	1286,1* [907,3; 1593,5]	2706,6*# [1910,9; 2900,0]	459,4 [372,1; 526,8]	628,0*& [534,0; 781,8]	438,0 [425,0; 549,0]

Примечание: р < 0,05, * — отличия от группы контроля; ^# — отличия при сравнении в группах 1, 2; ^& — отличия при сравнении в группах 3, 4.

Note: p < 0.05, * — differences from the control group; ^# — differences from groups 1 and 2; ^& — differences from groups 3 and 4.

В группе пациентов, получавших терапию ГК [2], отмечается значимое повышение уровня кортизола (р = 0,0001). К периоду ранней реконвалесценции показатели кортизола достигают физиологических значений, однако остаются более высокими в группе 4 в сравнении с группой 3 (р = 0,002).

Таблица 4. Оценка эффективности гормонотерапии при гнойных менингитах с низким уровнем кортизола сыворотки крови

Показатели	Группа пациентов с низким уровнем кортизола n = 30				Контрольная группа 5 n = 30
	острый период		период реконвалесценции
	Группа 1 — пациенты, не получавшие терапию ГК n = 14	Группа 2 — пациенты, получавшие терапию ГК n = 16	Группа 3 — пациенты, не получавшие терапию ГК n = 14	Группа 4 — пациенты, получавшие терапию ГК n = 16
Кортизол, нмоль/л Ме [Q25; Q75]	215,9* [178,3; 251,0]	1395,3*# [1193,1; 1924,9]	207,2 [190,2; 230,4]	607,0* & [564,5; 627,0]	438,0 [425,0; 549,0]

Примечание: р < 0,05, * — отличия от группы контроля; ^# отличия при сравнении с группами 1, 2; ^& — отличия при сравнении с группами 3, 4.

Note: p < 0.05, * — differences from the control group; ^# — differences from groups 1, 2; ^& — differences from groups 3, 4.

Сравнение показателей кортизола в группах 3 и 4 на 14–20 день заболевания выявило статистически значимое его повышение в группе, получавшей гормонотерапию. Вместе с тем в группе с низким уровнем кортизола без лечения ГК[3] к моменту реконвалесценции сохраняется гипокортизолемия.

С момента открытия реакции стресса Селье Г. в 1936 г. [16] считалось, что это единственная неспецифическая адаптационная реакция. Однако в 1975 г. Гаркави Л.Х. [15] доказала, что в зависимости от силы действующего фактора развиваются разные неспецифические адаптационные реакции, отличные от стресса.

Гиперкортизолемия в острый период гнойных менингитов соответствует стадии тревоги стресс-реакции. К периоду реконвалесценции, независимо от назначения терапии глюкокортикоидами, происходит восстановление физиологических значений кортизола, что говорит о завершении стресса.

Гипокортизолемия в острый период свидетельствует о выраженном снижении резистентности, то есть имеет место дизадаптация. Сохранение низких показателей кортизола в реконвалесценцию характеризует хронический стресс.

Согласно Гаркави переход стресс-реакции в стадию стойкой активации, когда отмечаются повышенные, по сравнению с контрольными, значения кортизола, предшедствуют выздоровлению. Введение глюкокортикоидов привело к значимому нарастанию уровня кортизола к периоду реконвалесценции, что имеет значение при развитии гипокортизолемии в острый период. Поскольку переводит реакцию дизадаптации в реакцию активации, что является благоприятным для организма.

Выводы:

1. У пациентов с тяжелой формой менингитов различной этиологии в острый период отмечаются как высокие, так и низкие показатели уровня кортизола сыворотки крови.
2. Наличие гипокортизолемии в острый период гнойных менингитов является показанием для введения глюкокортикоидов, что будет способствовать нормализации адаптационного процесса.

Захарова И.С.

http://orcid.org/0009-0001-8723-5288

Малюгина Т.Н.

http://orcid.org/0000-0003-3162-0870

Литература

1. Малюгина Т.Н. Адаптационные возможности у лиц, перенесших дифтерию // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2013. — Т. 9, № 2. — С. 178–186.
2. Малюгина Т.Н., Малинина Н.В., Аверьянов А.П. Уровень кортизола как маркер процессов адаптации у детей с острыми респираторными вирусными инфекциями // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2018. — Т. 14, № 4. — С. 646–650.
3. Малинина Н.В., Малюгина Т.Н. Варианты адаптационных реакций у детей с острыми респираторными инфекциями // Практическая медицина. — 2024. — Т. 22, № 1. — С. 84–87.
4. Клинова Т.В. Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы и надпочечников у детей, больных инфекционным мононуклеозом: автореф. …кан. мед. наук: 14.00.16, 14.00.10 — Патологическая физиология. Инфекционные болезни. — Новосибирск, 2003. — 21 с.
5. Говорова Л.В., Алексеева Л.А., Вильниц А.А., Скрипченко Н.В., Бессонова Т.В., Гончарова Е.А. Влияние кортизола и соматотропного гормона на развитие оксидативного стресса у детей при критических состояниях инфекционной природы // Журнал инфектологии. — 2014. — Т. 6, № 2. — С. 17–24.
6. den Brinker M., Joosten K.F.M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. — Vol. 90 (9).
7. Агаркова А.А., Покровский М.В., Корокина Л.В., Землянский О.А. Пневмококковый менингит: современные аспекты диагностики и лечения // Клиническая фармакология и терапия. — 2019. — Т. 28, № 2. — С. 84–92.
8. Brouwer M.C., McIntyre P., Prasad K. et al. Corticosteroids for acute bacterial meningitis // Cochrane Database Syst. Rev. — 2015. — № 9. CD004405.
9. Вильниц А.А. Гнойные менингиты у детей: клинико-патогенетические, диагностические, прогностические и терапевтические аспекты интракраниальных осложнений: автореф. …док. мед. наук: 14.01.10 — Инфекционные болезни. — СПб., 2019. — 43 с.
10. Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи пострадавшим и больным с инфекционно-токсическим шоком в чрезвычайных ситуациях. Общероссийская общественная организация специалистов в сфере медицины катастроф. Утверждены Минздравом РФ от 2015.
11. Клинические рекомендации. Менингококковая инфекция у детей. Утверждены Минздравом РФ от 03.03.2023.
12. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по диагностике и лечению бактериальных гнойных менингитов у детей. Утверждены на заседании профильной комиссии в рамках Всероссийского ежегодного конгресса «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика». — 2013.
13. Мартынов В.А., Жданович Л.Г., Карасева Е.А, Агеева К.А., Хасанова Л.А. Отек-набухание головного мозга: тактика ведения больных // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. — 2018. — Т. 7, № 1. — С. 124–131.
14. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения): учебное пособие для медицинских вузов. — СПб., 2001. — 687 с.
15. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. — Ростов: Изд-во Ростовского ун-та, 1979. — 120 с.
16. Селье Г. Стресс без дистресса. — М.: Прогресс, 1979. — 87 с.
17. Andersson U., Tracey K.J. Reflex principles of immunological homeostasis // Annu. Rev. Immunol. — 2012. — Vol. 30. — P. 313–335.
18. Carson W.F., Kunkel S.L. Regulation of cellular immune responses in sepsis by histone modifications // Adv. Рrotein Sructural Biol. — 2017. — Vol. 106. — P. 191–224.
19. Dhabhar F.S., Malarkey W.B., Neri E., McEwen B.S. Stress-induced redistribution of immune cells – from barracks to boulevards to battlefields: a tale of three hormones — Curt Richter Award Winner // Psychoneuroendocr. — 2012. — Vol. 37 (9). — P. 1345–1368.
20. Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., Цейликман В.Э. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма.— Челябинск: Изд-во Челябинского гос. пед. ун-та, 2000. — 167 с.

REFERENCES

1. Malyugina T.N. Adaptation capabilities of individuals who have had diphtheria. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal, 2013, vol. 9, no. 2, pp. 178–186 (in Russ.).
2. Malyugina T.N., Malinina N.V., Aver’yanov A.P. Cortisol level as a marker of adaptation processes in children with acute respiratory viral infections. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal, 2018, vol. 14, no. 4, pp. 646–650 (in Russ.).
3. Malinina N.V., Malyugina T.N. Variants of adaptation reactions in children with acute respiratory infections. Prakticheskaya meditsina, 2024, vol. 22, no. 1, pp. 84–87 (in Russ.).
4. Klinova T.V. Funktsional’noe sostoyanie gipofizarno-tireoidnoy sistemy i nadpochechnikov u detey, bol’nykh infektsionnym mononukleozom: avtoref. …kan. med. nauk. Patologicheskaya fiziologiya. Infektsionnye bolezni [Functional state of the pituitary-thyroid system and adrenal glands in children with infectious mononucleosis. Synopsis of dis. PhD med. sciences. Pathological physiology. Infectious diseases]. Novosibirsk, 2003. 21 p.
5. Govorova L.V., Alekseeva L.A., Vil’nits A.A., Skripchenko N.V., Bessonova T.V., Goncharova E.A. The effect of cortisol and somatotropic hormone on the development of oxidative stress in children with critical conditions of infectious origin. Zhurnal infektologii, 2014, vol. 6, no. 2, pp. 17–24 (in Russ.).
6. den Brinker M., Joosten K.F.M. et al. J. Clin. Endocrinol. Metabolism, vol. 90 (9).
7. Agarkova A.A., Pokrovskiy M.V., Korokina L.V., Zemlyanskiy O.A. Pneumococcal meningitis: modern aspects of diagnosis and treatment. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya, 2019, vol. 28, no. 2, pp. 84–92 (in Russ.).
8. Brouwer M.C., McIntyre P., Prasad K. et al. Corticosteroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database Syst. Rev, 2015, no. 9. CD004405.
9. Vil’nits A.A. Gnoynye meningity u detey: kliniko-patogeneticheskie, di-agnosticheskie, prognosticheskie i terapevticheskie aspekty intrakranial’nykh oslozhne-niy: avtoref. …dok. med. nauk. Infektsionnye bolezni [Purulent meningitis in children: clinical, pathogenetic, diagnostic, prognostic and therapeutic aspects of intracranial complications. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Saint Petersburg, 2019. 43 p.
10. Klinicheskie rekomendatsii po okazaniyu meditsinskoy pomoshchi postradavshim i bol’nym s infektsionno-toksicheskim shokom v chrezvychaynykh situatsiyakh. Obshcherossiyskaya obshchestvennaya organizatsiya spetsialistov v sfere meditsiny katastrof. Utverzhdeny Minzdravom RF ot 2015 [Clinical guidelines for providing medical care to victims and patients with infectious toxic shock in emergency situations. All-Russian public organization of specialists in the field of disaster medicine. Approved by the Ministry of Health of the Russian Federation from 2015].
11. Klinicheskie rekomendatsii. Meningokokkovaya infektsiya u detey. Utverzhdeny Minzdravom RF ot 03.03.2023 [Clinical guidelines. Meningococcal infection in children. Approved by the Ministry of Health of the Russian Federation from 03.03.2023].
12. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii (protokoly) po diagnostike i lecheniyu bakterial’nykh gnoynykh meningitov u detey. Utverzhdeny na zasedanii profil’noy komissii v ramkakh Vserossiyskogo ezhegodnogo kongressa “Infektsionnye bolezni u detey: diagnostika, lechenie i profilaktika”, 2013 [Federal clinical guidelines (protocols) for the diagnosis and treatment of bacterial purulent meningitis in children. Approved at a meeting of the specialized commission within the framework of the All-Russian annual congress «Infectious diseases in children: diagnosis, treatment and prevention», 2013].
13. Martynov V.A., Zhdanovich L.G., Karaseva E.A, Ageeva K.A., Khasanova L.A. Edema-swelling of the brain: tactics of patient management. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie, 2018, vol. 7, no. 1, pp. 124–131 (in Russ.).
14. Zaychik A.Sh., Churilov L.P. Patokhimiya (endokrinno-metabolicheskie narusheniya): uchebnoe posobie dlya meditsinskikh vuzov [Pathochemistry (endocrine-metabolic disorders): a textbook for medical universities]. Saint Petersburg, 2001. 87 p.
15. Garkavi L.Kh., Kvakina E.B., Ukolova M.A. Adaptatsionnye reaktsii i rezistentnost’ organizma [Adaptation reactions and resistance of the body]. Rostov: Izd-vo Rostovskogo un-ta, 1979. 120 p.
16. Sel’e G. Stress bez distressa [Stress without distress]. Moscow: Progress, 1979. 87 p.
17. Andersson U., Tracey K.J. Reflex principles of immunological homeostasis. Annu. Rev. Immunol, 2012, vol. 30, pp. 313–335.
18. Carson W.F., Kunkel S.L. Regulation of cellular immune responses in sepsis by histone modifications. Adv. Rrotein Sructural Biol, 2017, vol. 106, pp. 191–224.
19. Dhabhar F.S., Malarkey W.B., Neri E., McEwen B.S. Stress-induced redistribution of immune cells – from barracks to boulevards to battlefields: a tale of three hormones — Curt Richter Award Winner. Psychoneuroendocr, 2012, vol. 37 (9), pp. 1345–1368.
20. Volchegorskiy I.A., Dolgushin I.I., Kolesnikov O.L., Tseylikman V.E. Eksperimental’noe modelirovanie i laboratornaya otsenka adaptivnykh reaktsiy organizma [Experimental modeling and laboratory evaluation of adaptive reactions of the organism]. Chelyabinsk: Izd-vo Chelyabinskogo gos. ped. un-ta, 2000. 167 p.