УДК 616.248

О.В. СКОРОХОДКИНА^1, 2, Р.А. ШАГВАЛИЕВА³, Е.В. ДЕМЬЯНОВА², А.В. БАГАУТДИНОВ², А.В. ЛУНЦОВ², Е.В. ДЬЯКОВА²

 ¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

³Министерство здравоохранения Республики Татарстан, г. Казань,

Контактная информация:

Скороходкина Олеся Валерьевна — доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой клинической иммунологии с аллергологией, главный внештатный специалист аллерголог-иммунолог МЗ РТ

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7 (843) 231-21-68, e-mail: olesya-27@rambler.ru

Тяжелая бронхиальная астма представляет серьезную медико-социальную проблему современного здравоохранения, характеризуется значимым снижением качества жизни пациентов, высокой инвалидизацией, потенциальной летальностью, имеющимися сложностями в организации медицинской помощи. В свою очередь, биологическая терапия тяжелой бронхиальной астмы является высокоэффективным методом лечения, который позволяет качественно изменить прогноз заболевания. В настоящее время в Республике Татарстан реализуется модель оказания специализированной медицинской помощи при тяжелой бронхиальной астме в форме организации регионального Центра биологической терапии тяжелой бронхиальной астмы на базе многопрофильного медицинского учреждения ГАУЗ «Республиканская клиническая больница МЗ РТ». В статье приведены данные о принципах работы Центра, а также представлены результаты собственного клинического опыта по проведению биологической терапии тяжелой бронхиальной астмы.

Ключевые слова: тяжелая бронхиальная астма, биологическая терапия, Центр биологической терапии.

O.V. SKOROKHODKINA^1, 2, R.A. SHAGVALIEVA³, E.V. DEMYANOVA², A.V. BAGAUTDINOV², A.V. LUNTSOV², E.V. DYAKOVA²

 ¹Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Kazan

²Republic Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan

³Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan

Biological therapy of severe bronchial asthma: organizational and clinical aspects, experience of organizing a specialized center

 Contact details:

Skorokhodkina O.V. — MD, Professor, Head of the Department of Clinical Immunology with Allergology, Chief allergist-immunologist of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7 (843) 231-21-68, e-mail: olesya-27@rambler.ru

Severe bronchial asthma is a serious medical and social problem of modern healthcare. It is characterized by a significant decrease in the quality of life of patients, high disability rate, potential mortality, and existing difficulties in organizing medical care. In turn, biological therapy of severe bronchial asthma is a highly effective method of treatment that can qualitatively change the disease prognosis. Currently, the Republic of Tatarstan is implementing a model of providing specialized medical care for severe bronchial asthma by organizing a regional Center for biological therapy of severe bronchial asthma at the multidisciplinary medical institution «Republic Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan». The article provides data on the principles of the Center functioning and presents the results of the authors’ clinical experience in biological therapy of severe bronchial asthma.

Key words: severe bronchial asthma, biological therapy, Center for biological therapy.

Актуальность проблемы аллергических заболеваний, несомненно, обусловлена их высокой распространенностью и неуклонным ростом заболеваемости, что показывают данные сравнительных эпидемиологических исследований. Так, в глобальном масштабе эксперты ВОЗ полагают, что с учетом настоящих тенденций, к 2050 г. большая часть населения земного шара будет страдать теми или иными аллергическими заболеваниями, а по данным НИИ иммунологии ФМБА России уже в настоящее время частота выявления аллергических заболеваний в Российской Федерации (РФ) колеблется от 15 до 35%. С другой стороны, отмечается также возрастание частоты тяжелых форм отдельных хронических аллергических заболеваний [1, 2].

Известно, что бронхиальная астма (БА) продолжает оставаться значимой проблемой общественного здравоохранения не только в связи с ее высокой распространенностью (до 340 млн во всем мире, а в РФ у 6,9% взрослых, у детей и подростков до 10%), но и выраженным ее влиянием на качество и продолжительность жизни пациентов, а также с высокой инвалидизацией и потенциальной летальностью. Следует отметить, что в РФ отмечается высокое экономическое бремя при БА, которое, с учетом непрямых затрат, составляет 13,7 млрд руб. в год, при этом наибольший ущерб ассоциирован с лечением тяжелых форм заболевания и его обострений [3–5].

В настоящее время принято разделение клинических понятий «трудной астмы» и тяжелой БА. Так, БА, сложно поддающаяся лечению, «трудная» астма (difficult-to-treat asthma) — это БА, которая остается неконтролируемой, несмотря на лечение, соответствующее 4–5 ступеням терапии по GINA (например, средние или высокие дозы ингаляционными глюкокортикостероидами (иГКС) в сочетании со вторым препаратом для базисной терапии; или поддерживающее лечение системными глюкокортикостероидами (с ГКС)), или БА, требующая данного лечения для поддержания контроля астмы и снижения риска обострений. БА может трактоваться как «трудная» в связи с наличием таких модифицируемых факторов, как неправильная техника ингаляции, низкая приверженность к лечению, курение, наличие коморбидностей, а также расцениваться таковой в результате неправильно поставленного диагноза БА. В свою очередь, тяжелая БА (ТБА) — является подгруппой астмы, сложно поддающейся лечению, и означает, что астма остается неконтролируемой, несмотря на применение максимально оптимизированной терапии и устранение факторов, способствующих развитию и поддержанию заболевания; или ухудшается при снижении максимального объема терапии. Также к ТБА можно отнести астму, требующую применения сГКС в течение ≥ 50% времени в течение предшествующего года. Важно отметить, что доля пациентов с трудной для лечения БА и ТБА достигает 17 и 3,7% соответственно, а среди пациентов с ТБА уровень инвалидизации составляет около 40% [7–9].

Существует много факторов, определяющих тяжелое течение БА: фенотип заболевания, коморбидные состояния, продолжающееся воздействие триггерных факторов, низкая приверженность к лечению, неадекватная терапия вследствие отсутствия специализированного наблюдения и т. д [7]. Кроме того, в подавляющем большинстве случаев ТБА — мультидисциплинарная проблема, требующая привлечения специалистов разных профилей (аллерголог-иммунолог, пульмонолог, ЛОР, ревматолог, эндокринолог, гастроэнтеролог, врач функциональной диагностики) [9, 10]. Соответственно, врач общей практики по объективным причинам, как правило, не в состоянии успешно решить весь комплекс диагностических и лечебных задач, возникающих при ведении пациентов с ТБА. При этом существует проблема и нехватки специалистов по респираторной патологии (пульмонологи, аллергологи-иммунологи).

В свою очередь, биологическая терапия — высокоспециализированное вмешательство с использованием генно-инженерных препаратов, которое позволяется кардинально изменить прогноз течения тяжелых форм аллергических заболеваний [9, 10]. Тем не менее известно, что для успешного ее проведения необходим достаточный практический опыт, который отсутствует у врачей первичного звена и может быть недостаточен у специалистов, которые рутинно не занимаются этой проблемой. Несмотря на высокий уровень финансовых затрат, анализ на национальном и международном уровне показывает фармако-экономическую эффективность и обоснованность своевременно назначенной по показаниям биологической терапии у пациентов с ТБА (уменьшение затрат на базисную противовоспалительную терапию, консультации специалистов, госпитализации, уменьшение непрямых экономических расходов) [9, 11]. Таким образом, в силу описанных причин, в настоящее время как в мире, так и в РФ приобретает высокую актуальность поиск и определение оптимальных алгоритмов оказания медицинской помощи при ТБА.

Одной из современных форм организации медицинской помощи при заболеваниях, представляющих значимую медико-социальную проблему, является создание специализированных Центров на базе ведущих медицинских многопрофильных организаций регионов. В настоящее время данная концепция успешно реализуется как в международной (например, в системе государственного здравоохранения Великобритании), так и отечественной практике. Следует отметить, что при такой форме организации медицинской помощи достигается эффективная маршрутизация пациентов и возникает устойчивая преемственность в ведении пациентов. В свою очередь, специализированные центры имеют возможность накопления и совершенствования практического опыта проведения инновационных методов лечения, таких как биологическая терапия, а функционирование Центров позволяет вести регистры пациентов, что также важно для медико-экономического планирования и рационального расходования бюджетных финансовых средств.

Как было отмечено, биологическая терапия является первично финансово затратным методом лечения, при этом одной из задач Центра по лечению ТБА является оптимизация экономических затрат на ее проведение. Это достигается путем рационального подбора пациентов на проведение биологической терапии с учетом накопленного практического опыта и возможностей мультидисциплинарной бригады. Следует подчеркнуть, что далеко не все пациенты с ТБА требуют первичного назначения биологических препаратов, у подавляющего большинства проблема решается специалистами на уровне коррекции базисной терапии, достижении контроля коморбидных состояний и т. д. Таким образом, на этапе отбора пациентов в специализированном центре решается главная задача минимизации экономических затрат, а при децентрализованном внедрении биологической терапии в широкую практику возможно возникновение излишних экономических расходов вследствие принятия клинически нерациональных решений. Также известно, что средства биологической терапии внесены в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и их назначение в специализированном центре через процедуру врачебной комиссии также позволяет рационально расходовать средства федерального и регионального бюджета. В свою очередь, финансирование через территориальный фонд обязательного медицинского страхования позволяет экономически эффективно использовать препараты биологической терапии в условиях круглосуточного и дневного стационаров. Также важно отметить, что рекомендаций по четкой продолжительности проведения биологической терапии не существует, она определяется специалистом, исходя из параметров клинической эффективности, таким образом, централизованное наблюдение пациента с ТБА позволяет рационально решать вопрос о сроках терапии и необходимости ее прекращения.

В Республике Татарстан на базе Республиканской клинической больнице МЗ РТ, с учетом особенностей функционирования клиники, наличия мультидисциплинарной бригады, амбулаторного и стационарного звена специализированной медицинской помощи, широких возможностей диагностики и, что особенно важно, собственного накопленного практического опыта по проведению биологической терапии ТБА во взаимодействии с кафедрой клинической иммунологии с аллергологией КГМУ, сложились оптимальные условия для создания на функциональной основе Центра биологической терапии ТБА, который был организован в соответствии с приказом МЗ РТ № 2365 от 25.12.2020. Основными задачами функционирования центра определены направления лечебной, профилактической, организационно-методической и научной работы (табл. 1)

Таблица 1. Задачи работы Центра биологической терапии ТБА Республики Татарстан

Table 1. Objectives of the Center for biological therapy of severe bronchial asthma in the Republic of Tatarstan

С целью оптимального достижения поставленных задач работы Центра также определен порядок маршрутизации пациентов с ТБА. (рис. 1). Важным аспектом организации медицинской помощи пациентам с ТБА является грамотное определение уровня контроля заболевания на этапе оказания первичной медицинской помощи и регулярная его оценка в динамике, а также выявление факторов риска неблагоприятных исходов заболевания. При оптимизированной терапии и достижении контролируемого течения БА пациенты могут сохранять хорошее качество жизни. Отсутствие контроля на фоне применения адекватной эмпирической терапии является поводом для дальнейшего дообследования и лечения в специализированном Центре.

В соответствии с положением о Центре определены критерии направления пациентов (табл. 2). Основным показанием для обследования и лечения пациентов в Центре биологической терапии ТБА является неконтролируемое течение БА на фоне проведения базисной противовоспалительной терапии ступени 4–5, также критерием направления пациентов в Центр является наличие рисков неблагоприятных исходов, например частых обострений БА, а также сочетание с тяжелыми коморбидными расстройствами (например, полипозным риносинуситом, атопическим дерматитом).

Таким образом, организационная модель специализированного Центра по лечению ТБА с определением задач, порядка оказания медицинской помощи, показаниями для направления, предусматривает оптимизацию оказания медицинской помощи на всех этапах ведения пациентов, что является важным фактором в достижении преемственности между различными звеньями здравоохранения, минимизации рисков принятия нерациональных клинических решений, а также совершенствования фармако-экономических аспектов назначения дорогостоящих методов лечения.

Рисунок 1. Порядок направления пациентов в Центр биологической терапии ТБА

Figure 1. Order of referring patients to the Center for biological therapy of severe bronchial asthma

Таблица 2. Показания для направления в Центр биологической терапии ТБА

Table 2. Indications for referring patients to the Center for biological therapy of severe bronchial asthma

К настоящему времени на базе ГАУЗ «Республиканская клиническая больница МЗ РТ» сложился определенный опыт проведения биологической терапии ТБА. Так, под нашим наблюдением получали генно-инженерные биологические препараты 21 пациент с тяжелой БА. Возраст больных на момент инициации терапии составлял от 18 до 58 лет, следует отметить преобладание пациентов возрастной группы от 18 до 40 лет (80,9%). Среди пациентов преобладали женщины (14 пациенток, 66,7%). Все пациенты отвечали критериям диагноза ТБА, имели неконтролируемое течение заболевания на фоне удовлетворительной приверженности к лечению, хорошей техники использования ингаляционных устройств, оптимизированной фармакотерапии и максимальной коррекции сопутствующей патологии. Дополнительными клиническим показанием к проведению биологической терапии у всех пациентов было наличие регулярных обострений БА, которые требовали применения сГКС, зачастую приводили к госпитализации, а у 5 пациентов (23,8%) с астматическим статусом и в отделения интенсивной терапии. В свою очередь, более половины больных (13 пациентов, 61,9%) требовали для поддержания частичного контроля БА регулярного или периодического приема сГКС длительными курсами, что, в свою очередь, у подавляющего большинства пациентов сопровождалось развитием системных нежелательных эффектов этой терапии. В связи с практически постоянными ежедневными симптомами БА, резким снижением толерантности к физической нагрузке у всех пациентов отмечалось значимое снижение качества жизни, сложности с профессиональной деятельностью, что приводило к инвалидизации пациентов. Важным этапом определения варианта последующей биологической терапии при диагностике ТБА являлось определение фенотипа заболевания. Комплексная оценка клинических данных, результатов аллергологического обследования позволила нам у подавляющего большинства пациентов выделить атопический фенотип заболевания (12 больных, 57,1%), при этом у остальных пациентов БА также отвечала критериям Т2-эндотипа заболевания и соответствовала клиническому варианту эозинофильной БА. Необходимо отметить, что дополнительным критерием к назначению определенного варианта биологической терапии также служит наличие сопутствующего коморбидного тяжелого расстройства, при котором данный препарат также может быть эффективен. Так, у 5 пациентов отмечалось наличие сопутствующего тяжелого полипозного риносинусита, а у одного больного — тяжелого атопического дерматита, при которых показано применение препарата моноклональных антител к α субъединице рецептора ИЛ 4/13 (дупилумаб).

В соответствии с международными и отечественными клиническими рекомендациями на основе фенотипа БА определяется оптимальный вариант биологической терапии. В настоящее время для клинического применения при ТБА одобрены пять генно-инженерных биологических препаратов: омализумаб, дупилумаб, меполизумаб, бенрализумаб и реслизумаб. В нашей клинической практике имеется опыт применения четырех их этих препаратов: 12 пациентов (57,1%) получали биологическую терапию омализумабом, 5 пациентов (23,8%) — дупилумабом, 4 пациента — анти ИЛ-5 терапию меполизумабом или лечение моноклональными антителами к рецептору ИЛ-5—бенрализумабом. Длительность терапии составляла от 6 до 24 месяцев. Во всех случаях был прослежен хороший первичный ответ на терапию, который оценивается через 16 недель после начала лечения по объективным критериям: степени достижения контроля БА по сумме баллов в валидизированных опросниках, изменению параметров функции внешнего дыхания. Это служило основанием для продолжения терапии. По результатам дальнейшего наблюдения нами было отмечено, что у всех пациентов с ТБА отмечался положительный эффект биологической терапии. У подавляющего большинства больных достигнут полный контроль БА, что позволило у 13 пациентов (100%), получавших сГКС полностью отказаться от их применения, а у 17 больных (80,9%) снизить объем базисной эмпирической терапии. Пациенты, получавшие генно-инженерные биологические препараты, отмечали значительное уменьшение частоты обострений, у большинства из них обострения в течение года проводимого лечения полностью отсутствовали. В связи со значительным клиническим улучшением все пациенты демонстрировали значимое улучшение качества жизни, возвращались к нормальной повседневной и рабочей активности. Более того, симптомы сопутствущих заболеваний также демонстрировали выраженную редукцию, так у пациентов с тяжелым полипозным риносинуситом нами было отмечено достижение хорошего или полного контроля над заболеванием на терапии дупилумабом, без необходимости в проведении хирургических вмешательств, в связи со значительным уменьшением объема полипозной ткани.

При анализе собственного клинического опыта в заключении важно отметить, что все пациенты с ТБА, как было показано, требуют мультидисциплинарного подхода. Данный принцип в полной мере реализован в нашей клинической практике и также регламентирован положением об организации Центра биологической терапии ТБА, предусматривающим вовлеченность в ведение пациентов как специализированных служб поликлинического отделения, так и стационара клиники и диагностических служб (рис. 2).

Рисунок 2. Организация работы мультидисциплинарной команды в составе Центра биологической терапии ТБА

Figure 2. Organization of the work of a multidisciplinary team of specialists at the Center for biological therapy of severe bronchial asthma

Таким образом, несмотря на высокую медико-социальную значимость проблемы ТБА, в настоящее время имеются возможности проведения инновационной биологической терапии, которая демонстрирует высокую эффективность, в том числе в самых тяжелых случаях заболевания. Вопросы, возникающие на разных этапах ведения пациентов с ТБА, связанные со своевременной диагностикой, коррекцией лечения, определением показаний для проведения биологической терапии и оценки ее эффективности и длительности, могут быть успешно решены при внедрении регламентированных форм организации медицинской помощи в виде специализированного Центра по лечению бронхиальной астмы. Это, в свою очередь, позволяет аккумулировать практический опыт и оптимизировать финансовые затраты, связанные с терапией ТБА.

 Скороходкина О.В.

https://orcid.org/0000-0001-5793-5753

ЛИТЕРАТУРА

1. Астма. Информационный бюллетень. ВОЗ. 2017. — URL: http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/asthma [электронный ресурс] (дата обращения 28.03.2021).
2. Заболеваемость всего населения России в 2019 г. Статистические материалы, Часть II. Министерство здравоохранения Российской Федерации, Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения, ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России. Москва. — 2020. — 142 c.
3. Социально-экономическое бремя бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации / gод ред. В.В. Омельяновского. — М., 2009.
4. Смертность населения по причинам смерти в 2018 г., Российская Федерация. Федеральная служба государственной статистики. — URL: www.gks.ru/free_doc/new_site/population/demo/demo24-2.xls [электронный ресурс] (дата обращения 28.03.2021).
5. Швецова Е.С., Короткова Т.С. Распространенность аллергических заболеваний среди всех возрастных групп населения Липецкой области // Современные проблемы науки и образования. — 2017. — № 4.;[электронный ресурс]. — URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26724 (дата обращения: 28.03.2021)
6. Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гавришина Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА // Пульмонология. — 2011. — № 6. — С. 87–93.
7. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации, 2019 [электронный ресурс]. — URL: https://spulmo.ru/upload/kr_bronhastma_2019.pdf (дата обращения 28.03.2021).
8. Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы (GINA), 2020 [электронный ресурс] https://ginasthma.org/ (дата обращения 28.03.2021).
9. GINA Pocket Guide, «Diagnosis and Management of Difficult-to-treat and Severe Asthma in adolescent and adult patients. V2.0, April 2019» [электронный ресурс] — URL: https://ginasthma.org/severeasthma/ (дата обращения 28.03.2021).
10. Согласительный доклад объединенной группы экспертов ТЯЖЕЛАЯ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА, 2018 [электронный ресурс]. — URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26724 (дата обращения: 28.03.2021).
11. Емельянов А.В. Тяжелая бронхиальная астма // Астма и аллергия. — 2013. — № 3. — С. 16–20.

REFERENCES

1. Astma, informatsionnyy byulleten, VOZ, 2017 [Asthma. News bulletin. WHO. 2017], available at: http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/asthma (accessed on: 28.03.2021)
2. Zabolevaemost’ vsego naseleniya Rossii v 2019 g. Statisticheskie materialy, Chast’ II. Ministerstvo zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii, Departament monitoringa, analiza i strategicheskogo razvitiya zdravookhraneniya, FGBU «Tsentral’nyy nauchno-issledovatel’skiy institut organizatsii i informatizatsii zdravookhraneniya» Minzdrava Rossii [The incidence of the entire population of Russia in 2019 Statistical materials, Part II. Ministry of Health of the Russian Federation, Department of Monitoring, Analysis and Strategic Development of Health Care, Federal State Budgetary Institution «Central Research Institute for Organization and Informatization of Health Care» of the Ministry of Health of Russia]. Moscow, 2020. 142 p.
3. Sotsial’no-ekonomicheskoe bremya bronkhial’noy astmy i khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh v Rossiyskoy Federatsii, pod red. V.V. Omel’yanovskogo [Socio-economic burden of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease in the Russian Federation, ed. by V.V. Omelyanovsky]. Moscow, 2009.
4. Smertnost’ naseleniya po prichinam smerti v 2018 g., Rossiyskaya Federatsiya. Federal’naya sluzhba gosudarstvennoy statistiki [Mortality by causes of death in 2018, Russian Federation. Federal State Statistics Service], avaialvle at: www.gks.ru/free_doc/new_site/population/demo/demo24-2.xls (accessed on: 28.03.2021)
5. Shvetsova E.S., Korotkova T.S. The prevalence of allergic diseases among all age groups of the population of the Lipetsk region. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya, 2017, no. 4 (in Russ.), available at: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26724 (accessed on: 28.03.2021)
6. Arkhipov V.V., Grigor’eva E.V., Gavrishina E.V. Control over bronchial asthma in Russia: results of a multicenter observational study of NIKA. Pul’monologiya, 2011, no. 6, pp. 87–93 (in Russ.).
7. Bronkhial’naya astma. Klinicheskie rekomendatsii, 2019 [Bronchial asthma. Clinical guidelines, 2019], available at: https://spulmo.ru/upload/kr_bronhastma_2019.pdf (accessed on: 28.03.2021)
8. Global’naya strategiya po lecheniyu i profilaktike bronkhial’noy astmy (GINA), 2020 [Global strategy for the treatment and prevention of bronchial asthma (GINA), 2020], available at: https://ginasthma.org/ (accessed on: 28.03.2021).
9. GINA Pocket Guide, «Diagnosis and Management of Difficult-to-treat and Severe Asthma in adolescent and adult patients. V2.0, April 2019», available at: https://ginasthma.org/severeasthma/ (accessed on: 28.03.2021).
10. Soglasitel’nyy doklad ob»edinennoy gruppy ekspertov TYaZhELAYa BRONKhIAL»NAYa ASTMA, 2018 [Consensus report of the joint expert group SEVERE BRONCHIAL ASTHMA, 2018], available at: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26724 (accessed on: 28.03.2021)
11. Emel’yanov A.V. Severe bronchial asthma. Astma i allergiya, 2013, no. 3, pp. 16–20 (in Russ.).