УДК 612.111.45

 Х.М. ЭМИРОВА^1, 2, О.О. ЧЕРНЫШЕВА¹, С.А. МСТИСЛАВСКАЯ^1, 2, О.В. ЗАЙЦЕВА¹, В.К. ВАХИТОВ³, Т.П. МАКАРОВА³, Д.А. КУДЛАЙ^4-6, О.М. ОРЛОВА^1, 2, Т.Ю. АБАСЕЕВА^1, 2, А.Л. МУЗУРОВ^2, 7, Е.М. ТОЛСТОВА¹

 ¹Российский университет медицины МЗ РФ, г. Москва

²Детская городская клиническая больница св. Владимира ДЗМ, г. Москва

³Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

⁴Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова МЗ РФ, г. Москва

⁵Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова, г. Москва

⁶ГНЦ Институт иммунологии ФМБА, г. Москва

⁷Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования МЗ РФ, г. Москва

 Контактная информация:

Эмирова Хадижа Маратовна — к.м.н., доцент, профессор кафедры педиатрии, врач-нефролог Центра гравитационной хирургии крови и гемодиализа

Адрес: 107014, г. Москва, ул. Рубцовско-Дворцовая, 1/3, тел.: +7-926-605-15-31, е-mail: kh.emirova@outlook.com

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) — редкое заболевание из группы тромботических микроангиопатий, патогенетически обусловленное гиперактивацией альтернативного пути системы комплемента. Одним из механизмов развития аГУС является изменение функциональной активности белков семейства фактора Н (FH). Проанализированы имеющиеся данные о влиянии белков, родственных к фактору Н, на развитие аГУС. Проведен системный анализ 43 статей, в том числе 41 иностранной, за 2003–2021 гг. Поиск публикаций для анализа проведен в базах данных PubMed, Web of Science, Scopus, еLibrary, Google Scholar с использованием ключевых слов: аГУС, фактор Н, фактор Н-подобный протеин (FHL) и белки, связанные с фактором Н (FHRs). Приоритет отдавали результатам рандомизированных контролируемых исследований, систематическим обзорам с метаанализом. Исключены дублирующие статьи. По результатам проведенного анализа сделаны выводы о том, что нарушение инактивации субъединицы C3b в результате изменения функциональной активности белков семейства FH опосредует формирование мембраноатакующего комплекса. Среди механизмов ингибирования FH, FHR1, FHR3 выделяют генетические аберрации (миссенс-мутации, сдвиг рамки считывания), образование гибридных протеинов, а также синтез аутологичных антител. К другим механизмам гиперактивации альтернативного пути относят снижение концентрации или полное отсутствие FH, FHR1, FHR3, FHR4 в результате делеции фрагментов 1q31.3 или образования гибридных белков. Изменение функциональной активности FH также возможно вследствие аутоинактивации или за счет конкурентного ингибирования при повышении концентрации FHRs.

Ключевые слова: атипичный гемолитико-уремический синдром, фактор Н, фактор Н-подобный протеин, белки, связанные с фактором Н, система комплемента.

 

  KH.M. EMIROVA^1, 2, O.O. CHERNYSHEVA¹, S.A. MSTISLAVSKAYA^1, 2, O.V. ZAITSEVA¹, V.K. VAKHITOV³, T.P. MAKAROVA³, D.A. KUDLAY^4-6, O.M. ORLOVA^1, 2, T.YU. ABASEEVA^1, 2, A.L. MUZUROV^2, 7, E.M. TOLSTOVA¹

 ¹Russian University of Medicine, Moscow

²St. Vladimir Children’s Clinical Hospital, Moscow

³Kazan State Medical University, Kazan

⁴Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

⁵Lomonosov Moscow State University, Moscow

⁶State Research Center Institute of Immunology of FMBA, Moscow

⁷Russian Medical Academy of Continuous Postgraduate Education, Moscow

 Factor H-related proteins in the pathogenesis of atypical hemolytic-uremic syndrome

 Contact details:

Emirova Kh.M. — PhD (Medicine), Associate Professor, Professor of the Department of Pediatrics, nephrologist

Address: 1/3 Rubtsovsko-Dvortsovaya St., Moscow, Russian Federation, 107014, tel.: +7-926-605-15-31, е-mail: kh.emirova@outlook.com

Atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS) is a rare disease of the group of thrombotic microangiopathies caused by hyperactivation of an alternative pathway of the complement system. One of the mechanisms of aHUS development is the change in the functional activity of proteins of the factor H (FH) family. We analyzed the available data on the influence of factor H protein family on aHUS development. A total of 43 studies published in 2003-2021, including 41 foreign ones, were reviewed. PubMed, Web of Science, Scopus, еLibrary, Google Scholar databases were searched using keywords: aHUS, factor H, factor H-like protein, factor H-related proteins (FHRs). Priority was given to the results of randomized controlled trials, systematic reviews with meta-analysis. Duplicate articles were excluded. Based on the analysis results, conclusions were drawn that disruption of C3b subunit inactivation as a result of changes in the functional activity of FH family proteins mediates the formation of a membrane-attacking complex. Among the mechanisms of FH, FHR1, and FHR3 inhibition are genetic aberrations (missense mutations, reading frame shift), formation of hybrid proteins, and synthesis of autologous antibodies. Other mechanisms of alternative pathway hyperactivation include decreased concentration or complete absence of FH, FHR1, FHR3, and FHR4 as a result of deletion of 1q31.3 fragments or formation of hybrid proteins. The change in the FH functional activity is also possible due to autoinactivation or competitive inhibition when the FHRs concentration increases.

Key words: atypical hemolytic-uremic syndrome, factor H, factor H-like protein, factor H-related proteins, complement system.

 

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) — системное заболевание группы тромботических микроангиопатий (TMA), проявляющееся характерной триадой в виде микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и острого повреждения почек (ОПП) [1, 2]. В 20% случаев возможно развитие внепочечных осложнений со стороны центральной нервной системы (ЦНС) (судороги, энцефалопатия, корковая слепота), сердечно-сосудистой системы (кардиомиопатия, сердечная недостаточность), желудочно-кишечного тракта (панкреатит, кишечное кровотечение) и др. [3]. Заболеваемость аГУС разнится в зависимости от возрастной группы и географического региона. По данным различных авторов, среди пациентов младше 18 лет частота встречаемости заболевания в среднем составляет 1,1–3,3 на 1 млн детей [4]. Наиболее часто аГУС диагностируется в возрастной группе до 4 лет (до 3 случаев на 1 млн), в то время как среди пациентов в возрасте от 9 до 15 лет данный показатель значительно снижается и составляет 0,3 на 1 млн [3]. Наиболее масштабные статистические исследования частоты встречаемости аГУС среди взрослого населения на сегодняшний день проведены в Европе и Австралии  /Новой Зеландии, по результатам которых искомый показатель составил 5,75 и 2,4 случая на 1 млн соответственно [5, 6].

По сравнению с гемолитико-уремическим синдромом, ассоциированном с шига-токсин продуцирующей Escherichia coli, аГУС характеризуется более неблагоприятным прогнозом с уровнем смертности до 8–14% у детей и 2–4% среди взрослых [7]. При отсутствии своевременного эффективного лечения на этапе острой фазы заболевания около 30% пациентов детского возраста и 50% пациентов старше 18 лет в дальнейшем нуждаются в проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ). Поскольку показатели смертности при аГУС изменяются в различных группах пациентов, вариабельность течения заболевания связывают в том числе с различными типами патогенетических мутаций [8].

На сегодняшний день основной причиной развития аГУС считается избыточная неконтролируемая активация альтернативного пути системы комплемента, инициирующая комплемент-опосредованное повреждение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла [2, 9]. Детальное изучение типов патогенетических мутаций и последующей инициации патологического процесса является фундаментальной основой прогностической оценки заболевания в клинической практике и разработки эффективных лекарственных препаратов.

Альтернативный путь активации системы комплемента

Система комплемента (complement system (CS)) относится к эффекторным механизмам врожденного иммунитета и является одним из связующих компонентов реакций врожденного и адаптивного иммунного ответа [10]. Биохимически CS представлена системой плазменных и мембранных протеинов, активирующихся по каскадному принципу. Осуществление последовательных реакций возможно тремя путями: классическому, лектиновому и альтернативному. Все три варианта активации системы комплемента завершаются формированием мембраноатакующего комплекса (МАК), однако триггерные факторы, инициирующие каскад реакций, различаются для каждого пути [11, 12].

Активация классического пути осуществляется посредством взаимодействия первого компонента CS (complement component 1 (C1)) с комплексом антиген-антитело (АГ-АТ) на поверхности опсонизированных клеток и сопровождается конформационными изменениями Fc-фрагмента антител. В случае лектинового пути инициация каскада осуществляется посредством взаимодействия лектина, связывающего маннозу (мannose-binding lectins (MBLs), со специфическими карбогитратными структурами на поверхности патогена. Начальными эффектами реакций классического и лектинового путей становится расщепление второго (С2) и четвертого (С4) компонентов CS с формированием конвертазы третьего компонента (С3-конвертазы — C4bC2a). В результате расщепления С3 и присоединения его большой субъединицы к С3-конвертазе образуется конвертаза С5 — C4bC2aC3b (рис. 1) [10].

Рисунок 1. Схема активации системы комплемента

Примечание: МАС — мембраноатакующий комплекс.

Figure 1. Complement system activation

Note: МАС — membrane attack complex.

Альтернативный путь (alternative pathway, АР) системы комплемента принципиально отличается от классического и лектинового путей возможностью спонтанной активации посредством гидролиза внутренней тиоэфирной связи С3 (рис. 2) [10]. Результатом спонтанного гидролиза является образование молекулы C3 (H₂O), способной взаимодействовать с фактором В (factor B, FB), обеспечивающим ее расщепление до большого (С3b) и малого (С3а) фрагментов. Как следствие, образуется комплекс С3b с FB — С3b(H₂O)B, который взаимодействует с фактором D (factor D, FD), осуществляющим расщепление FB, с образованием альтернативной конвертазы С3 — С3bBb (рис. 1) [10, 13]. Таким образом, замыкается «петля», амплифицирующая расщепление С3 с образованием С3b. В результате на поверхности потенциально патогенной клетки формируется комплекс, состоящий из множества молекул С3b, Bb и стабилизирующего фактора P (factor P, FP, пропердин) — (С3b)_nBbP. Данный комплекс обладает протеолитической активностью и обеспечивает запуск дальнейшего каскада реакций системы комплемента посредством расщепления С5, то есть является альтернативной конвертазой С5. Она, в свою очередь, расщепляется до активного фрагмента C5b с последующим присоединением компонентов комплемента С6-С9, что приводит к формированию на поверхности клетки МАК [13, 14].

Рисунок 2. Схема расщепления С3

Figure 2. C3 splitting

Таким образом, все три пути активации системы комплемента сходятся на этапе расщепления С5 либо C4bC2aC3b (в случае классического и лектинового путей), либо (С3b)_nBbP (в случае альтернативного пути) с последующим формированием МАК (рис. 1). Соответственно, ключевым этапом для осуществления эффекторного механизма CS является образование конвертазы С3и последующее формирование конвертазы С5.

Регуляция активности альтернативного пути системы комплемента

Ввиду возможной спонтанной активации альтернативного пути (АР) CS, способного вызвать повреждение собственных клеток организма, существуют механизмы регуляции интенсивности каскада [15]. Поскольку в последовательности реакций AP наиболее значимыми этапами считаются образование С3bBb с последующим расщеплением С3 до С3b и формирование МАК, основные механизмы регуляции влияют на функционирование соответствующих молекул. Выделяют два типа регуляции: позитивный и негативный [15].

В случае AP под позитивной регуляцией понимают стабилизирующее действие FP на комплекс (С3b)_nBb, образующийся на поверхности клетки после расщепления С3 посредством С3bBb (рис. 3) [16]. При этом активность FP может увеличиваться за счет образования ди-, три- и тетрамеров FP в случае присоединения «головной» части одной молекулы к концевому участку другой (head-to-tail interactions). Образующийся комплекс (С3b)_nBbР имеет более продолжительный (в 5–10 раз) период полураспада, по сравнению с С3bBb. Таким образом обеспечивается более продолжительное функционирование конвертазы С3, как следствие, увеличивается интенсивность каскада АР [16].

Рисунок 3. Регуляция активности С3b

Figure 3. С3b activity regulation

Негативная регуляция АР осуществляется с помощью растворимых плазменных факторов H и I (factor I, FI). I, а также ряда протеинов, расположенных на поверхности клеточных мембран (фактор H, CR1, CD35, CRIg, MCP (CD46), DAF (CD55)) [13]. Основной механизм ингибирования АР акцентирован на преобразовании С3b до ее неактивной формы iC3b при взаимодействии с FI. Однако осуществление данной реакции невозможно без наличия ко-факторов — FH в плазме и на поверхности клеточной мембраны либо MCP (CD46) и CR1 (CD35) на клеточных мембранах [13, 17]. В случае взаимодействия С3bс FI при ко-факторе реакции FH происходит отщепление фрагмента C3f и образование iC3b, которая в дальнейшем преобразуется FI до молекул C3c и C3dg. При этом в последней реакции использование в качестве ко-фактора FH становится невозможным. ввиду низкой аффинности к iC3b. Как следствие, преобразование осуществляется FI в комплексе с CR1 [17].

Таким образом, при регуляции активности АР на этапе образования С3 формируется две антагонистические регуляторные «петли» (рис. 3):

1. Амплификация образования C3b под действием C3bBb при стабилизации FР.
2. Инактивация C3b посредством FI при участии FH или MCP и CR

Кроме того, возможна инактивация С3-конвертазы мембранными белками CD55 и CD35 за счет отщепления фрагмента Bb. И на завершающем этапе каскада альтернативного пути регуляция осуществляется посредством мембранного протеина CD59, препятствующего формированию МАК (рис. 4) [13, 15].

Рисунок 4. Факторы регуляции альтернативного пути системы комплемента

Примечание: aHUS — Atypical hemolytic uremic syndrome, атипичный гемолитико-уремический синдром; РNH — paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

Figure 4. Factors of the complement system alternative path of regulation

Note: aHUS — Atypical hemolytic uremic syndrome; РNH — paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.

Структурные и функциональные особенности белков семейства фактора Н

Белки семейства FH являются основными регуляторами активности АР системы комплемента. Соответственно, дисрегуляция их функционирования в результате генетических аберраций опосредует развитие ряда комплементопатий, в том числе аГУС [18]. К группе белков семейства FH относятся: FH, фактор Н-подобный протеин и белки, связанные с FH. Кодирование указанных протеинов осуществляется кластером генов (Regulators of Complement Activation (RCA), ~ 700 кб), расположенных на первой хромосоме (1q31.3) [19] и состоящих из шестидесяти генов [20].

Фактор Н

Фактор Н кодируется одноименным геном (complement factor H, CFH) и представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 155-кDa, состоящий из 20 доменов (complement control protein (CCP)) (рис. 5) [21, 22].

Рисунок 5. Структура белков семейства фактора H

Figure 5. Structure of factor H family proteins

В процессе ингибирования С3b принимают участие ССР1-4, расположенные на N-концевом участке молекулы. Посредством ССР6-7 и ССР19-20 осуществляется распознавание таких маркеров, как C3b/C3d, гликозаминогликаны, гепарин, сиаловая кислота, что позволяет дифференцировать собственные клетки организма от потенциальных патогенов. Среди наиболее важных функциональных особенностей других доменов выделяют чувствительность к другим маркерам: пентраксинам, белкам внеклеточного матрикса (ECM), аддуктам малонового диальдегида, ДНК. Предполагается, что чувствительность FH к данным лигандам обеспечивает его функционирование в очагах воспалительной реакции [21]. Помимо взаимодействия с C3bBb и FI в качестве ко-фактора реакции, FH осуществляет ингибирование каскада АР двумя механизмами:

1. Ускорение распада С3bBb.
2. Конкурентное связывание с С3b(H₂O), в результате чего предотвращается взаимодействие комплекса с FB, как следствие, образование C3-конвертазы C3bBb [22, 23].

Фактор Н-подобный белок 1

Фактор Н-подобный белок (FH-like protein 1, FHL-1) также кодируется геном CFH, однако образуется в результате альтернативного сплайсинга. В составе FHL-1 выделяют семь N-концевых доменов, аналогичных таковым FH, и четыре дополнительные аминокислоты (Ser-Phe-Thr-Leu [SFTL]), кодируемые десятым экзоном гена (рис. 4) [21]. Благодаря ССР1-7 FHL-1 также обладает высокой аффинностью к C3b и ускоряет распад конвертазы. С-концевой остаток белка из четырех аминокислот, в свою очередь, обеспечивают взаимодействие FHL-1 с CRP (C-reactive protein, С-реактивный белок) и PTX3 (pentraxin 3). В то же время отсутствие ССР8-20 в структуре FHL-1 делает невозможным распознавание соответствующих лигандов, что изменяет специфичность белка к клеточным мембранам [23].

Белки, связанные с фактором Н

К группе белков, связанных с FН (factor H-related proteins, FHR), относят пять протеинов (FHR1–FHR5), кодируемых генами CFHR1, CFHR2, CFHR3, CFHR4 и CFHR5 [23]. Основной структурно-функциональной особенностью данных белков является отсутствие ССР1-ССР4, что делает невозможным их участие в ингибировании АР системы комплемента.

В случае FHR1 выделяют две изоформы протеина, кодируемые разными аллелями CFHR1: FHR-1*A (acidic isoform, 37 kDa) и FHR-1*B (basic isoform, 43 kDa). FHR1 состоит из пяти доменов ССР, при этом аминокислотный состав ССР3 различается в зависимости от изоформы протеина. В случае FHR1 ССР3 идентичен домену ССР 18 FH, тогда как в молекуле FHR1 состав ССР3 отличается на три аминокислоты [23]. Поскольку домены ССР4-5 FHR1 либо полностью идентичны (в случае ССР4), либо отличаются только на две аминокислоты от С-концевых доменов FH, становится возможным распознавание FHR1 некоторых лигандов, характерных для FH (C3b, пентраксин). В то же время N-концевые домены FHR-1 практически идентичны ССР1-2 FHR-2 и FHR-5, что обусловливает возможность образования димеров как между молекулами FHR-1, так и между FHR-1/FHR-2 (обнаруживаются в условиях exvivo) [24] и теоретически FHR-1/FHR-5 [13, 23].

FHR-2 состоит из четырех ССР и в плазме крови определяется в гликозилированной (29 kDa) и негликозилированной (24 kDa) формах. Биохимически ССР1-2 FHR-2 на 41 и 34% соответственно повторяют аминокислотную последовательность ССР6-7 FH. По сравнению с FHR-1, С-концевые домены FHR-2 менее схожи с ССР19-20 FH (идентичность 61% аминокислотной последовательности) [23].

В составе FHR-3 (молекулярная масса от 37 до 50 kDa) выделяют пять ССР доменов, практически полностью идентичных доменам FHи FHR-4, в связи с чем FHR-3 также способен связываться с С3b [21, 23]. На сегодняшний день предполагается, что FHR-3 кодируется двумя формами гена CFHR3 (CFHR3*A и CFHR3*B). CFHR3*B отличается нуклеотидной заменой c.721C > T в пятом экзоне, как следствие, при синтезе белка в области ССР4 происходит аминокислотная замена пролина на серин. Также, CFHR3*B характеризуется более высоким уровнем экспрессии и в клинической практике ассоциируется с повышенным риском развития aГУС [25].

В отличие от остальных белков FHR, FHR-4 имеет два варианта сплайсинга: FHR-4А (86 kDa) и FHR-4В (43 kDa). Общей чертой для обоих вариантов является отсутствие N-концевых димеризующих мотивов, характерных для FHR-1, FHR-2 и FHR-5. FHR-4A состоит из девяти доменов, в которых ССР1-4 идентичны ССР5-9, что, предположительно, обусловлено внутригенной дупликацией последовательности нуклеотидов. FHR-4В, в свою очередь, состоит из пяти ССР, аналогичных доменам FHR-4A [23].

Важной особенностью FHR-5 является сходство его девяти доменов с CCPs 6–7, CCPs 10–14 и CCPs 19–20 фактора Н, что обеспечивает возможность связывания с некоторыми лигандами FH (C3b, гепарин, пентраксины (MCRP, PTX3) и ECM). Однако если FH ингибировал каскад альтернативного пути комплемента, то FHR-5 оказывает противоположный эффект посредством стимуляции формирования С3-конвертазы [21, 23].

Белки, связанные с фактором Н, в регуляции альтернативного пути комплемента

Способность FHRs участвовать в регуляции активности альтернативного пути системы комплемента обусловлена структурным сходством с FH. Поскольку FH осуществляет ингибирование процесса, FHRs также способствуют снижению интенсивности реакций каскада преимущественно на этапе формирования С3b и С5. Так, FHR-3, FHR-4 и FHR-5 аналогично FH могут выступать в качестве ко-фактора для FI при расщеплении С3b, но при высокой концентрации в плазме (400 μg/ml) [23]. FHR-2, в свою очередь, инактивирует альтернативный путь комплемента посредством ингибирования C3bBb [26]. С другой стороны, в результате молекулярного сходства FHcFHRs при сверхвысоких концентрациях последних становится возможным ингибирование FH путем конкурентного связывания FHRsс лигандами FH (рис. 6) [21, 23].

Рисунок 6. Схематичное изображение роли белков FH и FHR в регуляции и активации комплемента на различных поверхностях

Примечание: (A) Здоровые клетки организма распознаются FH посредством взаимодействия гликозаминогликанов клеточной поверхности или сиаловых кислот (обозначены коричневыми точками) и С-концевых фрагментов FH. Поверхностно-связанный FH уменьшает локальную активацию комплемента посредством инактивации C3b и конвертазы C3bBb. В этих условиях между FH и FHR_S нет существенной конкуренции. (B) Изменения в их концентрации или активности влияют на связывание FH и FHR_S с клетками организма. Мутации в FH или образование аутоантител, влияющих на распознавание клеточных маркеров организма и/или поверхностно связанных C3b/C3d, могут вызывать гиперактивацию комплемента на поверхности здоровых клеток. Кроме того, белки FHR — особенно когда их активность возрастает из-за патологической олигомеризации — может конкурировать с FH за связывание лиганда на поверхности и приводить к усиленной активации комплемента. Некоторые FHR_S могут потенциировать активацию альтернативного пути путем связывания с C3b с последующим рекрутированием конвертазы C3. (C) Патогены способны молекулярно мимикрировать, тем самым уменьшая активацию комплемента на своей поверхности. (D) Белки FHR могут связываться с FH-связывающими микробными белками. Следовательно, активация комплемента усиливается на поверхности микроорганизмов [23].

Figure 6. Scheme of the role of FH and FHR proteins in complement regulation and activation on different surfaces

Note: (A) Healthy body cells are recognized by FH by the interaction of cell surface glycosaminoglycans or sialic acids (indicated by brown dots) and the C-terminal fragments of FH. Surface-bound FH reduces local complement activation through inactivation of C3b and C3bBb convertase. Under these conditions, there is no significant competition between FH and FHRS. (B) Changes in their concentration or activity affect the binding of FH and FHRS to body cells. Mutations in FH or the formation of autoantibodies that affect the recognition of body cell markers and/or surface-bound C3b/C3d can cause complement hyperactivation on the surface of healthy cells. In addition, FHR proteins — especially when their activity is increased due to pathological oligomerization — may compete with FH for ligand binding on the surface and lead to enhanced complement activation. Some FHRS can potentiate activation of the alternative pathway by binding to C3b with subsequent recruitment of C3 convertase. (C) Pathogens are capable of molecular mimicry, thereby reducing complement activation on their surface. (D) FHR proteins can bind to FH-binding microbial proteins. Consequently, complement activation is enhanced on the surface of microorganisms [23].

Согласно имеющимся данным, в результате различной авидности FHR-1, FHR-3, FHR-4 и FHR-5 обладают различной способностью связываться с C3b [23, 27]. В частности, FHR-5 ингибирует присоединение FH к CRP, PTX3 (pentraxin 3) внеклеточным матриксом, тем самым усиливая активацию альтернативного пути. FHR-1, по сравнению с FHR-5, обладает меньшим сродством к СRP, как следствие, в меньшей степени инициирует AP. Кроме того, FHR-1, FHR-4 и FHR-5 при связывании с C3b могут формировать молекулярную платформу для присоединения C3bBbP, повышающую активность С3-конвертазы [23].

Нарушение регуляции системы комплемента в патогенезе аГУС

Основным патогенетическим звеном в развитии аГУС является гиперактивация альтернативного пути системы комплемента. Поскольку регуляция каскада АР осуществляется с помощью положительных и отрицательных механизмов, то и индукция заболевания осуществляется либо посредством гиперактивностью положительной регуляции, либо инактивацией отрицательной на разных этапах каскада [9]. В частности, дискоординация интенсивности АР возможна посредством изменения активности белков семейства FН, как одних из основных регуляторов АР [28].

Аберрации генов, кодирующих белки, родственных к фактору Н

Фактор комплемента Н

Мутации гена CFH являются наиболее часто встречающимися при аГУС и диагностируются в 20–30% случаев заболевания, при этом частота встречаемости выше в Западных странах [9]. Как правило, с развитием aГУС связаны мутации в регионах SCRs19-20 в гетерозиготном состоянии [29, 30]. На сегодняшний день описано около 152 миссенс-мутаций, мутаций сайта сплайсинга и индель-мутаций гена CFH, связанных с развитием aГУС [19, 31]. При этом подавляющее большинство аберраций (106) составляют миссенс-мутации, большая часть которых (46/106 мутаций)) локализуются в доменах SCR19-20 (рис. 7) [19].

Рисунок 7. Схематичное расположение мутаций CHF при aГУС

Примечание: структура миссенс-мутаций, мутаций сайта сплайсинга и индель-мутаций (всего 152 мутации) в случаях aГУС. Миссенс-мутации при aГУС расположены преимущественно в доменах ССР18-20 (выделены серым цветом).

Figure 7. Schematic arrangement of CHF mutations in aHUS

Note: Structure of missense mutations, splicing site mutations and indel mutations (total 152 mutations) in aHUS. Missense mutations in aHUS are located predominantly in the SSR18-20 domains (shown in gray).

Возникающие мутации оказывают влияние на функциональное состояние CFH, но не на количество синтезируемого белка [9]. Так, в исследованиях Manuelian T. et al. было продемонстрировано, что мутации E1172Stop, R1210C и R1215G снижали сродство CFH к C3b/C3d, гепарину и эндотелиальным клеткам [32]. Позднее в работах Hyvarinen S. et al. использование рекомбинантного FH19-20 приводило к уменьшению связывания CFH с сиаловой кислотой, как следствие, формированию МАК на поверхности эритроцитов и тромбоцитов [33]. Таким образом, снижение функциональной активности CFHспособствует дезингибированию каскада реакций AP, что приводит к формированию C5b-9 (МАК) на поверхности собственных клеток организма [9].

Белки, связанные с фактором Н

На сегодняшний день в патогенезе aГУС выделяют четыре типа модификаций генов CFHR (рис. 8):

1. Делеция части кластера 1q31.3 с образованием гибридной кодирующей последовательности FH::CFHR3.
2. Делеция части кластера 1q31.3 с образованием гибридной кодирующей последовательности FH::CFHR1.
3. Инсерция дополнительных гибридных последовательностей CFHR1::F
4. Гомозиготная делеция CFHR3-CFHR1 или CFHR1-CFHR4.

Рисунок 8. Схематичое изображение кластера генов семейства FН

Источник: адаптировано из Zipfel P.F. еt al. [36].

Figure. 8. Schematic image of HF family genes cluster

Source: adapted from Zipfel P.F. еt al. [36].

Образование гибридной кодирующей последовательности FH::CFHR3

В случае делеции участка кластера 1q31.3, расположенного между генами CFH и CFHR3, происходит формирование новой кодирующей последовательности, в состав которой входят 1–22 экзоны гена СFH и неизмененный ген CFHR3. Сформировавшаяся последовательность кодирует два варианта гибридного протеина. В первом случае FН::CFHR3 (186-kDa) состоит из 24 доменов — ССР1-19 FН и ССР1-5 FHR3 [34]. Другим вариантом синтеза является формирование протеина, состоящего из 22 доменов, включающих в себя ССР1-17 FH и ССР1-5 FHR3 [35].

Таким образом, оба варианта гибридного белка FН::CFHR3 сохраняют функционально активный N-конец, но утрачивают С-концевой фрагмент FН. В результате становится невозможным распознавание гибридным протеином собственных клеток организма с последующей инактивацией C3b на их поверхности. При этом концентрация функциональных белков FH и FHR3 в плазме крови значительно снижается, что также способствует гиперактивации AP комплемента. Однако синтез протеинов FHL, HFR1, FHR2, FHR3, FHR4 при данном типе мутации не нарушен [36].

Образование гибридной кодирующей последовательности FH::CFHR1

При делеции более крупного участка кластера 1q31.3 формируется два варианта новой кодирующей последовательности:

1. Экзоны 1–21 FН и 5–6 экзоны CFHR1, в результате синтезируется белок, состоящий из следующих субъединиц: FH_1–18::FHR1_4–5[36].
2. Экзоны 1–22 FН и 6 экзон CFHR1, результатом синтеза белка в данном случае является FH_1–19::FHR1₅ [37].

Синтезирующийся гибридный белок FH::CFHR1 также сохраняет функционально активный N-конец, но утрачивает С-концевой фрагмент FН, что результирует патологические реакции, сходные с последствиями синтеза FН::CFHR3. Однако в результате делецииболее крупного фрагмента происходит утрата гена CFHR3. Как следствие, при делеции с образованием гибрида FН::CFHR1 происходит снижение концентрации в плазме крови не только FH и FHR1, но и FHR3 при нормальных значениях FHL, FHR2, FHR3, FHR4 (табл. 1) [36].

Таблица 1. Изменение концентрации (%) белков, родственных к FН, при различных генетических аберрациях [36]

Table 1. Change in the concentration (%) of FН-related proteins, under various genetic aberrations [36]

Мутация / гибридный белок	FHL1	FH		FHR3	FHR1	FHR4	FHR2	FHR5
FH1–19::FHR3	100	50	FH1–19::FHR3	50	100	100	100	100
FH1–17::FHR3	100	50	FH1–17::FHR3	50	100	100	100	100
FH1–18::FHR14-5	100	50	FH1–18::FHR14-5	100	50	100	100	100
FH1–19::FHR15	100	50	FH1–19::FHR15	100	50	100	100	100
CFH21-22::CFHR3::CFHR11-4	100	100	FHR1::FH	150	100	100	100	100
CFH23::CFHR3::CFHR14-5	100	100	FHR1::FH	150	100	100	100	100
Делеция CFHR3-CFHR1	100	—	100	—	—	100	100	100
Делеция CFHR3-CFHR1	100	—	100	—	—	—	100	100

 Инсерция дополнительных гибридных последовательностей CFHR1::FH

Помимо делеции участка 1q31.3 к развитию aГУС предрасполагают дупликации фрагмента CFHR1::FH. В случае возникновения спорадической инсерции кодирующая последовательность содержит 21–22 экзоны гена CFH, неизмененную последовательность CFHR3 и 1–4 экзоны CFHR1 [36]. При семейных случаях aГУС была выявлена дупликация фрагмента, содержащего 23 экзон гена FH, также неизмененную последовательность CFHR3 и 4–5 экзоны CFHR1 [38]. В результате синтезируется избыточное количество гибридных белков FHR1_1–3::FH_19–20 или FHR1_1–4::FH₂₀. При этом синтезируемые протеины сохраняют N-концевой фрагмент FHR1, но утрачивают С-концевой участок FН, необходимый для распознавания маркеров клеточной поверхности [36]. Также, ввиду сохранения в участках инсерции неизмененной последовательности гена CFHR3, концентрация FHR3 в плазме крови значительно повышается при сохранении нормальной концентрации FHR1, FHR2, FHR4, FHR5, FH, и FHL1 (табл. 1) [36].

Гомозиготная делеция CFHR3-CFHR1 или CFHR1-CFHR4

Около 10–16% aГУС связаны с делецией участков CFHR3-CFHR1 или CFHR1-CFHR4 [7, 36, 39]. Поскольку мутация носит гомозиготный характер, синтез FHR3 и FHR1 или FHR1, FHR3, FHR4 становится невозможным [7, 39]. Как следствие, в плазме крови пациентов с данным типом аберраций полностью отсутствуют соответствующие регуляторные белки при сохранении FHL1, FH, FHR2, FHR5 и FHR4 при делеции CFHR3-CFHR1 [36]. В результате значительного снижения концентрации ингибирующих ко-факторов происходит гиперактивация альтернативного пути системы комплемента [36]. В то же время патогенетический механизм развития aГУС при наличии гомозиготной делеции CFHR3-CFHR1 или CFHR1-CFHR4 остается неизученным, поскольку аналогичная аберрация встречается у 5–10% здоровых людей [40].

Возникновение крупной (83-кб) делеции фрагмента CFHR3-CFHR1 также ассоциировано с синтезом аутологичных антител (ауто-АТ) к FН [41]. Частота встречаемости аутоантител различается, в зависимости от географических регионов, и если в Европейский странах синтез аутоантител проявляется в 5–25%, то в странах Юго-Восточной Азии этот показатель достигает 50%. При этом распространенность ауто-АТ к FН несколько отличается в разных возрастных группах и составляет 24% у пациентов детского возраста и 19% среди взрослого населения Европейских стран [40]. Механизм снижения иммунологической толерантности в результате делеции CFHR3-CFHR1 на сегодняшний день остается неизученным, однако сочетанные последствия данной аберрации в виде отсутствия в плазме крови FHR3, FHR1 и возникновения ауто-АТ к FH встречается примерно у 10% пациентов с ГУС (deficiency of complement factor H-related plasmaproteins and complement factor H autoantibody-positive hemolytic uremic syndrome (DEAP-HUS)) [42].

Классическим вариантом формирования ауто-АТ к FН является синтез IgG3 подтипа иммуноглобулинов с высоким сродством к С-концевому фрагменту FH. Таким образом, нарушается распознавание СРР19-20 FH молекулярных маркеров собственных клеток организма [40, 42]. IgG3 могут связываться не только с СРР17-20, но и со срединными функциональными доменами FH (ССР5-8), но с меньшей аффинностью [41]. Также возможно перекрестное взаимодействие ауто-АТ не только с фрагментами молекулы FH, но и с С-концевыми доменами FHR1. Функциональная значимость этой реакции в патогенезе aГУС, связанного с делецией CFHR3-CFHR1, остается неясной, поскольку синтез самого FHR1 в случае гомозиготной делеции становится невозможным [41].

Однако синтез ауто-АТ в патогенезе aГУС, по-видимому, связан не только с делецией CFHR3-CFHR1 и последующим образованием IgG3. Так, в исследованиях Cugno M. et al. было обнаружено формирование IgM к фактору Н у 3,8% (7/168) пациентов с диагностированным aГУС. При этом появление ауто-АТ в данной группе пациентов не было ассоциировано с утратой фрагмента CFHR3-CFHR1 [43].

Выводы

Таким образом, в патогенезе аГУС изменение функциональной активности белков семейства FН приводит к нарушению инактивации субъединицы C3b с последующим завершением каскада альтернативного пути и образованием мембраноатакующего комплекса. Наиболее изученными патогенетическими механизмами ингибирования FH, FHR1, FHR3 является изменение регуляторных свойств вследствие миссенс-мутаций и сдвига рамки считывания, образования гибридных протеинов, синтеза аутологичных антител. Также возможна гиперактивация альтернативного пути на фоне снижения концентрации или полного отсутствия FH, FHR1, FHR3, FHR4 при делеции крупных фрагментов 1q31.3 и образовании гибридных белков. Снижение ингибирующего эффекта FH возможно как в случае инактивации самого протеина, так и в результате конкурентного ингибирования при повышении концентрации FHRs.

Эмирова Х.М.

https://orcid.org/0000-0002-7523-5889

Чернышева О.О.

https://orcid.org/0000-0003-4712-1240

МстиславскаяС.А.

https://orcid.org/0000-0002-1912-7445

ЗайцеваО.В.

https://orcid.org/0000-0003-3426-3426

ВахитовВ.К.

https://orcid.org/0009-0000-0946-7879

Макарова Т.П.

https://orcid.org/0000-0002-5722-8490

Кудлай Д.А.

https://orcid.org/0000-0003-1878-4467

Орлова О.М.

https://orcid.org/0000-0001-5217-3753

МузуровА.Л.

https://orcid.org/0000-0003-4131-9440

АбасееваТ.Ю.

https://orcid.org/0000-0002-7175-5633

ТолстоваЕ.М.

https://orcid.org/ 0000-0001-8340-3064

Литература

1. Байко С.В. Атипичный гемолитико-уремический синдром у детей: практические аспекты дифференциальной диагностики и лечение // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. — 2021. — Т. 100, № 4. — С. 64–73. DOI: 10.24110/0031-403X-2021-100-4-64-73
2. Pollack S., Eisenstein I., Mory A., Paperna T., Ofir A., Baris-Feldman H. et al. A novel homozygous in-frame deletion in complement factor 3 underlies early-onset autosomal recessive atypical hemolytic uremic syndrome // Case Report. Front. Immunol. — 2021. —Vol. 12. — P. 1–7.
3. Yan K., Desai K., Gullapalli L., Druyts E. Epidemiology of atypical hemolytic uremic syndrome: a systematic literature review // Clin. Epidemiol. — 2020. — Vol. 12. — P. 295–305.
4. Dixon B.P., Gruppo R.A. Atypical hemolytic uremic syndrome //Pediatr. Clin. North Am. — 2018. — Vol. 65 (3). — P. 509–525. DOI: 10.1016/j.pcl.2018.02.003
5. Mallett A., Patel C., Salisbury A., Wang Z., Healy H. The prevalence and epidemiology of genetic renal disease amongst adults with chronic kidney disease in Australia // Orphanet J. Rare Dis. — 2014. — Vol. 9. — P. 1–9.
6. Wühl E., Stralen K.J., van Wanner C., Ariceta G., Heaf J.G., Bjerre A.K. et al. Original article renal replacement therapy for rare diseases affecting the kidney : an analysis of the ERA – EDTA Registry // Nephrol. Dial. Transpl. — 2014. — Vol. 4. — P. 1–8.
7. Jokiranta T.S. HUS and atypical HUS // Blood. — 2017. — Vol. 129 (21). — P. 2847–2856.
8. Wijnsma K.L., Duineveld C., Wetzels JFM van de KN. Eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome : strategies toward restrictive use // Pediatr. Nephrol. — 2019. — Vol. 34 (11). — P. 2261–2277.
9. Yoshida Y., Kato H., Ikeda Y., Nangaku M. Pathogenesis of atypical hemolytic uremic syndrome // J. Atheroscler. Thromb. — 2019. — Vol. 26 (2). — P. 99–110.
10. Bakshi S., Cunningham F., Nichols E.M., Biedzka-Sarek M., Neisen J., Petit-Frere S. et al. Mathematical modelling of alternative pathway of complement system // Bull. Math. Biol. — 2020. — 82 (2). — P. 32–64.
11. Бутылин А.А., Филиппова А.Е., Шахиджанов С.С. АФИ. Патологии системы комплемента // Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2020. — Т. 19, № 1. — С. 131–138.
12. Romano R., Giardino G., Cirillo E., Prencipe R., Romano R., Giardino G. et al. Complement system network in cell physiology and in human diseases // Int. Rev. Immunol. — 2021. — Vol. 40 (3). — 159–170. DOI: 10.1080/08830185.2020.1833877
13. Meri S. Alternative pathway of complement // Encycl. Immunobiol. — 2016. — Vol. 2. — P. 325–331. DOI: 10.1016/B978-0-12-374279-7.02015-4
14. Zewde N., Gorham R.D., Dorado A., Morikis D. Quantitative modeling of the alternative pathway of the complement system. — 2016. — P. 1–26.
15. Mellors J., Tipton T., Longet S., Carroll M. Viral evasion of the complement system and its importance for vaccines and therapeutics// Front. Immunol. — 2020. — Vol. 11. — P. 1–20.
16. Van Essen M.F., Ruben J.M., De Vries A.P.J., Van Kooten C. Role of properdin in complement-mediated kidney diseases // Nephrol. Dial. Transpl. — 2018. — Vol. 34 (5). — P. 742–750.
17. Lachmann P.J. The story of complement factor I //Immunobiology. — 2019. — Vol. 224 (4). — P. 511–517. DOI: 10.1016/j.imbio.2019.05.003
18. Poppelaars F., Thurman J.M. Complement-mediated kidney diseases // Mol. Immunol. — 2020. — Vol. 128. — P. 175–187. DOI: 10.1016/j.molimm.2020.10.015
19. Cantsilieris S., Nelson B.J., Huddleston J., Baker C., Harshman L., Penewit K. et al. Recurrent structural variation, clustered sites of selection, and disease risk for the complement factor H (CFH) gene family // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2018. — Vol. 115 (19). — P. E4433–E4442.
20. Poppelaars F., De Jorge E.G., Jongerius I., Baeumner A.J. A family affair : addressing the challenges of factor H and the related proteins // Front. Immunol. — 2021. — Vol. 12. — P. 1–17.
21. Józsi M., Schneider A.E., Kárpáti É, Sándor N. Complement factor H family proteins in their non-canonical role as modulators of cellular functions // Semin. Cell. Dev. Biol.— 2019. — Vol. 85 (2017). — P. 122–131. DOI: 10.1016/j.semcdb.2017.12.018
22. Toomey C.B., Johnson L.V., Bowes Rickman C. Complement factor H in AMD: Bridging genetic associations and pathobiology //Prog. Retin. Eye Res. — 2018. — Vol. 62. — P. 38–57. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2017.09.001
23. Cserhalmi M., Papp A., Brandus B., Uzonyi B., Józsi M. Regulation of regulators: Role of the complement factor H-related proteins // Semin. Immunol. — 2019. — Vol. 45. — 101341. DOI: 10.1016/j.smim.2019.101341
24. Van Beek A.E., Pouw R.B., Brouwer M.C., van Mierlo G., Geissler J., Ooijevaar-de Heer P. et al. Factor H-related (FHR)-1 and FHR-2 form homo- and heterodimers, while FHR-5 circulates only as homodimer in human plasma // Front. Immunol. — 2017. — Vol. 8.
25. Bernabéu-Herrero M.E., Jiménez-Alcázar M., Anter J., Pinto S., Chinchilla D.S., Garrido S. et al. Complement factor H, FHR-3 and FHR-1 variants associate in an extended haplotype conferring increased risk of atypical hemolytic uremic syndrome // Mol. Immunol. — 2015. — Vol. 67 (2). — P. 276-286. DOI: 10.1016/j.molimm.2015.06.021
26. Eberhardt H.U., Buhlmann D., Hortschansky P., Chen Q., Böhm S., Kemper M.J. et al. Human factor H-related protein 2 (CFHR2) regulates complement activation // PLoS One. — 2013. — Vol. 8 (11). — P. 1–11.
27. Caesar J.J.E., Lavender H., Ward P.N., Exley R.M., Eaton J., Chittock E. et al. Competition between antagonistic complement factors for a single protein on N. meningitidis rules disease susceptibility //Elife. — 2014. — Vol. 3. — P. 1–14.
28. Turkmen K., Baloglu I., Ozer H. C3 glomerulopathy and atypical hemolytic uremic syndrome: an updated review of the literature on alternative complement pathway disorders // Int. Urol. Nephrol. — 2021. — Vol. 53 (10). — P. 2067–2080. DOI: 10.1007/s11255-020-02729-y
29. Fremeaux-Bacchi V., Fakhouri F., Garnier A., Bienaimé F., Dragon-Durey M.A., Ngo S. et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: A nationwide french series comparing children and adults // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2013. — Vol. 8 (4). — P. 554–562.
30. Noris M., Caprioli J., Bresin E., Mossali C., Pianetti G., Gamba S. et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype //Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2010. — Vol. 5 (10). — P. 1844–1859.
31. Saunders R.E., Goodship T.H.J., Zipfel P.F., Ã S.J.P. An interactive web database of factor H- associated hemolytic uremic syndrome mutations: insights into the structural consequences of disease-associated mutations // Hum. Mutat. — 2006. — Vol. 27 (1). — P. 21–30.
32. Manuelian T., Hellwage J., Meri S., Caprioli J., Noris M., Heinen S. et al. Mutations in factor H reduce binding affinity to C3b and heparin and surface attachment to endothelial cells in hemolytic uremic syndrome // J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 111 (8). — P. 1181–1190.
33. Hyvärinen S., Meri S., Jokiranta T.S. Disturbed sialic acid recognition on endothelial cells and platelets in complement attack causes atypical hemolytic uremic syndrome // Blood. — 2016. — Vol. 127 (22). — P. 2701–2710.
34. Francis N.J., Mcnicholas B., Awan A., Waldron M., Reddan D., Sadlier D. et al. A novel hybrid CFH/CFHR3 gene generated by a microhomology-mediated deletion in familial atypical hemolytic uremic syndrome // Blood. — 2012. — Vol. 119 (2). — P. 591–602.
35. Challis R.C., Araujo G.S.R., Wong E.K.S., Anderson H.E., Awan A., Dorman A.M. et al. A de novo deletion in the regulators of complement activation cluster producing a hybrid complement factor H / complement factor H — related 3 gene in atypical hemolytic uremic syndrome // J. Am. Soc. Nephrol. — 2016. — Vol. 27 (6). — P. 1617–1624.
36. Zipfel P.F., Wiech T., Stea E.D., Skerka C. CFHR gene variations provide insights in the pathogenesis of the kidney diseases atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy // J. Am. Soc. Nephrol. — 2020. — Vol. 31 (2). — P. 241–256.
37. Maga T.K., Meyer N.C., Belsha C., Nishimura C.J., Zhang Y., Smith R.J.H. Exceptional Cases A novel deletion in the RCA gene cluster causes atypical hemolytic uremic syndrome // Nephrol. Dial. Transpl. — 2011. — Vol. 26 (2). — P. 739–741.
38. Valoti E., Alberti M., Tortajada A., Garcia-Fernandez J., Gastoldi S., Besso L. et al. A novel atypical hemolytic uremic syndromeassociated hybrid CFHR1/CFH gene encoding a fusion protein that antagonizes factor H-dependent complement regulation // J. Am. Soc. Nephrol. — 2015. — Vol. 26 (1). — P. 209–219.
39. Michael M., Turner N., Elenberg E., Shaffer L.G., Teruya J. Arar M et al. Deficiency of complement factor H-related proteins and autoantibody-positive hemolytic uremic syndrome in an infant with combined partial deficiencies and autoantibodies to complement factor H and ADAMTS13 // Clin. Kidney J. — 2018. — Vol. 11 (6). — P. 791–796.
40. Puraswani M., Khandelwal P., Saini H., Saini S., Gurjar B.S., Sinha A. et al. Clinical and immunological profile of anti-factor h antibody associated atypical hemolytic uremic syndrome: A nationwide database // Front. Immunol. — 2019. — Vol. 10. — P. 1–12.
41. Gurjar B.S., Manikanta Sriharsha T., Bhasym A., Prabhu S., Puraswani M., Khandelwal P. et al. Characterization of genetic predisposition and autoantibody profile in atypical haemolytic-uraemic syndrome // Immunology. — 2018. — Vol. 154 (4). — P. 663–672.
42. Hackl A., Ehren R., Kirschfink M., Zipfel P.F., Beck B.B., Weber L.T. et al. Successful discontinuation of eculizumab under immunosuppressive therapy in DEAP-HUS // Pediatr. Nephrol. — 2017. — Vol. 32 (6). — P. 1081–1087.
43. Cugno M., Berra S., Depetri F., Tedeschi S., Griffini S., Grovetti E. et al. IgM autoantibodies to complement factor H in atypical hemolytic uremic syndrome // J. Am. Soc. Nephrol. — 2021. — 32 (5). — P. 3.

REFERENCES

1. Bayko S.V. Atypical hemolytic-uremic syndrome in children: practical aspects of differential diagnosis and treatment. Pediatriya im. G.N. Speranskogo, 2021, vol. 100, no. 4, pp. 64–73 (in Russ.). DOI: 10.24110/0031-403X-2021-100-4-64-73
2. Pollack S., Eisenstein I., Mory A., Paperna T., Ofir A., Baris-Feldman H. et al. A novel homozygous in-frame deletion in complement factor 3 underlies early-onset autosomal recessive atypical hemolytic uremic syndrome. Case Report. Front. Immunol, 2021, vol. 12, pp. 1–7.
3. Yan K., Desai K., Gullapalli L., Druyts E. Epidemiology of atypical hemolytic uremic syndrome: a systematic literature review. Clin. Epidemiol, 2020, vol. 12, pp. 295–305.
4. Dixon B.P., Gruppo R.A. Atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr. Clin. North Am, 2018, vol. 65 (3), pp. 509–525. DOI: 10.1016/j.pcl.2018.02.003
5. Mallett A., Patel C., Salisbury A., Wang Z., Healy H. The prevalence and epidemiology of genetic renal disease amongst adults with chronic kidney disease in Australia. Orphanet J. Rare Dis, 2014, vol. 9, pp. 1–9.
6. Wühl E., Stralen K.J., van Wanner C., Ariceta G., Heaf J.G., Bjerre A.K. et al. Original article renal replacement therapy for rare diseases affecting the kidney : an analysis of the ERA – EDTA Registry. Nephrol. Dial. Transpl, 2014, vol. 4, pp. 1–8.
7. Jokiranta T.S. HUS and atypical HUS. Blood, 2017, vol. 129 (21), pp. 2847–2856.
8. Wijnsma K.L., Duineveld C., Wetzels JFM van de KN. Eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome : strategies toward restrictive use. Pediatr. Nephrol, 2019, vol. 34 (11), pp. 2261–2277.
9. Yoshida Y., Kato H., Ikeda Y., Nangaku M. Pathogenesis of atypical hemolytic uremic syndrome. J. Atheroscler. Thromb, 2019, vol. 26 (2), pp. 99–110.
10. Bakshi S., Cunningham F., Nichols E.M., Biedzka-Sarek M., Neisen J., Petit-Frere S. et al. Mathematical modelling of alternative pathway of complement system. Bull. Math. Biol, 2020, vol. 82 (2), pp. 32–64.
11. Butylin A.A., Filippova A.E., Shakhidzhanov S.S. AFI. Pathologies of the complement system. Voprosy gematologii / onkologii i immunopatologii v pediatrii, 2020, vol. 19, no. 1, pp. 131–138 (in Russ.).
12. Romano R., Giardino G., Cirillo E., Prencipe R., Romano R., Giardino G. et al. Complement system network in cell physiology and in human diseases. Int. Rev. Immunol, 2021, vol. 40 (3), pp. 159–170. DOI: 10.1080/08830185.2020.1833877
13. Meri S. Alternative pathway of complement. Encycl. Immunobiol, 2016, vol. 2, P. 325–331. DOI: 10.1016/B978-0-12-374279-7.02015-4
14. Zewde N., Gorham R.D., Dorado A., Morikis D. Quantitative modeling of the alternative pathway of the complement system, 2016, pp. 1–26.
15. Mellors J., Tipton T., Longet S., Carroll M. Viral evasion of the complement system and its importance for vaccines and therapeutics. Front. Immunol, 2020, vol. 11, pp. 1–20.
16. Van Essen M.F., Ruben J.M., De Vries A.P.J., Van Kooten C. Role of properdin in complement-mediated kidney diseases. Nephrol. Dial. Transpl, 2018, vol. 34 (5), pp. 742–750.
17. Lachmann P.J. The story of complement factor I. Immunobiology, 2019, vol. 224 (4), pp. 511–517. DOI: 10.1016/j.imbio.2019.05.003
18. Poppelaars F., Thurman J.M. Complement-mediated kidney diseases. Mol. Immunol, 2020, vol. 128, pp. 175–187. DOI: 10.1016/j.molimm.2020.10.015
19. Cantsilieris S., Nelson B.J., Huddleston J., Baker C., Harshman L., Penewit K. et al. Recurrent structural variation, clustered sites of selection, and disease risk for the complement factor H (CFH) gene family. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2018, vol. 115 (19), pp. E4433–E4442.
20. Poppelaars F., De Jorge E.G., Jongerius I., Baeumner A.J. A family affair : addressing the challenges of factor H and the related proteins. Front. Immunol, 2021, vol. 12, pp. 1–17.
21. Józsi M., Schneider A.E., Kárpáti É, Sándor N. Complement factor H family proteins in their non-canonical role as modulators of cellular functions. Semin. Cell. Dev. Biol, 2019, vol. 85 (2017), pp. 122–131. DOI: 10.1016/j.semcdb.2017.12.018
22. Toomey C.B., Johnson L.V., Bowes Rickman C. Complement factor H in AMD: Bridging genetic associations and pathobiology. Prog. Retin. Eye Res, 2018, vol. 62, pp. 38–57. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2017.09.001
23. Cserhalmi M., Papp A., Brandus B., Uzonyi B., Józsi M. Regulation of regulators: Role of the complement factor H-related proteins. Semin. Immunol, 2019, vol. 45, 101341. DOI: 10.1016/j.smim.2019.101341
24. Van Beek A.E., Pouw R.B., Brouwer M.C., van Mierlo G., Geissler J., Ooijevaar-de Heer P. et al. Factor H-related (FHR)-1 and FHR-2 form homo- and heterodimers, while FHR-5 circulates only as homodimer in human plasma. Front. Immunol, 2017, vol. 8.
25. Bernabéu-Herrero M.E., Jiménez-Alcázar M., Anter J., Pinto S., Chinchilla D.S., Garrido S. et al. Complement factor H, FHR-3 and FHR-1 variants associate in an extended haplotype conferring increased risk of atypical hemolytic uremic syndrome. Mol. Immunol, 2015, vol. 67 (2), pp. 276-286. DOI: 10.1016/j.molimm.2015.06.021
26. Eberhardt H.U., Buhlmann D., Hortschansky P., Chen Q., Böhm S., Kemper M.J. et al. Human factor H-related protein 2 (CFHR2) regulates complement activation. PLoS One, 2013, vol. 8 (11), pp. 1–11.
27. Caesar J.J.E., Lavender H., Ward P.N., Exley R.M., Eaton J., Chittock E. et al. Competition between antagonistic complement factors for a single protein on N. meningitidis rules disease susceptibility. Elife, 2014, vol. 3, pp. 1–14.
28. Turkmen K., Baloglu I., Ozer H. C3 glomerulopathy and atypical hemolytic uremic syndrome: an updated review of the literature on alternative complement pathway disorders. Int. Urol. Nephrol, 2021, vol. 53 (10), pp. 2067–2080. DOI: 10.1007/s11255-020-02729-y
29. Fremeaux-Bacchi V., Fakhouri F., Garnier A., Bienaimé F., Dragon-Durey M.A., Ngo S. et al. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: A nationwide french series comparing children and adults. Clin. J. Am. Soc. Nephrol, 2013, vol. 8 (4), pp. 554–562.
30. Noris M., Caprioli J., Bresin E., Mossali C., Pianetti G., Gamba S. et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin. J. Am. Soc. Nephrol, 2010, vol. 5 (10), pp. 1844–1859.
31. Saunders R.E., Goodship T.H.J., Zipfel P.F., Ã S.J.P. An interactive web database of factor H- associated hemolytic uremic syndrome mutations: insights into the structural consequences of disease-associated mutations. Hum. Mutat, 2006, vol. 27 (1), pp. 21–30.
32. Manuelian T., Hellwage J., Meri S., Caprioli J., Noris M., Heinen S. et al. Mutations in factor H reduce binding affinity to C3b and heparin and surface attachment to endothelial cells in hemolytic uremic syndrome. J. Clin. Invest, 2003, vol. 111 (8), pp. 1181–1190.
33. Hyvärinen S., Meri S., Jokiranta T.S. Disturbed sialic acid recognition on endothelial cells and platelets in complement attack causes atypical hemolytic uremic syndrome. Blood, 2016, vol. 127 (22), pp. 2701–2710.
34. Francis N.J., Mcnicholas B., Awan A., Waldron M., Reddan D., Sadlier D. et al. A novel hybrid CFH/CFHR3 gene generated by a microhomology-mediated deletion in familial atypical hemolytic uremic syndrome. Blood, 2012, vol. 119 (2), pp. 591–602.
35. Challis R.C., Araujo G.S.R., Wong E.K.S., Anderson H.E., Awan A., Dorman A.M. et al. A de novo deletion in the regulators of complement activation cluster producing a hybrid complement factor H / complement factor H — related 3 gene in atypical hemolytic uremic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol, 2016, vol. 27 (6), pp. 1617–1624.
36. Zipfel P.F., Wiech T., Stea E.D., Skerka C. CFHR gene variations provide insights in the pathogenesis of the kidney diseases atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy. J. Am. Soc. Nephrol, 2020, vol. 31 (2), pp. 241–256.
37. Maga T.K., Meyer N.C., Belsha C., Nishimura C.J., Zhang Y., Smith R.J.H. Exceptional Cases A novel deletion in the RCA gene cluster causes atypical hemolytic uremic syndrome. Nephrol. Dial. Transpl, 2011, vol. 26 (2), pp. 739–741.
38. Valoti E., Alberti M., Tortajada A., Garcia-Fernandez J., Gastoldi S., Besso L. et al. A novel atypical hemolytic uremic syndrome-associated hybrid CFHR1/CFH gene encoding a fusion protein that antagonizes factor H-dependent complement regulation. J. Am. Soc. Nephrol, 2015, vol. 26 (1), pp. 209–219.
39. Michael M., Turner N., Elenberg E., Shaffer L.G., Teruya J. Arar M et al. Deficiency of complement factor H-related proteins and autoantibody-positive hemolytic uremic syndrome in an infant with combined partial deficiencies and autoantibodies to complement factor H and ADAMTS13. Clin. Kidney J, 2018, vol. 11 (6), pp. 791–796.
40. Puraswani M., Khandelwal P., Saini H., Saini S., Gurjar B.S., Sinha A. et al. Clinical and immunological profile of anti-factor h antibody associated atypical hemolytic uremic syndrome: A nationwide database. Front. Immunol, 2019, vol. 10, pp. 1–12.
41. Gurjar B.S., Manikanta Sriharsha T., Bhasym A., Prabhu S., Puraswani M., Khandelwal P. et al. Characterization of genetic predisposition and autoantibody profile in atypical haemolytic-uraemic syndrome. Immunology, 2018, vol. 154 (4), pp. 663–672.
42. Hackl A., Ehren R., Kirschfink M., Zipfel P.F., Beck B.B., Weber L.T. et al. Successful discontinuation of eculizumab under immunosuppressive therapy in DEAP-HUS. Pediatr. Nephrol, 2017, vol. 32 (6), pp. 1081–1087.
43. Cugno M., Berra S., Depetri F., Tedeschi S., Griffini S., Grovetti E. et al. IgM autoantibodies to complement factor H in atypical hemolytic uremic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol, 2021, vol. 32 (5), p. 3.