УДК 616.831-002

Е.Ю. ГОРЕЛИК¹, Н.В. СКРИПЧЕНКО^1,2, С.В. ЛАПИН³, А.А. ВИЛЬНИЦ^1,2, Е.Ю. СКРИПЧЕНКО^1,2, А.В. АСТАПОВА¹, Н.В. МАРЧЕНКО¹, В.Б. ВОЙТЕНКОВ¹, А.Н. МОШНИКОВА³

¹Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА России, г. Санкт-Петербург

²Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет МЗ РФ, г. Санкт-Петербург

³Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.И. Павлова, г. Санкт-Петербург

 Контактная информация:

Горелик Евгений Юрьевич ― кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела нейроинфекций и органической патологии нервной системы, и/о руководителя отдела нейроинфекций и органической патологии нервной системы

Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. профессора Попова, д. 9, тел.:  +7-921-346-55-37, e-mail: e.gorelik@mail.ru

 Резюме. Частота и нозологическое многообразие аутоиммунных заболеваний нервной системы увеличивается с каждым годом, однако точная их распространенность не установлена. Это обусловлено как клиническим полиморфизмом и сложностью лабораторной диагностики, так и недостаточной осведомленностью о данной патологии врачей разных специальностей. В основе заболевания лежит выработка антинейрональных антител вследствие неопластического или инфекционного процесса, причем у детей чаще встречаются параинфекционные заболевания. Наиболее частыми неврологическими расстройствами, ассоциированными с антителами к глутаматдекарбоксилазе (анти-GAD АТ), у детей являются лимбический энцефалит и резистентная эпилепсия. Дифференциальной диагностике способствуют выявление лабораторных или радиологических признаков воспаления в головном мозге и обнаружение специфических анти-GAD АТ в крови и/или цереброспинальной жидкости. Лечение базируется на иммуносупрессивной терапии (глюкокортикоиды, внутривенные иммуноглобулины, плазмаферез), причем эффективность лечения напрямую зависит от сроков его начала. Обсуждается целесообразность проведения иммунотропной терапии при подозрении на аутоиммунную природу заболевания, не дожидаясь лабораторного подтверждения диагноза. Представлено клиническое наблюдение ребенка с энцефалитом с анти-GAD АТ, симптоматическими эпилептическими приступами и афазией. Продемонстрирована эффективность своевременно начатой комплексной терапии, включающей иммуносупрессивные, нейрометаболические и антиконвульсантные препараты, способствовавших выздоровлению, что подтверждено клинически и с помощью инструментальных (МРТ, ЭЭГ) исследований.  

Ключевые слова: глутаматдекарбоксилаза,  аутоиммунный энцефалит, эпилепсия, дети.

 

Е.Yu. GORELIK¹, N.V. SKRIPCHENKO^1,2, S.V. LAPIN³, A.A. VILNITS^1,2, E.Yu. SKRIPCHENKO^1,2, A.V. ASTAPOVA¹, N.V. MARCHENKO¹, V.B. VOITENKOV¹, A.N. MOSHNIKOVA³

¹Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases, Saint Petersburg

²Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg

³First I. Pavlov State Medical University, Saint Petersburg

 Autoimmune encephalitis associated with glutamic acid decarboxylase antibodies in children
(literature review and clinical case)

 Contact:

Gorelik E.Yu, PhD (medicine), Senior Researcher of the Department of Neuroinfections and organic pathology of nervous system, Acting Head of the Department of Neuroinfections and organic pathology of nervous system

Address: 9 Professor Popov Str., 197022, Saint Petersburg, Russian Federation, tel. +7-921-346-55-37, e-mail: e.gorelik@mail.ru

The frequency and nosological diversity of autoimmune diseases of the nervous system increases every year, however, their exact prevalence has not been established. This is due to both
The frequency and nosological diversity of autoimmune diseases of the nervous system increases every year, however, their exact prevalence has not been established. This is due to both clinical polymorphism and the complexity of laboratory diagnostics, and lack of awareness of doctors of various specialties about this pathology. The disease is due to the production of antineuronal antibodies under a neoplastic or infectious process, and parainfection diseases are more common in children. The most common neurological disorders associated with antibodies to glutamate decarboxylase (anti-GAD AT) in children are limbic encephalitis and resistant epilepsy. Differential diagnosis is facilitated by the identification of laboratory or radiological signs of inflammation in brain and the detection of specific anti-GAD antibodies in blood and / or cerebrospinal fluid.Treatment is based on immunosuppressive therapy (glucocorticoids, intravenous immunoglobulins, plasmapheresis), and the effectiveness of treatment depends on the time of its initiation. The feasibility of immunotropic therapy in cases of suspected autoimmune nature of the disease is discussed, without waiting for laboratory confirmation of the diagnosis. Clinical case of a child with encephalitis with anti-GAD AT, symptomatic epileptic seizures and aphasia is presented. The effectiveness of the timely started complex therapy, including immunosuppressive, neurometabolic and anticonvulsant drugs that contributed to recovery, is demonstrated, which is clinically confirmed by instrumental (MRI , EEG) studies.

Key words: glutamic acid decarboxylase (GAD), autoimmune encephalitis, epilepsy, children.

 

Аутоиммунные заболевания нервной системы в последние годы привлекают к себе повышенный интерес в связи со значительным ростом выявляемости данной патологии, что обусловлено достижениями лабораторной и инструментальной диагностики. По данным  Dubey D. et al., 2018 [1], частота аутоиммунных энцефалитов (АиЭ) в США составляет 13,7 на 100 тысяч и сопоставима с частотой вирусных энцефалитов (11,6 на 100.000). К настоящему времени идентифицированы антитела  более чем к 50 нейрональным антигенам, способные вызывать воспалительный процесс в ЦНС.

Антитела к рецептору фермента глутаматдекарбоксилазы (анти-GAD АТ) выявляются у пациентов с широким спектром неврологических расстройств, таких как лимбический и экстралимбический энцефалит, церебеллит, синдром ригидного человека, эпилепсия, прогрессирующий энцефаломиелит, синдром Миллера-Фишера, опсоклонус-миоклонус энцефалопатия и ряд других. Частота их обнаружения у здоровых людей редка и не превышает 0,2-0,5% [2, 3, 4]. По данным Boesen M. Et al. (2019),  в 2011-2017 гг. заболеваемость анти-GAD энцефалитом (анти-GAD-Э) у детей составила 0,055 на 100 000 [5]. Подчеркивается, что реальная частота заболевания может быть значительно выше ввиду недостаточной осведомленности о данной нозологии и, как следствие, недостаточному прицельному диагностическому обследованию.

Глутаматдекарбоксилаза широко представлена в пресинаптических окончаниях и является внутриклеточным ферментом, участвующим в превращении возбуждающего нейротрансмиттераглутамата в γ-аминомасляную кислоту (ГАМК) ― основной тормозной медиатор в ЦНС. Продукция антител к рецептору данного фермента приводит к снижению его ферментативной активности и лежит в основе эпилептических припадков [4, 6]. Среди причин, запускающих аутоиммунный механизм повреждения ЦНС, выделяют онкологические заболевания и инфекции, причем если у взрослых преобладают паранеопластические энцефалиты, то у детей значительно чаще встречаются параинфекционные [2, 7]. Наибольшее значение отводится герпесвирусам, в особенности, вирусам простого герпеса 1/2 типа. Так, антитела к NMDA рецептору ― мишени наиболее известного и распространенного АиЭ, определяются почти у 30% переболевших герпетическим энцефалитом через 1-4 недели после заболевания[3, 9, 10]. Упоминаются также вирусы Эпштейна-Барр, ветряной оспы и герпеса человека 6 [2]. Показано, что при анти-GAD-Э специфические Т-клетки перекрестно реагируют с пептидом, экспрессируемом на цитомегаловирусе и вирусе Коксаки группы В [3].

Патологоанатомические исследования, а также данные единичной прижизненной биопсии головного мозга при анти-GAD-энцефалите, выявляют признаки воспаления в виде лимфоцитарной инфильтрации коры мозга, сопровождающейся набуханием и некрозомнейронов или активацией рецепторов клеточного апоптоза, преимущественно в лимбической области. Данные воспалительные изменения могут приводить к склерозу и атрофии гиппокампа и служить морфологическим субстратом височной эпилепсии[3, 4].

Для клинической картины анти-GAD-Э характерно подострое начало с полиморфной неврологической и психической симптоматикой, включающей поведенческие изменения, возбуждение, делирий, галлюцинации, нарушения речи и памяти, иные когнитивные нарушения с утратой приобретенных навыков. Важнейшим симптомом являются острые симптоматические приступы, отличающиеся высокой частотой пароксизмов и резистентностью к проводимой антиконвульсантной терапии. Предполагают, что иммуннообусловленная эпилепсия с анти-GAD АТ является не самостоятельной нозологической формой, а исходом лимбического энцефалита [12]. На поздних стадиях заболевания возможно присоединение двигательных нарушений ― парезов, гиперкинезов, координаторных нарушений и вегетативной дисфункции вплоть до нарушения сердечной деятельности и дыхания. Следует отметить, что у детей в сравнении со взрослыми менее выражены психические нарушения и преобладает неврологическая симптоматика, прежде всего эпилептические приступы [3, 10]. При отсутствии адекватного лечения симптоматика неуклонно прогрессирует на протяжении нескольких недель и месяцев [10].

Рутинная лабораторная и инструментальная диагностика неспецифична и преследует цель дифференциальной диагностики с инфекционными, метаболическими и иными поражениями ЦНС.  Показатели цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) чаще не изменены или имеет место умеренно выраженный лимфоцитарный плеоцитоз [4, 5]. При МРТ в режимах Т2 и FLAIR в 2/3 случаев выявляется одно- или двухстороннее повышение сигнала преимущественно от коры височных долей и лимбической области, реже иной локализации, без признаков нарушения гематоэнцефалического барьера [2, 3, 13]. На ЭЭГ характерно диффузное или региональное замедление дельта- и тета-диапозона в сочетании с эпилептиформной активностью, топически соответствующие нейрорадиологическим изменениям [4, 14, 15]. Подтверждением диагноза является обнаружение антинейрональных АТ в крови и/или ЦСЖ. При анти-GAD-Э специфические АТ чаще выявляются в крови и могут достигать очень высоких значений (до 2000 Ед/мл), тогда как в ликворе они могут не определяться либо их уровень значительно ниже, чем в крови [3, 4, 5].Подчеркивается, что уровень анти-GAD АТ в сыворотке или ЦСЖ в остром периоде заболевания не коррелирует с его тяжестью, однако по мере выздоровления титры антител снижаются [6].

В лечении анти-GAD-Э у детей используются глюкокортикоиды, внутривенные иммуноглобулины и плазмаферез. Гормональная терапия проводится в режиме пульстерапии10-30 мг/кг/сутки либо перорально. При затяжном течении заболевания и высоком риске рецидива рекомендуется продленный прием глюкокортикоидов перорально или парентерально по интермиттирующей схеме [4, 14]. Отмечается, что пероральный прием вызывает больше побочных эффектов [7]. ВВИГ применяются в дозировке 0,4 г/кг в сутки курсом 5 дней. Возможны последующие введения по интермиттирующей схеме 1 раз в месяц. По данным Hansen N., 2016, ВВИГ оказывают лучший эффект у больных с  паранеопластическим и лимбическими энцефалитами, чем у пациентов без неопластического заболевания [16]. Плазмаферез в педиатрической практике применяется реже, чем у взрослых. При неэффективности проводимого лечения назначаются иммуносупрессирующие препараты второго уровня, такие как цитостатики ― циклофосфамид,  азатиоприн или препарат моноклональных АТ ритуксимаб [3], однако у детей опыт их применения недостаточный. При симптоматических эпилептических приступах проводится антиконвульсантная терапия, однако без иммуносупрессивной терапии в большинстве случаев она оказывается неэффективной [4, 7, 16]. При резистентной к консервативной терапии эпилепсии прибегают к хирургическому вмешательству, однако его эффективность не высока. Так, по данным ретроспективного многоцентрового исследования из 8 пациентов с лимбическим энцефалитом,  ассоциированным с анти-GAD АТ и фармакорезистентной структурной эпилепсией после проведения передней височной лобэктомии лишь у 2 получено значимое улучшение [4]. По другим данным из 3 прооперированных пациентов с рефрактерной эпилепсией ни у одного не была достигнута стойкая ремиссия эпилептических приступов [12]. При наличии инструментальных подтверждений воспаления и ишемии мозга проводится нейрометаболическая терапия [17].

В целом лечение анти-GAD энцефалита остается сложной проблемой, возможны рецидивы заболевания, тяжелый когнитивный и двигательный дефицит и фармакорезистентная эпилепсия в исходе. Описаны летальные исходы [7, 15]. Подчеркивается, что результаты лечения напрямую зависят от своевременности начала иммунотерапии [10], что определяет важность более широкого обследования при подозрении на аутоиммунное заболевание ЦНС, а также улучшение клинической диагностики, что позволит начать иммуносупрессивную терапию, не дожидаясь лабораторного подтверждения диагноза.

Приводим клиническое наблюдение девочки Б., 6 лет, находившейся на лечении в клинике  ДНКЦИБ ФМБА РФ с диагнозом: Острый аутоиммунный энцефалит с анти-GAD антителами. Острые симптоматические эпилептические приступы. Амнестическая афазия.

Поступила по экстренным показаниям с жалобами на утрату приобретенных навыков, эпизоды «задумок», замираний. Из анамнеза: заболела остро (1 день бол.) с появления на фоне полного здоровья и нормальной температуры тела 3-кратной рвоты, вялости, изменения поведения в виде апатии, гиподинамии, сохранявшихся на следующий день. На 3 день бол. мама отметила у ребенка нарушение речи ― девочка говорила медленно, переставляла в словах буквы, слоги. На 6 день бол. появились эпизоды «задумок» с замиранием, фиксацией взора, изменением мимики в правой половине лица «отвисание угла рта справа», продолжительностью до 2-3 минут и частотой 1-2 эпизода в сутки с учащением до 10 раз в сутки к 9 дню бол., а также прогрессирование нарушения речи, что и послужило причиной госпитализации.

Накануне настоящего заболевания за 3 недели ребенок перенес неустановленную острую респираторную инфекцию в легкой форме, лечилась дома, получала  симптоматическое лечение.

Из анамнеза жизни: ребенок от первых срочных родов, масса при рождении 3300 г., оценка по шкале Апгар ― 8/9 баллов. Психомоторное развитие на первом году без особенностей, привита по возрасту.

При поступлении в стационар (10 день бол.) не лихорадила, в соматическом статусе без особенностей.  В неврологическом статусе ― в сознании, вялая. Нарушение речи по типу афазии ― говорит мало, отдельные слоги, звуки, слов не произносит; обращенную речь понимает, просьбы выполняет. Частые полиморфные эпилептические приступы ― фокальные клонические в мимической мускулатуре, кисти справа, с вторичной генерализацией, продолжительностью 2-3 минуты до 10 в сутки, замирания по типу сложных абсансов, с оперкулярными автоматизмами, продолжительностью 20-30 секунд, до 30 в сутки.

В первые сутки в стационаре (10 день бол.) проведена МРТ головного мозга. Выявлены МР-признаки диффузного вазогенного отека серого вещества в виде повышения МР-сигнала на АДС карте (повышение ИКД до 0,81х10-3 мм2/с  в сравнении с контрлатеральной стороной ― 0,77х10-3 мм2/с) в зонах утолщенного серого вещества преимущественно левой височной доли,  частично с захватом лобной, теменной и затылочной долей левого полушария головного мозга, визуализированных на структурных МР-последовательностях FLAIR и T2 ВИ. Отмечаются участки со снижением скорости и объема мозгового кровотока в зоне патологических изменений на 20% в сравнении с противоположной стороной, без признаков геморрагий и повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера при контрастировании (рис.1 а-е).  На ЭЭГ регистрировались очаговые эпилептиформные изменения в левых задне- и центрально-височных отведениях в виде регионального замедления с периодическими вспышками заостренных дельта волн в фоне, продолженные в рамках иктальной активности (на фоне эпилептического приступа во время регистрации ЭЭГ) в виде полиспайков, комплексов спайк-медленная волна и генерализованной эпилептиформной активности в виде продолжительных вспышек заострённых дельта-волн (рис. 2 а,б). Исследование цереброспинальной жидкости в тот же день не выявило изменений в ликворограмме (цитоз 1*10⁶ /л, белок 0,3 г/л).

Рисунок 1. МРТ  пациентки Б., 6 лет. 10 д.б. Flair-ВИ (а, б), DWI (в), DTI (г), Т2-перфузия (д, е).

Диффузное изменение структуры и утолщение серого вещества преимущественно левой височной доли (а), локально на уровне средней лобной извилины слева и левой теменной доли (б), признаки вазогенного отека (в) со снижением значений фракционной анизотропии до 0,15 в субкортикальных отделах (контрлатерально 0,35) (г), снижение на 20% скорости и объема кровотока в патологической зоне левой височной доли (д, е)

 Figure 1. MRT of a patient B., 6 y.o.. 10^th day of disease. Flair-VI (a, b), DWI (c), DTI (d), Т2-perfusion (e, f).

Diffuse change of the structure and thickening of the grey matter predominantly on the left temporal lobe (а), locally at the level of middle frontal convolution on the left and left parietal lobe (b), signs of vasogenic edema (c) with decreased values of fractional anisotropy to 0.15 in subcortical sections (counterlaterally 0.35) (d), speed and volume of blood flow in pathological zone of the left temporal lobe are decreased by 20% (e, f)

Рисунок 2. ЭЭГ пациентки Б., 6 лет. 10 д.б.

Региональная медленноволновая активность в левых задне- и центрально-височных отведениях (а), иктальная эпилептическая активность (б). 

Figure 2. EEG of a patient B., 6 y.o.. 10^th day of disease.

Regional slow-wave activity in left posterior- and central-temporal leads (a), ictal epileptic activity (b)

С учетом клинической картины, данных МРТ и ликворограммы проводился дифференциальный диагноз между инфекционным (вирусным) и неинфекционным поражением головного мозга. До получения результатов этиологической и иммунологической диагностики была назначена стартовая комбинированная этиотропная (ацикловир 30 мг/кг/сут), гормональная (метилпреднизолон 10 мг/кг/сут), антиконвульсантная (вальпроевая кислота 25 мг/кг/сут) и нейрометаболическая (цитофлавин 0.6 мл/кг/сут) терапия. На фоне терапии отмечено улучшение эмоционального фона ребенка, увеличение речевой продукции, однако сохранялись выраженная амнестическая афазия и эпилептические приступы прежнего характера и частоты. Усиление противоэпилептической терапии на 12 д.б. (леветирацетам 20 мг/кг/сут с последующим увеличением до 40 мг/кг/сут) не изменило характер эпилептических приступов.

После получения отрицательных результатов этиологической диагностики на герпесвирусы (ВПГ 1/2, ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6), энтеровирус, парвовирус В19 в крови и цереброспинальной жидкости, с учетом данных инструментальных исследований у ребенка было заподозрено течение аутоиммунного энцефалита, в связи с чем, не дожидаясь результатов обследований на аутоиммунные заболевания нервной системы, после окончания гормональной терапии на 15 д.б. был назначен курс внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) (2 г/кг/курс), продолжена комбинированная антиконвульсантная и нейрометаболическая (цитофлавин в/в кап №10, кальция гопантенат внутрь 1 мес) терапия. На этом фоне к 20 д.б. отмечен выраженный регресс неврологической симптоматики ― нормализация эмоциональной сферы и поведения, постепенное восстановление речи, значительное снижение частоты и продолжительности эпилептических приступов.

По результатам исследования на спектр антинейрональных антител (АТ), взятых на 11 день бол., в крови ребенка методом двойного связывания антигена (bound/free GAD-HRPO) обнаружены АТ к глютаматдекарбоксилазе (GAD) в высоком титре 884.7 IU/ml (в норме <5 IU/ml), что подтвердило предполагаемую аутоиммунную природу заболевания. Благодаря контрольной МРТ, выполненной на 38 день бол., установлено полное нивелирование отека серого вещества головного мозга в левых отделах головного мозга на структурных МР-последовательностях и диффузионных последовательностях (Т2, FLAIR, DWI) с восстановлением скорости и объема кровотока в данной зоне при МР-перфузии до равных значений в сравнении с неповрежденной тканью. Имела место нормализация значений фракционной анизотропии в субкортикальных отделах левой височной доли (рис. 3 а-г). На ЭЭГ, начиная с 24 дня болезни, эпилептиформные изменения не регистрировались, биоэлектрическая активность соответствовала возрастной норме, что позволило отменить один из антиконвульсантов. Контрольное определение АТ к глютаматдекарбоксилазе на 35 д.б. показало более чем 4-х кратное снижение их титров до 210,16  IU/ml.

Рисунок 3. МРТ пациентки Б., 6 лет. 38 д.б.  Flair-ВИ (а,), DTI (б), Т2-перфузия (в).

Нивелирование отека коры серого вещества левой височной доли (а), нормализация значений фракционной анизотропии до 0,27 в субкортикальных отделах пораженной области (б), повышение скорости и объема кровотока в ранее определяемом патологическом участке в левой доле более на 20% в сравнении с контрлатеральной стороной (в, г). 

Figure 3. MRT of a patient B., 6 y.o.. 38^th day of disease. Flair-VI (a), DTI (b), Т2-perfusion (c).

Leveling of the edema of the left temporal lobe cortex grey matter (а), normalized values of fractional anisotropy to 0.27 in subcortical sections of the affected area (b), speed and volume of blood flow in the previously detected pathological zone of the left temporal lobe increased by over 20% compared to counterlateral side (c, d).

Больная была выписана домой на 39 день бол. (29 к/д) с выздоровлением, без значимых нарушений в неврологическом статусе. В катамнезе через 2 месяца после выписки при объективном осмотре нарушения функций высшей нервной деятельности, поведения, эмоционально-волевой сферы, очаговой неврологической симптоматики не определялось, показатели ЭЭГ в пределах возрастной нормы.

Заключение. Проблема аутоиммунных энцефалитов у детей недостаточно известна отечественным практикующим врачам-педиатрам, неврологам, психиатрам, инфекционистам и нуждается в более широком освещении. Однако, именно совершенствование диагностики данной патологии, базирующееся на знании, в первую очередь, клинических особенностей, в сочетании с современными лабораторными и инструментальными исследованиями, позволит своевременно проводить адекватную иммунотропную терапию и значительно улучшить исходы, предотвратить развитие когнитивного дефицита и структурной эпилепсии. Учитывая прямую зависимость эффективности терапии от сроков ее назначения, а также то, что не все возможные антинейрональные аутоантитела открыты к настоящему времени, целесообразным видится раннее назначение иммуносупрессивной терапии при обоснованном подозрении на аутоиммунный энцефалит и после исключения инфекционных и иных невоспалительных причин церебрального повреждения, не дожидаясь лабораторного подтверждения заболевания. Особого внимания заслуживают пациенты с медикаментозно резистентными формами эпилепсии неуточненного генеза, если принять во внимание то, что эпилептические приступы могут быть единственным клиническим проявлением аутоиммунного энцефалита, в том числе ассоциированного с анти-GAD-АТ. На долю аутоиммунных энцефалитов приходится более 20% неуточненной эпилепсии у взрослых [4], а среди детей с эпилепсией неустановленной этиологии антитела к рецептору GAD выявляются в 8,75%, многократно превышая средний уровень в детской популяции [3, 4].

Подтверждением вышесказанному является приведенное собственное клиническое наблюдение редкого случая энцефалита, ассоциированного с анти-GAD-АТ, у ребенка. Стартовая этиотропная и комбинированная противоэпилептическая (вальпроевая кислота и леветирацетам) терапии оказались малоэффективными, тогда как гормональная пульс-терапия в течение 4 суток с последующим проведением курса ВВИГ 5 суток позволили добиться быстрого регресса неврологической симптоматики и перехода на монотерапию антиконвульсантами. Имевшие место изменения на МРТ, указывающие на явления отека коры со снижением кровотока в зоне повреждения, ведущими к ишемии и гипоксии нейронов, потребовали продленной нейрометаболической терапии (цитофлавин внутривенно 10 суток, кальция гопантенат перорально до 1 мес.).

Таким образом, своевременно назначенная комплексная адекватная терапия способствовала регрессу неврологического и психического дефицита, т. е. выздоровлению ребенка. При катамнестическом наблюдении на протяжении 2-х месяцев состояние пациента было стабильным, патологии не выявлено, что свидетельствует о правильной тактике ведения.

Горелик Е.Ю.  https://orcid.orc/0000-0002-3130-1717

Скрипченко Н.В https://orcid.orc/0000-0001-8927-3176

Лапин С.В.   https://orcid.orc/0000-0002-4998-3699

Вильниц А.А.  https://orcid.orc/0000-0001-7965-7002

Скрипченко Е.Ю. https://orcid.orc/0000-0002-8789-4750

Астапова А.В.   https://orcid.orc/0000-0003-4153-4319

Марченко Н.В.    https://orcid.orc/0000-0002-2684-9980

Войтенков В.Б.   https://orcid.orc/0000-0003-0448-7402

Мошникова А.Н.    https://orcid.orc/0000-0002-4604-0660

  ЛИТЕРАТУРА

1. MooneyhamC., Gallentine W., Mater H. Evaluation and Management of Autoimmune Encephalitis: A Clinical Overview for the Practicing Child Psychiatrist. Child and Adolescent Psychiatric Clinics of North America, 2018, Vol. 27 (1), P. 37-52. DOI: 10.1016/j.chc.2017.08.011
2. Pantoja‐Ruiz, Santucci C., Arenas L. et al. Autoimmune encephalitis: What has changed during the past 15 years? . Clinical and Experimental Neuroimmunology, 2019, Vol. 10 (4), P. 291-300            DOI:10.1111/cen3.12536
3. Kelley B., Patel S., Marin H. et al. Autoimmune Encephalitis: Pathophysiology and Imaging Review of an Overlooked Diagnosis. American Journal of Neuroradiology, 2017, Vol. 38 (6), P. 1070-1078 DOI: https://doi.org/10.3174/ajnr.A5086
4. Baizabal-Carvallo The neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase antibodies. Journal of Autoimmunity, 2019, №101, P. 35-47  DOI:10.1016/j.jaut.2019.04.007
5. Achour, Younes T., Rebai I. et al. Severe dysautonomia as a main feature of anti-GAD encephalitis: Report of a paediatric case and literature review. European Journal of Paediatric Neurology, 2018, 22 (3): 548-551 DOI: 10.1016/j.ejpn.2018.01.004
6. Boesen, Born A., Lydolph M. et al. Pediatric autoimmune encephalitis in Denmark during 2011–17: A nationwide multicenter population-based cohort study. European Journal of Paediatric Neurology, 2019, №23 (4), P. 639-652. DOI: 10.1016/j.ejpn.2019.03.007
7. Daif, Lukas R., Issa N. et al. Antiglutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) antibody-associated epilepsy. Epilepsy and Behavior, 2018, №80, P. 331-336. DOI:10.1016/j.yebeh.2018.01.021

8. Dubey D., Pittock SJ., Kelly CR. et al. Autoimmune Encephalitis Epidemiology and a comparison to Infectious Encephalitis. Ann Neurol, 2018, №83 (1), P. 166-177 DOI: 1002/ana.25131
9. Prüss H., Finke C., Höltje M. et al. N‐methyl‐D‐aspartate receptor antibodies in herpes simplex encephalitis. Annals of Neurology, 2012, №72, 902—911. DOI:10.1002/ana.23689

10. Скрипченко Е.Ю., Железникова Г.Ф., Скрипченко Н.В. и др. Анти-NMDAR аутоиммунный энцефалит удетейивирус простого герпеса 1-го типа. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2019,  №64 (3), C. 17-27. DOI:10.21508/1027–4065–2019–64–3–17–27

11. Мазин П.В., Шешунов И.В., Мазина И.К. Метааналитическая оценка клинической эффективности цитофлавина при неврологических заболеваниях. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2017, №117 (3), C. 28-39. DOI:10.17116/jnevro20171173128-39
12. Белоусова Е.Д., Яблонская М.И., Тагирова М.К. и др. Иммуннообусловленные эпилепсии у детей.. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2015, Т.5, С. 2-32.
13. Malter, Frisch C., Zeitler H. et al. Treatment of immune-mediated temporal lobe epilepsy. Seizure, 2015, Vol. 30 ― P. 57-63. DOI: 10.1016/j.seizure.2015.05.017
14. Heine, Pruss H., Bartsch T. et al. Imaging of autoimmune encephalitis ― Relevance for clinical practice and hippocampal function.. Neuroscience, 2015, Vol. 309. P. 68-83  DOI:10.1016/j.neuroscience.2015.05.037
15. Hansen, Widman G., Witt J-A. et al. Seizure control and cognitive improvement via immunotherapy in late onset epilepsy patients with paraneoplastic versus GAD65 autoantibody-associated limbic encephalitis. Epilepsy and Behavior, 2016, Vol. 65 ― P. 18-24 DOI:10.1016/j.yebeh.2016.10.016
16. Alexopoulos H., Dalakas M. The immunobiology of autoimmune encephalitides. Journal of Autoimmunity, 2019 ― 104, P.1-11 DOI:10.1016/j.jaut.2019.102339
17. Poulheim,Esposito L., Elger C. Large-scale analysis of herpesviridae in epilepsy-patients with signs of autoimmune encephalitis.. Seizure, 2017, Vol. 53 ― P. 100-102. DOI:10.1016/j.seizure.2017.11.012

REFERENCES

1. Mooneyham G.C., Gallentine W., Mater H. Evaluation and Management of Autoimmune Encephalitis: A Clinical Overview for the Practicing Child Psychiatrist. Child and Adolescent Psychiatric Clinics of North America, 2018, vol. 27 (1), pp. 37-52. DOI: 10.1016/j.chc.2017.08.011
2. Pantoja‐Ruiz C., Santucci C., Arenas L. et al. Autoimmune encephalitis: What has changed during the past 15 years? Clinical and Experimental Neuroimmunology, 2019, vol. 10 (4), pp. 291-300. DOI:10.1111/cen3.12536
3. Kelley B., Patel S., Marin H. et al. Autoimmune Encephalitis: Pathophysiology and Imaging Review of an Overlooked Diagnosis. American Journal of Neuroradiology, 2017, vol. 38 (6), pp. 1070-1078 DOI: https://doi.org/10.3174/ajnr.A5086
4. Baizabal-Carvallo J. The neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase antibodies. Journal of Autoimmunity, 2019, no. 101, pp. 35-47. DOI:10.1016/j.jaut.2019.04.007
5. Achour N., Younes T., Rebai I. et al. Severe dysautonomia as a main feature of anti-GAD encephalitis: Report of a paediatric case and literature review. European Journal of Paediatric Neurology, 2018, 22 (3): 548-551 DOI: 10.1016/j.ejpn.2018.01.004
6. Boesen M., Born A., Lydolph M. et al. Pediatric autoimmune encephalitis in Denmark during 2011–17: A nationwide multicenter population-based cohort study. European Journal of Paediatric Neurology, 2019, no. 23 (4), pp. 639-652. DOI: 10.1016/j.ejpn.2019.03.007
7. Daif A., Lukas R., Issa N. et al. Antiglutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) antibody-associated epilepsy. Epilepsy and Behavior, 2018, no. 80, pp. 331-336. DOI:10.1016/j.yebeh.2018.01.021
8. Dubey D., Pittock SJ., Kelly CR. et al. Autoimmune Encephalitis Epidemiology and a comparison to Infectious Encephalitis. Ann Neurol, 2018, no. 83 (1), pp. 166-177 DOI: 10.1002/ana.25131
9. Prüss H., Finke C., Höltje M. et al. N‐methyl‐D‐aspartate receptor antibodies in herpes simplex encephalitis. Annals of Neurology, 2012, no. 72, pp. 902-911. DOI:10.1002/ana.23689
10. Skripchenko E.Yu., Zheleznikova G.F., Skripchenko N.V. et al. Anti-NMDAR autoimmune encephalitis udeteyivirus herpes simplex type 1. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2019, no, 64 (3), pp. 17-27 (in Russ.). DOI:10.21508/1027–4065–2019–64–3–17–27
11. Mazin P.V., Sheshunov I.V., Mazina I.K. Meta-analytical assessment of the clinical efficacy of cytoflavin in neurological diseases. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova, 2017, no. 117 (3), pp. 28-39 (in Russ.). DOI:10.17116/jnevro20171173128-39
12. Belousova E.D., Yablonskaya M.I., Tagirova M.K. et al. Immuno-caused epilepsy in children. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2015, vol. 5, pp. 2-32 (in Russ.).
13. Malter M., Frisch C., Zeitler H. et al. Treatment of immune-mediated temporal lobe epilepsy. Seizure, 2015, vol. 30, pp. 57-63. DOI: 10.1016/j.seizure.2015.05.017
14. Heine J., Pruss H., Bartsch T. et al. Imaging of autoimmune encephalitis ― Relevance for clinical practice and hippocampal function. Neuroscience, 2015, vol. 309, pp. 68-83. DOI:10.1016/j.neuroscience.2015.05.037
15. Hansen N., Widman G., Witt J-A. et al. Seizure control and cognitive improvement via immunotherapy in late onset epilepsy patients with paraneoplastic versus GAD65 autoantibody-associated limbic encephalitis. Epilepsy and Behavior, 2016, vol. 65, pp. 18-24. DOI:10.1016/j.yebeh.2016.10.016
16. Alexopoulos H., Dalakas M. The immunobiology of autoimmune encephalitides. Journal of Autoimmunity, 2019, vol. 104, pp. 1-11. DOI:10.1016/j.jaut.2019.102339
17. Poulheim F.,Esposito L., Elger C. Large-scale analysis of herpesviridae in epilepsy-patients with signs of autoimmune encephalitis. Seizure, 2017, vol. 53, pp. 100-102. DOI:10.1016/j.seizure.2017.11.012