УДК 616.153.857:616-053.2

С.И. МАЛЯВСКАЯ, А.В. ЛЕБЕДЕВ, Г.Н. КОСТРОВА

 Северный государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Архангельск

 Контактная информация:

Лебедев Андрей Викторович — к.м.н., доцент кафедры патологической физиологии

Адрес: 163069, г. Архангельск, пр-т Троицкий, 51, тел.: +7 (8182) 21-57-25, e-mail: andruleb@yandex.ru

 Цель исследования — изучить особенности и взаимосвязи показателей мочевой кислоты крови и метаболических атерогенных нарушений у подростков с жировым гепатозом.

Материал и методы. При одномоментном исследовании изучали показатели атерогенных нарушений в группах: № 1 — подростки с жировым гепатозом и гиперурикемией (n = 44), № 2 — подростки с жировым гепатозом и нормальным уровнем мочевой кислоты крови (n = 76), № 3 (группа сравнения) — подростки, не имеющие на момент обследования острых и хронических заболеваний (n = 220).

Результаты. В группе подростков с жировым гепатозом и гиперурикемией выявлены более высокие значения средних показателей индекса массы тела, окружности талии, триглицеридов, суммарного перекисного окисления липидов, глюкозы, индекса HOMA, инсулина, С-реактивный белка и более низкие значения холестерина липопротеидов высокой плотности и 25-гидроксивитамина D, чем в группе с жировым гепатозом и нормальным уровнем мочевой кислоты крови и в группе сравнения. При проведении корреляционного анализа в группе подростков с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза выявлена положительная корреляция уровня мочевой кислоты крови с показателем индекса HOMA (r = 0,45; p < 0,001), величиной окружности талии (r = 0,45; p < 0,001), индексом массы тела (r = 0,35; p < 0,001), c уровнем инсулина (r =0,34; p=0,007), глюкозы (r=0,31; p<0,024), суммарного перекисного окисления липидов (r = 0,41; p < 0,015), триглицеридов (r = 0,36; p = 0,014), C-реактивного белка (r=0,31; p = 0,007) и отрицательная с уровнем 25-гидроксивитамина D (r = — 0,38; p = 0,001).

Выводы. Исследование показало возможность рассмотрения вопроса использования уровня МК крови при жировом гепатозе в подростковом возрасте в качестве индикатора атерогенных метаболических нарушений: инсулинорезистентности, перекисного окисления липидов, дислипидемий, хронического воспаления и недостаточности 25(ОН)D.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, жировой гепатоз, гиперурикемия, подростки, атерогенные нарушения.

 (Для цитирования: Малявская С.И., Лебедев А.В., Кострова Г.Н. Атерогенные нарушения у подростков с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза и гиперурикемией. Практическая медицина. 2023. Т. , № , С.)

 

S.I. MALYAVSKAYA, A.V. LEBEDEV, G.N. KOSTROVA

Northern State Medical University, Arkhangelsk

 Atherogenic disorders in adolescents with ultrasound signs of fatty hepatosis and hyperuricemia

Contact details:

Lebedev A.V. — Associate Professor of the Department of Pathological Physiology

Address: 51 prospekt Troitsky, Arkhangelsk, Russian Federation, 163069, tel.: +7 (8182) 21-57-25, e-mail: andruleb@yandex.ru

The purpose — to study the features and relationship of blood uric acid and metabolic atherogenic disorders in adolescents with fatty hepatosis.

Material and methods. The study of atherogenic disorders included the following groups: 1 — adolescents with fatty hepatosis and hyperuricemia (n = 44), 2 — adolescents with fatty hepatosis and normal blood uric acid levels (n = 76), 3 (comparison group) — adolescents without acute and chronic diseases (n = 220).

The study results showed higher values of average body mass index, waist circumference, triglycerides, total lipid peroxidation, glucose, HOMA index, insulin, C-reactive protein, and lower values of high-density lipoprotein cholesterol and 25-hydroxyvitamin D in the group of adolescents with fatty hepatosis and hyperuricemia, compared to the group with fatty hepatosis and normal blood uric acid levels and the comparison group. A correlation analysis in a group of adolescents with ultrasound signs of fatty hepatosis revealed a positive correlation of the uric acid level in the blood with the HOMA index (r = 0.45; p < 0.001), waist circumference (r = 0.45; p < 0.001), body mass index (r = 0.35; p < 0.001), insulin (r = 0.34; p = 0.007), glucose (r = 0.31; p < 0.024), total lipid peroxidation (r = 0.41; p < 0.015), triglycerides (r = 0.36; p = 0.014), and C-reactive protein (r = 0.31; p = 0.007), and a negative correlation with the 25-hydroxyvitamin D level (r = — 0.38; p = 0.001).

Conclusions. The study showed the possibility to use blood uric acid levels in fatty hepatosis in adolescents as an indicator of atherogenic metabolic disorders: insulin resistance, lipid peroxidation, dyslipidemia, chronic inflammation, and 25(OH)D insufficiency.

Key words: non-alcoholic fatty liver disease, fatty hepatosis, hyperuricemia, adolescents, atherogenic disorders.

(For citation: Malyavskaya S.I., Lebedev A.V., Kostrova G.N. Atherogenic disorders in adolescents with ultrasound signs of fatty hepatosis and hyperuricemia. Practical medicine. 2023. Vol. , № , P.)

 

Проблема изучения патогенеза атерогенных клинико-метаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в детском и подростковом возрасте актуальна в связи с высокой распространенностью во взрослом и в детском возрасте [1–4] и взаимосвязью ключевых патогенетических звеньев жирового гепатоза с патогенезом метаболического синдрома, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний атерогенного характера [5–7].

Интерес изучения данной проблемы в подростковом возрасте обусловлен тем, что в период интенсивного роста и нейроэндокринных изменений на фоне незрелости, неустойчивости, ограниченного резерва и адаптационных возможностей механизмов регуляции обменных процессов организм является очень уязвимым к действию атерогенных факторов риска и формированию патогенетических звеньев метаболических нарушений [8, 9].

Мочевая кислота (МК) — продукт пуринового обмена, ее уровень взаимосвязан с функциональным состоянием и метаболическими процессами в клетках печени, почек и жировой ткани [10].

Гиперурикемия (ГУ) (повышенный уровень МК крови) по результатам многочисленных исследований (NHANES 1 Epidemiologic Follow-up Study, Piuma Study, Honolulu Heart Study и др.) признана одним из современных маркеров атерогенеза, в том числе и в детском возрасте [11, 12]. Патогенетическое значение ГУ играет важную роль в реализации атерогенных нарушений в концепции метаболического синдрома: повышение МК крови взаимосвязано с развитием инсулинорезистентости, гиперинсулинемией, дислипидемиями, хроническим воспалением, эндотелиальной дисфункцией и окислительным стрессом [13, 14]. По результатам научных исследований выявлена взаимосвязь ГУ и НАЖБП [15, 16]. В настоящее время изучается патогенетическое значение ГУ в развитии метаболических нарушений у пациентов с НАЖБП [2, 15]. Развитие ГУ может предшествовать НАЖБП и быть фактором риска ее развития, так как ГУ на патогенетическом уровне взаимосвязана со многими патологическими состояниями, являющимися основой этиопатогенеза НАЖБП: метаболическим синдромом, метаболически активным ожирением, сахарным диабетом и др. [13, 14, 17]. Кроме этого, у пациентов с НАЖБП уровень повышения МК связан с более высокой степенью гистологического повреждения печени, что может свидетельствовать об общих ключевых звеньях патогенеза — развитии воспалительных реакций, нарушений липидного, углеводного, белкового метаболизма и перекисного окисления, инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции [18].

Собственные научные исследования по изучению факторов атерогенного риска в детском и подростковом возрасте, проведенные ранее, показали высокую частоту гиперурикемии, негативные тренды липидных нарушений и широкое распространение компонентов метаболического синдрома и сниженной концентрации 25-гидроксивитамина D (25(ОН)D) крови у детей и подростков г. Архангельска, а также более высокие значения средние значения мочевой кислоты, С-реактивного белка, суммарного перекисного окисления липидов, ТГ, ХС ЛПНП у подростков с признаками жирового гепатоза, что показывает актуальность изучения взаимосвязи атерогенных метаболических нарушений среди подростков с жировым гепатозом и гиперурикемией [19–21].

Цель исследования — изучить особенности и взаимосвязи показателей мочевой кислоты крови и метаболических атерогенных нарушений у подростков с жировым гепатозом.

Материал и методы

Проведено исследование факторов атерогенного риска у подростков г. Архангельска в возрасте 12–17 лет (n = 120) с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза, согласно Рекомендациям научного общества гастроэнтерологов России и Российского научного медицинского общества терапевтов 2020 г. [15]. Мальчики составили 54,17 % (n = 65), девочки — 45,83 (n = 55). Частота ожирения в данной группе составила 65,00 % (n = 78), избыточной массы тела — 21,67 % (n = 26).

Критерии включения в группу с жировым гепатозом: наличие инструментальных признаков жирового гепатоза по данным ультразвуковой диагностики; наличие признаков полового созревания II–V стадии, согласно классификации J.M. Tanner; наличие информированного согласия родителей подростков на участие в исследовании. По результатам исследования в группе с жировым гепатозом с учетом уровня МК крови выделяли 2 подгруппы: группа 1 — подростки с жировым гепатозом и ГУ, у которых выявлен уровень МК крови ≥ 0,32 ммоль/л (n = 44) и группа 2 — подростки с жировым гепатозом и нормальным уровнем МК крови (< 0,32 ммоль/л) (n = 76).

Группу сравнения (группа 3) составили 220 подростков г. Архангельска 12–17 лет, имеющих признаки II–V стадии полового созревания по J.M. Tanner и не имеющих на момент обследования острых и хронических болезней, жалоб на плохое состояние здоровья, избыточной массы тела, ожирения, генетических синдромов и ультразвуковых признаков жирового гепатоза.

Исследовали биохимические показатели сыворотки крови (липидный спектр — общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицериды (ТГ), МК, глюкозу) с помощью реагентов фирмы DiaSys Diagnostic Systems (Германия) на автоматическом биохимическом анализаторе COBAS-MIRA-S (Hoffmann-La Roche, Швейцария). Для оценки уровня МК сыворотки крови использовали критерии Н.У. Титца для уриказного метода. Заключение о ГУ выносили при уровне МК в сыворотке более 0,32 ммоль/л. Концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) определяли расчетным методом по формуле W.T. Friedewald: ХС ЛПНП = ОХС – (ТГ / 2,2 + ХС ЛПВП).

При использовании метода иммуноферментного анализа определяли концентрации инсулина, суммарного показателя перекисей (СПП), 25(ОН)D крови. Индекс HOMA как показатель инсулинорезистентности рассчитывали по формуле: индекс HOMA = инсулин (мкМЕ/мл) × глюкозу крови (ммоль/л) / 22,5. Концентрацию С-реактивного белка крови определяли высокочувствительным методом иммуноферментного анализа.

Проводили изучение антропометрических показателей: роста (см), массы тела (кг) и окружности талии (ОТ) (см). Определяли показатель избыточной массы тела и ожирения индекс массы тела (ИМТ) по формуле: вес (кг)/рост (м)².

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ STATA, EpiInfo, Epitable. По результатам оценки нормальности распределения значений исследованных показателей, выполненных при помощи критериев Шапиро — Уилка и Колмогорова — Смирнова, распределение количественных данных отличалось от нормального, статистический анализ проводили с помощью непараметрических методов. Описательная статистика нами представлена в виде медианы (Ме), первого и третьего квартилей [Q1; Q3]. При сравнении показателей независимых групп использовали критерий Манна — Уитни. Для исследования связей между непараметрическими показателями использовали коэффициент корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми считали при р < 0,05. Протокол исследования одобрен Комитетом по этике Северного государственного медицинского университета (г. Архангельск): протокол № 01/02-16 от 03.02.2016.

Результаты

По результатам одномоментного исследования факторов атерогенного риска у подростков г. Архангельска в возрасте 12–17 лет в группе с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза (n = 120) частота ГУ составила 36,67% (n = 44), в группе сравнения — 23,18% (n = 51). Средний уровень МК у подростков с признаками жирового гепатоза составил 0,29 [0,24; 0,36] ммоль/л. При ранжировании группы с жировым гепатозом по уровню МК крови на группу 1 (подростки с жировым гепатозом и гиперурикемией) (n = 44) и группу 2 (подростки с жировым гепатозом и нормальным уровнем мочевой кислоты (n = 76), уровни МК составили 0,38 [0,36; 0,43] ммоль/л и 0,25 [0,21; 0,29] ммоль/л соответственно (p < 0,001) (табл. 1). В группе сравнения (группа 3) средний уровень МК крови составил 0,25 [0,22; 0,31] ммоль/л (p < 0,001 при сравнении с группой 1).

При сравнении средних показателей атерогенных нарушений в группе подростков с жировым гепатозом и гиперурикемией выявлены более высокие значения показателей ИМТ, ОТ, ТГ, СПП, глюкозы, индекса HOMA, инсулина, С-реактивный белка, и более низкие значения ХС ЛПВП и 25(ОН)D, чем в группе с жировым гепатозом и нормальным уровнем мочевой кислоты крови (различия статистически значимы, табл. 1). Идентичные различия средних уровней выявлены при сравнении групп с жировым гепатозом и гиперурикемией (группа 1) и группы сравнения (группа 3), дополнительно отмечаются статистически значимые более высокие средние уровни ОХС и ХС ЛПНП в группе 1, по сравнению с группой 3 (табл. 1).

 Таблица 1. Показатели атерогенных факторов риска у подростков г. Архангельска: группы с жировым гепатозом и гиперурикемией, группы с жировым гепатозом и нормальным уровнем мочевой кислоты крови и группы сравнения, Мe [Q1; Q3]

Table 1. Indicators of atherogenic risk factors in adolescents in Arkhangelsk: groups with fatty hepatosis and hyperuricemia, with fatty hepatosis and normal blood uric acid levels, and the comparison group, Мe [Q1; Q3]

Показатели	Группа 1 с жировым гепатозом и гиперурикемией (n = 44)	P (1–2)	Группа 2 с жировым гепатозом и N уровнем мочевой кислоты (n=76)	P (1–3)	Группа 3 сравнения (n = 220)
Мочевая кислота, ммоль/л	0,38 [0,36; 0,43]	< 0,001	0,25 [0,21; 0,29]	< 0,001	0,25 [0,22; 0,31]
Индекс массы тела, кг/м2	27,25 [23,30; 30,55]	0,002	23,10 [20,10; 26,88]	< 0,001	19,47 [17,26; 22,66]
Окружность талии, см	88,72 [73,50; 98,87]	< 0,001	74,52 [66,38; 85,92]	<0,001	58,19 [54,15; 69,12]
Триглицериды, ммоль/л	1,03 [0,71; 1,58]	0,009	0,80 [0,57; 1,07]	< 0,001	0,69 [0,50; 0,91]
Холестерин липопротеинов высокой плотности, ммоль/л	1,37 [1,16; 1,64)	0,010	1,45 [1,20; 1,76]	0,005	1,45 [1,23; 1,75]
Общий холестерин, ммоль/л	5,14 [3,74; 5,92]	0,092	4,04 [3,56; 4,65]	0,032	3,86 [3,27; 4,33]
Холестерин липопротеинов низкой плотности, ммоль/л	2,42 [1,80; 2,88]	0,431	2,15 [1,75; 2,71]	0,006	2,06 [1,69; 2,40]
Суммарный показатель перекисей, мкмоль/л	648,83 [434,40; 946,33]	0,029	422,15 [297,18; 819,59]	0,003	371,19 [225,73; 531,57]
Глюкоза, ммоль/л	4,70 [4,22; 5,16]	0,042	4,55 [4,19; 4,95]	0,005	4,40 [4,13; 4,78]
Индекс HOMA, ЕД	3,30 [2,07; 6,82]	0,002	2,21 [1,36; 3,00]	<0,001	1,01 [0,49; 1,93]
Инсулин, мкМЕ/мл	15,14 [9,95; 29,87]	0,004	10,56 [6,65; 15,11]	<0,001	5,90 [2,78; 9,17]
С-реактивный белок, мг/мл	2,82 [1,95; 3,79]	< 0,001	2,15 [0,34; 2,03]	< 0,001	0,77 [0,34; 2,03]
25-гидроксивитамин D, нг/мл	10,16 [6,21; 14,68]	0,006	17,18 [10,10; 20,52]	< 0,001	17,70 [14,10; 42,85]

При проведении корреляционного анализа в группе подростков с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза выявлена положительная корреляция уровня МК крови с показателем индекса HOMA (r = 0,45; p < 0,001), величиной ОТ (r = 0,45; p < 0,001), ИМТ (r = 0,35; p < 0,001), c уровнем инсулина (r = 0,34; p = 0,007), глюкозы (r = 0,31; p < 0,024), СПП (r = 0,41; p < 0,015), ТГ (r = 0,36; p = 0,014), C-реактивного белка (r = 0,31; p = 0,007) и отрицательная с уровнем 25(ОН)D (r = — 0,38; p = 0,001).

Обсуждение

При анализе различий средних показателей атерогенных нарушений в группе подростков с жировым гепатозом и ГУ, по сравнению с группой с жировым гепатозом и нормальным уровнем МК крови и группой сравнения, выявляется ассоциация повышенного уровня МК крови при жировом гепатозе в подростковом возрасте с комплексом показателей атерогенных нарушений, что подтверждается данными корреляционного анализа. Это может указывать на взаимосвязь уже в подростковом возрасте хронической ГУ с патогенетическими звеньями жирового гепатоза и атерогенных нарушений: инсулинорезистентостью, гиперинсулинемией, дислипидемией, хроническим воспалением, окислительным стрессом и недостаточностью 25(ОН)D.

Наличие корреляции и более высокие средние показатели ОТ и ИМТ совместно с более высокими показателями натощаковой гликемии, инсулина, индекса HOMA в группе с ГУ и гепатозом обуславливается ассоциацией и взаимосвязью на патогенетическом уровне ГУ и НАЖБП с инсулинорезистентностью, висцеральным ожирением и дислипидемиями, формирующими ведущую патогенетическую основу метаболического синдрома [22, 23]. Опосредованно через многочисленные патогенетические звенья это может объяснять и все остальные изменения средних показателей при сочетании ГУ с жировым гепатозом и выявленные корреляционные зависимости при гепатозе.

Кроме этого, результаты научных исследований показывают, что ГУ может быть независимо связана с развитием и прогрессированием НАЖБП и ассоциирована со степенью стеатоза и воспалительными изменениями в гепатоцитах [24]. В основе этого могут быть взаимосвязи ГУ с патогенетическими механизмами повреждения гепатоцитов и их жировой инфильтрацией: повышенный уровень МК может быть ассоциирован с развитием дисфункции гепатоцитов через активацию механизмов жировой инфильтрации (влияние на повреждение митохондрий, эндоплазматического ретикулярной сети, рецепторную регуляцию жирового гепатоза и воспалительного ответа в клетках печени) [25–28]; с нарушением липидного обмена и образованием патологических модифицированных липопротеидов через прооксидантную и провоспалительную роль ГУ (нарушений ТГ, холестерина, образования, транспорта и выведения из печени липопротеидов) [29]; независимо — с перекисным окислением липидов и хроническим воспалением как факторами, повреждающими гепатоциты [30]. Это подтверждают более высокие средние показатели ТГ, СПП, С-реактивного белка и более низкие значения ХС ЛПВП в группе с ГУ и гепатозом и наличие корреляции уровня МК с показателями СПП, ТГ и C-реактивного белка.

Выявленная отрицательная корреляция МК с уровнем 25(ОН)D и более низкие средние уровни 25(ОН)D в группе с жировым гепатозом и ГУ может быть объяснена значением недостаточности 25(ОН)D как фактора, способствующего развитию проатерогенных метаболических нарушений и взаимосвязанного на патогенетическом уровне с патогенетическими факторами ГУ и НАЖБП — провоспалительными изменениями (иммуномодулирующее действие низкого уровня 25(ОН)D на уровень провоспалительных цитокинов) и инсулинорезистентностью [31, 32] .

Выводы

Результаты исследования показали возможность рассмотрения вопроса использования уровня МК крови при жировом гепатозе в подростковом возрасте в качестве индикатора атерогенных метаболических нарушений: инсулинорезистентности, перекисного окисления липидов, дислипидемий, хронического воспаления, недостаточности 25(ОН)D.

Таким образом, исследование уровня МК крови и выявление ГУ может быть рекомендовано у подростков с факторами риска развития НАЖБП и у пациентов с жировым гепатозом печени в составе диагностических, профилактических и корригирующих мероприятий по формированию групп риска НАЖБП и прогнозирования, выявления атерогенных метаболических нарушений.

 Малявская С.И.

http://orcid.com/0000-0003-2521-0824

Лебедев А.В.

http://orcid.com/0000-0003-1865-6748

Кострова Г.Н.

http://orcid.com/0000-0002-3132-6439

Литература 

1. Younossi Z., Anstee Q.M., Marietti M., et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. — 2018. — Vol. 15 (1). — P. 11–20. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.109
2. Peng L., Wu S., Zhou N., Zhu S., Liu Q., Li X. Clinical characteristics and risk factors of nonalcoholic fatty liver disease in children with obesity // BMC Pediatrics. — 2021. — Vol. 21. — P. 122. DOI: 10.1186/s12887-021-02595-2
3. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени в России: метаанализ // Consilium Medicum. — 2023. — № 25 (5). — С. 313–319. DOI: 10.26442/20751753.2023.5.202155
4. Anderson E.L., Howe L.D., Jones H.E., Higgins J.P., Lawlor D.A., Fraser A. The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. — 2015. — Vol. 10. — P. e0140908. DOI: 10.1371/journal.pone.0140908
5. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Туркина С.В. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2021. — № 1. — С. 4–52. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52
6. Duell P.B., Welty F.K., Miller M. et al. Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk: a scientific statement from the American Heart Association // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2022. — Vol. 42 (6). — P. e168–e185. DOI: 10.1161/ATV.0000000000000153
7. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2016. — Т. 26, № 2. — С.24–42.
8. Баранов А.А., Кучма В.Р., Скоблина Н.А. и др. Основные закономерности морфофункционального развития детей и подростков в современных условиях // Вестник Российской Академии медицинских наук. — 2012. — Т. 67, № 12. — С. 35–40. DOI: 10.15690/vramn.v67i12.479
9. Безруких М.М., Сонькин В.Д., Фарбер Д.А. Возрастная физиология (физиология развития ребенка). — М.: Академия, 2002. — 416 с.
10. Cotter T.G., Rinella M. Nonalcoholic Fatty Liver Disease 2020: The State of the Disease // Gastroenterology. — 2020. — Vol. 158. — P. 1851–1864.
11. Stahl E.P., Dhindsa D.S., Lee S.K. et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and the Heart // JACC State-of-the-Art Review. — J. Am. Coll. Cardiol. — 2019. — Vol. 73. — P. 948–963.
12. Alderman M.H. Serum uric acid as a cardiovascular risk factor for heart disease // Current Hypertension Reports. — 2001. — Vol. 3. — Р. 184–189.
13. Kızılay D.Ö., Şen S., Ersoy B. Associations Between Serum Uric Acid Concentrations and Cardiometabolic Risk and Renal Injury in Obese and Overweight Children // J Clin Res Pediatr Endocrinol. — 2019. — Vol. 11 (3). — Vol. 262–269 DOI: 10.4274/jcrpe.galenos.2018.2019.0241
14. Moulin-Mares S.R.A., Zaniqueli D., Oliosa P.R. et al. Uric acid reference values: report on 1750 healthy Brazilian children and adolescents // Pediatr Res. — 2021. — Vol. 89. — P. 1855–1860. DOI: 10.1038/s41390-020-01185-9
15. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Устинова М.Н. и др. Гиперурикемия как предиктор неалкогольной жировой болезни печени // Южно-Российский журнал терапевтической практики. — 2022.— № 3 (2). — С. 19–24. DOI: 10.21886/2712-8156-2022-3-2-19-24
16. Petta S., Camma C., Cabibi D., Di Marco V., Craxi A. Hyperuricemia is associated with histological liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Aliment Pharmacol Ther. — 2011. — Vol. 34 (7). — P. 757–766. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2011.04788
17. Bastos M.D., Poll F.A., Reuter C.P., Bastos B.D. et al. The border between obesity and metabolic disease in children and adolescents. Why and how to investigate? A review of the literature // Human Nutrition & Metabolism. — 2023. — Vol. 33. — P. 200208. DOI: 10.1016/j.hnm.2023.200208
18. Jaruvongvanich V., Ahuja W., Wirunsawanya K., Wijarnpreecha K., Ungprasert P. Hyperuricemia is associated with nonalcoholic fatty liver disease activity score in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis // Eur J Gastroenterol Hepatol. — 2017. — Vol. 29 (9). — P. 1031–1035. DOI: 10.1097/ MEG.0000000000000931
19. Малявская С.И., Лебедев А.В., Кострова Г.Н. Гормонально-метаболические особенности пубертатного периода у подростков с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза (на примере г. Архангельска) // Экология человека. — 2022. — Т. 29, № 11. — С. 807–815. DOI: 10.17816/humeco109055
20. Malyavskaya S., Kostrova G., Kudryavtsev A.V., Lebedev А. Low vitamin D levels among children and adolescents in an Arctic population // Scandinavian Journal of Public Health. — 2022. DOI: 10.1177/14034948221092
21. Малявская С.И., Лебедев А.В., Кострова Г.Н., Фокина В.А., Семенов В.А. Метаболические атерогенные нарушения у подростков с жировым гепатозом // Практическая медицина. — 2021. — Т. 19, № 5. — С. 63–66. DOI: 10.32000/2072-1757-2021-5-63-66
22. Fu Ch.-Ch., Chen M.-Ch., Li Y.-M. et al. The risk factors for ultrasound-diagnosed non-alcoholic fatty liver disease among adolescents // Ann Acad Med Singap. — 2009. — Vol. 38 (1). — P. 15–17.
23. Неалкогольная болезнь печени в детском возрасте / под ред. В.П.Новиковой, Е.И. Алешиной, М.М. Гуровой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 176 с.
24. Mosca A., Nobili V., De Vito R., Crudele A., Scorletti E., Villani A. et al. Serum uric acid concentrations and fructose consumption are independently associated with NASH in children and adolescents // J Hepatol. — 2017. — Vol. 66. — P. 1031–1036. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.12.025
25. Lanaspa M.A., Sanchez-Lozada L.G., Choi Y.J. et al. Uric acid induces hepatic steatosis by generation of mitochondrial oxidative stress: Potential role in fructose-dependent and -independent fatty liver // J. Biol. Chem. — 2012. — Vol. 287. — P. 40732–40744.
26. Lin H., Dai G., Huang S., Chen Z., Jin Z., He Z. Association between Serum Uric Acid and Liver Enzymes in Adults Aged 20 Years and Older in the United States: NHANES 2005–2012 // J. Clin. Med. — 2023. — Vol. 12. — P. 648. DOI: 10.3390/jcm12020648
27. Choi Y.J., Shin H.S., Choi H.S., Park J.W. et al. Uric acid induces fat accumulation via generation of endoplasmic reticulum stress and SREBP-1c activation in hepatocytes // Lab Investig. — 2014. — Vol. 94. — P. 1114–1125 DOI: 10.1038/labinvest.2014.98
28. Wan X., Xu C., Lin Y., Lu C., Li D., Sang J. et al. Uric acid regulates hepatic steatosis and insulin resistance through the NLRP3 inflammasomedependent mechanism // J Hepatol. –2016. – Vol. 64. – P. 925–32 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.11.022.
29. Anstee Q.M., Targher G., Day C.P. Progression of NAFLD to diabetes mellitus, cardiovascular disease or cirrhosis // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. — 2013. — Vol. 10. — P. 330–344. DOI: 10.1038/nrgastro.2013.41
30. Vos M.B., Abrams S.H., Barlow S.E. et al. NASPGHAN Clinical Practice Guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children: recommendations from the Expert Committee on NAFLD (ECON) and the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) // J Pediatr Gastroenterol Nutr. — 2017. — Vol. 64 (2). — P. 319–334. DOI: 10.1097/MPG.0000000000001482
31. Riachy R., Vandewalle B., Conte J.K., Kerr Conte J. et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 protects RINm5F and human islet cells against cytokine-induced apoptosis: implication of the antiapoptotic protein A20 // Endocrinology. — 2002. — Vol. 143 (12). — P. 4809–4819.
32. Ye W.Z., Reis A.F., Dubois-Laforgue D. et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with obesity in type 2 diabetic subjects with early age of onset // European Journal of Endocrinology. — 2001. — Vol. 145 (2). — P. 181–186.

REFERENCES

1. Younossi Z., Anstee Q.M., Marietti M. et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2018, vol. 15 (1), pp. 11–20. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.109
2. Peng L., Wu S., Zhou N., Zhu S., Liu Q., Li X. Clinical characteristics and risk factors of nonalcoholic fatty liver disease in children with obesity. BMC Pediatrics, 2021, vol. 21, p. 122. DOI: 10.1186/s12887-021-02595-2
3. Maev I.V., Andreev D.N., Kucheryavyy Yu.A. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in Russia: meta-analysis. Consilium Medicum, 2023, no. 25 (5), pp. 313–319 (in Russ.). DOI: 10.26442/20751753.2023.5.202155
4. Anderson E.L., Howe L.D., Jones H.E., Higgins J.P., Lawlor D.A., Fraser A. The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2015, vol. 10, p. e0140908. DOI: 10.1371/journal.pone.0140908
5. Lazebnik L.B., Golovanova E.V., Turkina S.V. et al. Non-alcoholic fatty liver disease in adults: clinical picture, diagnosis, treatment. Recommendations for therapists, third version. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2021, no. 1, pp. 4–52 (in Russ.). DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52
6. Duell P.B., Welty F.K., Miller M. et al. Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk: a scientific statement from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2022, vol. 42 (6), pp. e168–e185. DOI: 10.1161/ATV.0000000000000153
7. Ivashkin V.T., Maevskaya M.V., Pavlov Ch.S. et al. Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease of the Russian Society for the Study of the Liver and the Russian Gastroenterological Association. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2016, vol. 26, no. 2, pp. 24–42 (in Russ.).
8. Baranov A.A., Kuchma V.R., Skoblina N.A. et al. Basic patterns of morphofunctional development of children and adolescents in modern conditions. Vestnik Rossiyskoy Akademii meditsinskikh nauk, 2012, vol. 67, no. 12, pp. 35–40 (in Russ.). DOI: 10.15690/vramn.v67i12.479
9. Bezrukikh M.M., Son’kin V.D., Farber D.A. Vozrastnaya fiziologiya (fiziologiya razvitiya rebenka) [Developmental physiology (physiology of child development)]. Moscow: Akademiya, 2002. 416 p.
10. Cotter T.G., Rinella M. Nonalcoholic Fatty Liver Disease 2020: The State of the Disease. Gastroenterology, 2020, vol. 158, pp. 1851–1864.
11. Stahl E.P., Dhindsa D.S., Lee S.K. et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and the Heart. JACC State-of-the-Art Review. J. Am. Coll. Cardiol, 2019, vol. 73, pp. 948–963.
12. Alderman M.H. Serum uric acid as a cardiovascular risk factor for heart disease. Current Hypertension Reports, 2001, vol. 3, rr. 184–189.
13. Kızılay D.Ö., Şen S., Ersoy B. Associations Between Serum Uric Acid Concentrations and Cardiometabolic Risk and Renal Injury in Obese and Overweight Children. J Clin Res Pediatr Endocrinol, 2019, vol. 11 (3), pp. 262–269. DOI: 10.4274/jcrpe.galenos.2018.2019.0241
14. Moulin-Mares S.R.A., Zaniqueli D., Oliosa P.R. et al. Uric acid reference values: report on 1750 healthy Brazilian children and adolescents. Pediatr Res, 2021, vol. 89, pp. 1855–1860. DOI: 10.1038/s41390-020-01185-9
15. Statsenko M.E., Turkina S.V., Ustinova M.N. et al. Hyperuricemia as a predictor of non-alcoholic fatty liver disease. Yuzhno-Rossiyskiy zhurnal terapevticheskoy praktiki, 2022, no. 3 (2), pp. 19–24 (in Russ.). DOI: 10.21886/2712-8156-2022-3-2-19-24
16. Petta S., Camma C., Cabibi D., Di Marco V., Craxi A. Hyperuricemia is associated with histological liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther, 2011, vol. 34 (7), pp. 757–766. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2011.04788
17. Bastos M.D., Poll F.A., Reuter C.P., Bastos B.D. et al. The border between obesity and metabolic disease in children and adolescents. Why and how to investigate? A review of the literature. Human Nutrition & Metabolism, 2023, vol. 33, p. 200208. DOI: 10.1016/j.hnm.2023.200208
18. Jaruvongvanich V., Ahuja W., Wirunsawanya K., Wijarnpreecha K., Ungprasert P. Hyperuricemia is associated with nonalcoholic fatty liver disease activity score in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2017, vol. 29 (9), pp. 1031–1035. DOI: 10.1097/ MEG.0000000000000931
19. Malyavskaya S.I., Lebedev A.V., Kostrova G.N. Hormonal and metabolic features of the puberty period in adolescents with ultrasound signs of fatty hepatosis (on the example of Arkhangelsk). Ekologiya cheloveka, 2022, vol. 29, no. 11, pp. 807–815 (in Russ.). DOI: 10.17816/humeco109055
20. Malyavskaya S., Kostrova G., Kudryavtsev A.V., Lebedev A. Low vitamin D levels among children and adolescents in an Arctic population. Scandinavian Journal of Public Health, 2022. DOI: 10.1177/14034948221092
21. Malyavskaya S.I., Lebedev A.V., Kostrova G.N., Fokina V.A., Semenov V.A. Metabolic atherogenic disorders in adolescents with fatty hepatosis. Prakticheskaya meditsina, 2021, vol. 19, no. 5, pp. 63–66 (in Russ.). DOI: 10.32000/2072-1757-2021-5-63-66
22. Fu Ch.-Ch., Chen M.-Ch., Li Y.-M. et al. The risk factors for ultrasound-diagnosed non-alcoholic fatty liver disease among adolescents. Ann Acad Med Singap, 2009, vol. 38 (1), pp. 15–17.
23. Nealkogol’naya bolezn’ pecheni v detskom vozraste, pod red. V.P. Novikovoy, E.I. Aleshinoy, M.M. Gurovoy [Non-alcoholic liver disease in childhood, edited by V.P. Novikova, E.I. Aleshina, M.M. Gurova]. Moscow: GEOTAR-Media, 2016. 176 p.
24. Mosca A., Nobili V., De Vito R., Crudele A., Scorletti E., Villani A. et al. Serum uric acid concentrations and fructose consumption are independently associated with NASH in children and adolescents. J Hepatol, 2017, vol. 66, pp. 1031–1036. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.12.025
25. Lanaspa M.A., Sanchez-Lozada L.G., Choi Y.J. et al. Uric acid induces hepatic steatosis by generation of mitochondrial oxidative stress: Potential role in fructose-dependent and -independent fatty liver. J. Biol. Chem, 2012, vol. 287, pp. 40732–40744.
26. Lin H., Dai G., Huang S., Chen Z., Jin Z., He Z. Association between Serum Uric Acid and Liver Enzymes in Adults Aged 20 Years and Older in the United States: NHANES 2005–2012. J. Clin. Med, 2023, vol. 12, pp. 648. DOI: 10.3390/jcm12020648
27. Choi Y.J., Shin H.S., Choi H.S., Park J.W. et al. Uric acid induces fat accumulation via generation of endoplasmic reticulum stress and SREBP-1c activation in hepatocytes. Lab Investig, 2014, vol. 94, pp. 1114–1125 DOI: 10.1038/labinvest.2014.98
28. Wan X., Xu C., Lin Y., Lu C., Li D., Sang J. et al. Uric acid regulates hepatic steatosis and insulin resistance through the NLRP3 inflammasomedependent mechanism. J Hepatol., 2016., vol. 64, pp. 925–32 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.11.022.
29. Anstee Q.M., Targher G., Day C.P. Progression of NAFLD to diabetes mellitus, cardiovascular disease or cirrhosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013, vol. 10, pp. 330–344. DOI: 10.1038/nrgastro.2013.41
30. Vos M.B., Abrams S.H., Barlow S.E. et al. NASPGHAN Clinical Practice Guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children: recommendations from the Expert Committee on NAFLD (ECON) and the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN). J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2017, vol. 64 (2), pp. 319–334. DOI: 10.1097/MPG.0000000000001482
31. Riachy R., Vandewalle B., Conte J.K., Kerr Conte J. et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 protects RINm5F and human islet cells against cytokine-induced apoptosis: implication of the antiapoptotic protein A20. Endocrinology, 2002, vol. 143 (12), pp. 4809–4819.
32. Ye W.Z., Reis A.F., Dubois-Laforgue D. et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with obesity in type 2 diabetic subjects with early age of onset. European Journal of Endocrinology, 2001, vol. 145 (2), pp. 181–186.