УДК 611.664

Р.И. ГАБИДУЛЛИНА¹, Ф.Р. НУХБАЛА¹, Г.А. СМИРНОВА¹, Е.В. ВАЛЕЕВА¹, Г.Х. ГАРИПОВА²

¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Городская клиническая больница № 7, г. Казань

Контактная информация:

Габидуллина Рушанья Исмагиловна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии им. В.С. Груздева

Адрес: г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7-917-28-99-310, e-mail: ru.gabidullina@yandex.ru

Цель исследования — оценить частоту полиморфизма rs2498796 гена АКТ1 и выявить его ассоциацию с риском возникновения гиперплазии эндометрия у женщин.

Материал и методы. В исследование включены 180 жительниц Республики Татарстан, из них 79 пациенток с гиперплазией эндометрия и 101 женщина без патологии эндометрия. Генотипирование образцов ДНК по полиморфизму rs2498796 гена АКТ1 проведено методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Определены показатель отношения шансов, доверительный интервал, χ2-тест.

Результаты. Соотношение гомозиготных по аллелю С (С/С), гетерозиготных С/Т и гомозиготных по аллелю Т (Т/Т) rs2498796 гена АКТ1 у женщин с гиперплазией эндометрия составило 35 (44,3%), 30 (38%), 14 (17,7%), в контрольной группе — 46 (45,5%), 45 (44,6%), 10 (9,9%) соответственно. Частота аллеля Т и аллеля С rs2498796 у женщин с полипами эндометрия оказалась сопоставима с таковой в контрольной группе (χ2 = 0,81, р = 0,37).

Выводы. У 180 жительниц Республики Татарстан, включенных в исследование, ассоциации rs2498796 гена AKT1 с риском развития гиперплазииэндометрия не выявлено.

Ключевые слова: гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, полиморфизм.

 

R.I. GABIDULLINA¹, F.R. NUHBALA¹, G.A. SMIRNOVA, E.V. VALEEVA¹, G.KH. GARIPOVA²

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²City Clinical Hospital № 7, Kazan

 Association of RS2498796 gene АКТ1 polymorphism with the risk of endometrial hyperplasia

 Contact details:

Gabidullina R.I. — MD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology named after V.S. Gruzdev

Address: 49 Butlerov St., Russian Federation, Kazan, 420012, tel.: +7-917-28-99-310, e-mail: ru.gabidullina@yandex.ru

The purpose — to estimate the prevalence of rs2498796 polymorphism of the АКТ1 gene and reveal its association with the risk of endometrial hyperplasia.

Material and methods. The study included 180 residents of the Republic of Tatarstan: 79 patients with endometrial hyperplasia, 101 women without endometrial pathology. Determination of rs2498796 polymorphism of the АКТ1 gene was carried out by the method of real time polymerase chain reaction. The study performed a χ2 test and evaluated the odds ratio.

Results. The ratio of homozygous for the allele C (C/C), heterozygous (C/T) and homozygous for the allele T (T/T) rs2498796 of the AKT1 gene was in the main group 35 (44,3%), 30 (38%), and 14 (17,7%), in the control group – 46 (45,5%), 45 (44,6%), and 10 (9,9%) respectively. The frequency of the T allele and the C allele rs2498796 in women with endometrial polyps was comparable to that in the control group (χ2=0,81, р=0,37).

Conclusion. Among 180 females of the Republic of Tatarstan included into the study, the associations of rs2498796 polymorphism of the АКТ1 gene with the risk of endometrial hyperplasia were not identified.

Key words: endometrial hyperplasia, endometrial cancer, polymorphism.

 

 Рак эндометрия (РЭ) занимает 6 место в мире по распространенности среди злокачественных новообразований у женщин, причем самые высокие показатели наблюдаются в развитых странах, включая США и Европу [1]. Заболеваемость раком эндометрия увеличилась во многих странах за последние несколько десятилетий, а также наблюдается его омоложение [2]. Предполагается, что эта тенденция связана с растущей распространенностью ожирения, а также изменениями в репродуктивном поведении женщин [3]. В настоящее время программа скрининга РЭ остается не разработанной, а диагностика основана на инвазивном исследовании эндометрия. Гиперплазия эндометрия (ГЭ) рассматривается как предшественник наиболее распространенного типа рака — эндометриоидного (аденокарциномы) [4].

ГЭ диагностируется при гистологическом исследовании при наличии разрастания эндометриальных желез, что приводит к увеличению соотношения желез к строме [5]. Это является результатом эстрогенной стимуляции ткани эндометрия при относительном дефиците уравновешивающих эффектов прогестерона [6]. Клинически проявляется аномальными маточными кровотечениями. ГЭ — значимый сегмент в структуре гинекологической заболеваемости женщин репродуктивного возраста и является одной из наиболее частых причин госпитализации в гинекологические отделения (от 10 до 18%) [7].

В 2014 г. ВОЗ упростила классификацию гиперплазии эндометрия и предложила две категории, основанные на наличии цитологической атипии: гиперплазия без атипии и атипическая гиперплазия / эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия [5]. ГЭ без атипии обычно диагностируется у женщин в возрасте от 50 до 54 лет. Гиперплазия с атипией чаще всего встречается в возрастной группе 60–64 года [8].

Скорость прогрессирования гиперплазии до РЭ зависит от таких факторов, как степень архитектурной аномалии и наличие или отсутствие ядерной атипии [9]. Хорошо известно, что малигнизация выше у женщин с атипической гиперплазией эндометрия (АГЭ) в сопоставлении с ГЭ без атипии [10, 11]. Так, 20-летнее наблюдение за 7947 случаями ГЭ продемонстрировало 20-летний 5% совокупный риск для случаев ГЭ без атипии и 28% для случаев АГЭ [12]. Doherty et al. выявили высокую скорость малигнизации у женщин с атипической гиперплазией (8,2% в год), в то время как при ГЭ без атипии риск был намного ниже — 2,6% в год [13]. В связи с этим рекомендации по лечению ГЭ различны: пациентки с АГЭ должны получать радикальное лечение с тотальной гистерэктомией, тогда как пациентки при отсутствии атипии эндометрия могут лечиться консервативно [14].

Cемейный анамнез считается важным фактором риска ГЭ [15], однако роль наследственных факторов в развитии заболевания изучена недостаточно: нет данных по близнецам, мало исследований ассоциации генов-кандидатов. Ponomarenko et al. определили ассоциации генов возраста менархе с гиперплазией эндометрия [16]. В связи с риском малигнизации ГЭ интерес представляет изучение полиморфизмов генов, ассоциированных с риском развития рака эндометрия.

Цель исследования — оценить частоту полиморфизма rs2498796 гена АКТ1 и выявить его ассоциацию с риском возникновения гиперплазии эндометрия у женщин.

Материал и методы

В исследование включены 180 жительниц Республики Татарстан. 79 пациенток с гиперплазией эндометрия (ГЭ) без атипии (N85.0) составили основную группу. Средний возраст пациенток основной группы составил 41,8 (7,9) лет. Контрольная группа была сформирована из 101 женщин без патологии эндометрия, поступившими на лечение в гинекологическое отделение ГАУЗ ГКБ № 7 г. Казани с диагнозами опущения и выпадения половых органов (N81). Средний возраст пациенток контрольной группы составил 70,5 (5,4) лет. Набор женщин в группы проводили по результатам гистологического исследования биоптатов эндометрия и операционного материала удаленной матки. Критериями включения женщин в исследование явились: проживание в Республике Татарстан, белая раса, гистологическое подтверждение гиперплазии эндометрия без атипии, отсутствие патологии эндометрия. Критериями исключения пациенток из исследования были полипы эндометрия, гиперплазия эндометрия с атипией, наличие злокачественных новообразований. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ GraphPad Prism 8.2.0. Гипотеза о законе распределения проверена с помощью критерия Колмогорова — Смирнова. Среднее арифметическое М и стандартное отклонение (SD) использовались для количественных данных с нормальным распределением, статистическую значимость различий средних величин оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Проведены оценка подчинения распределения генотипов выборок равновесию Харди — Вайнберга и χ2-тест, а также оценен показатель отношения шансов (ОШ). Значимым в исследовании считался р < 0,05.

Рисунок 1. Распределение частоты генотипов полиморфизма rs2498796 гена АКТ1 у женщин с гиперплазией эндометрия (ГЭ) и контрольной группы

Figure 1. Distribution of the frequency of genotypes of rs2498796 polimorphism of АКТ1 gene in women with endometrial hyperplasia (EH) and the control group

У женщин с гиперплазией эндометрия без атипии мутантная аллель Т встречалась в 1,22 раза чаще, чем в группе контроля, без статистической значимости (табл. 1).

Таблица 1. Мультипликативная модель наследования AKT1 (rs2498796) при гиперплазии эндометрия без атипии

Table 1. Multiplicative model of AKT1 (rs2498796) inheritance in endometrial hyperplasia without atypia

Аллели	ГЭ	Контроль	χ2	p	OШ
	n = 79	n = 101			значение	95% ДИ
Аллель С	0,633	0,678	0,81	0,37	0,82	0,53–1,27
Аллель T	0,367	0,322			1,22	0,79–1,89

Примечание: тест χ2; p — значимость различий между группами; ГЭ — группа пациенток с гиперплазией эндометрия; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал.

Note: χ2; p — significance of differences between the groups; ГЭ — group of patients with endometrial hyperplasia; ОШ — odds ratio; ДИ — confidence interval.

Частота встречаемости аллели Т у пациенток основной группы и контрольной группы составила 0,633 и 0,678 соответственно (χ2 = 0,81, р = 0,37). Частота встречаемости аллели С также не имела статистически значимого отличия между группами и составила у женщин с гиперплазией эндометрия 0,367, при отсутствии патологии эндометрия — 0,322.

Гомозиготный генотип Т/Т с мутантным аллелем Т гена AKT1 при ГЭ без атипии встречался с частотой 0,177 против 0,099 у женщин контрольной группы (χ2 = 2,51, р = 0,29) (табл. 2). Шанс развития ГЭ оказался выше у носителей гомозиготного генотипа Т/Т без статистической значимости (ОШ = 1,96, 95% ДИ 0,82–4,69, р = 0,29).

Таблица 2. Общая модель наследования для AKT1 (rs2498796) при гиперплазии эндометрия без атипии

Table 2. General model of AKT1 (rs2498796) inheritance in endometrial hyperplasia without atypia

Генотипы	ГЭ	Контроль	χ2	p	ОШ
	n = 79	n = 101			значение	95% ДИ
Генотип C/C	0,443	0,455	2,51	0,29	0,95	0,53–1,72
Генотип C/Т	0,380	0,446			0,76	0,42–1,39
Генотип Т/Т	0,177	0,099			1,96	0,82–4,69

Примечание: тест χ2; p — значимость различий между группами; ГЭ — группа пациенток с гиперплазией эндометрия; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал.

Note: χ2; p — significance of differences between the groups; ГЭ — group of patients with endometrial hyperplasia; ОШ — odds ratio; ДИ — confidence interval.

Таким образом, мутантная аллель Т SNP гена молекулы AKT1 (rs2498796) и генотип Т/Т достоверно не увеличивали шанс развития у женщин гиперплазии эндометрия без атипии. Активированный ген AKT1 фосфорилирует нижестоящие субстраты, регулирующие рост клеток, метаболизм, апоптоз, ангиогенез и является онкогеном. Установлено, что АКТ1 ассоциирован со злокачественными новообразованиями щитовидной, молочной и предстательной желез, также известна его роль в развитии рака желудка [17]. Установлена ассоциация полиморфизма этого гена с риском развития рака эндометрия [18]. Однако в последующем в более масштабном исследовании O’Mara et al. SNP гена АКТ1 rs2498796 не достиг общегеномного значения [19]. В проведенном нами ранее исследовании было выявлено, что ген АКТ1 не ассоциирован с развитием рака эндометрия у 161 женщин Республики Татарстан [20]. В настоящем исследовании установлено, что однонуклеотидный полиморфизм rs2498796 гена АКТ1 также не ассоциирован с развитием гиперплазии эндометрия.

Выводы

Однонуклеотидный полиморфизм rs2498796 гена АКТ1 не ассоциирован с развитием гиперплазии эндометрия у 180 женщин, проживающих на территории Республики Татарстан.

Габидуллина Р.И.

https://orcid.org/0000-0002-7567-6043

Нухбала Фикрет Рагимоглы

https://orcid.org/0000-0002-1244-7577

Смирнова Г.А.

https://orcid.org/0000-0002-5915-558X

Валеева Е.В.

https://orcid.org/0000-0001-7080-3878

Гарипова Г.Х.

https://orcid.org/0000-0002-2086-9622

ЛИТЕРАТУРА

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J Clin. — 2018.– 68 (6). — P. 394–424.
2. Lortet-Tieulent J., Ferlay J., Bray F., Jemal A. International patterns and trends in endometrial cancer incidence, 1978–2013 // J Natl Cancer Inst. — 2018. — Vol. 110 (4). —P. 354–361.
3. Morice P., Leary A., Creutzberg C., Abu-Rustum N.D.E. Endometrial cancer // Lancet. — 2016. — Vol. 387 (100231). — P. 1094–1108.
4. Sanderson P.A., Critchley H.O.D., Williams A.R.W., Arends M.J., Saunders P.T.K. New concepts for an old problem: The diagnosis of endometrial hyperplasia // Hum Reprod Update. — 2017. — Vol. 23 (2). — P. 232–254.
5. Kurman R., Carcangiu M., Herrington C.Y.R. World Health Organisation Classification of Tumors of Female Reproductive Organs, 4th edn. — Lyon Fr Int Agency Res Cancer Press, 2014.
6. Singh G., Puckett Y. Endometrial Hyperplasia. — Stat Pearls Publishing, 2020.
7. Goncharenko V.M., Beniuk V.A., Kalenska O.V. et al. Predictive diagnosis of endometrial hyperplasia and personalized therapeutic strategy in women of fertile age // EPMA J. — 2013. — Vol. 4 (1). — P. 24.
8. Reed S.D., Newton K.M., Clinton W.L. et al. Incidence of endometrial hyperplasia // Am. J Obstet Gynecol. — 2009. — Vol. 200 (6). — P. 678.
9. Kurman R.J., Norris H.J. Evaluation of criteria for distinguishing atypical endometrial hyperplasia from well-differentiated carcinoma // Cancer. — 1982. — Vol. 49 (12). — P. 2547–2559.
10. Koskas M., Uzan J., Luton D. et al. Prognostic factors of oncologic and reproductive outcomes in fertility-sparing management of endometrial atypical hyperplasia and adenocarcinoma: Systematic review and meta-analysis // Fertil Steril. — 2014. — Vol. 101 (3). — P. 785–794.
11. Russo M., Newell J.M., Budurlean L. et al. Mutational profile of endometrial hyperplasia and risk of progression to endometrioid adenocarcinoma // Cancer. — 2020. — Vol. 126 (12). — P. 2775–2783.
12. Lacey J.V. Jr., Sherman M.E., Rush B.B. et al. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia //.J Clin Oncol. — 2010. — Vol. 28. — P. 788–792.
13. Doherty M.T., Sanni O.B., Coleman H.G. et al. Concurrent and future risk of endometrial cancer in women with endometrial hyperplasia: A systematic review and meta-analysis // PLoS One. — 2020. — Vol. 15 (4). — P. e0232231.
14. Auclair M.H., Yong P.J., Salvador Set al. Guideline No. 392 — Classification and Management of Endometrial Hyperplasia // J Obstet Gynaecol Can. — 2019. — Vol. 41 (12). — P. 1789–1800
15. Sanderson P.A., Critchley H.O., Williams A.R. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia // Hum Reprod Update. — 2017. — Vol. 23. — P. 232–254.
16. Ponomarenko I., Reshetnikov E., Polonikov A. Candidate genes for age at menarche are associated with endometrial hyperplasia // Gene. — 2020. —
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/207
18. Cheng T.H., Thompson D.J., O’Mara T.A. Five endometrial cancer risk loci identified through genome-wide association analysis // Nat Genet. — 2016. — Vol. 48 (6). — P. 667–674.
19. O’Mara T.A., Glubb D.M., Amant F. et al. Identification of nine new susceptibility loci for endometrial cancer // Nat Commun. — 2018. — Vol. 9 (1). — P. 3166.
20. Габидуллина Р.И., Нухбала Ф.Р., Смирнова Г.А. и др. Влияние однонуклеотидных полиморфизмов генов AKT1 (rs2498796) и HEY2 (rs13328928) на риск развития рака эндометрия у женщин Республики Татарстан // Казанский медицинский журнал. — 2019. — Т. 100, № — С. 769–773.

REFERENCES

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018, vol. 68 (6), pp. 394–424.
2. Lortet-Tieulent J., Ferlay J., Bray F., Jemal A. International patterns and trends in endometrial cancer incidence, 1978–2013. J Natl Cancer Inst, 2018, vol. 110 (4), pp. 354–361.
3. Morice P., Leary A., Creutzberg C., Abu-Rustum N.D.E. Endometrial cancer. Lancet, 2016, vol. 387 (100231), pp. 1094–1108.
4. Sanderson P.A., Critchley H.O.D., Williams A.R.W., Arends M.J., Saunders P.T.K. New concepts for an old problem: The diagnosis of endometrial hyperplasia. Hum Reprod Update, 2017, vol. 23 (2), pp. 232–254.
5. Kurman R., Carcangiu M., Herrington C.Y.R. World Health Organisation Classification of Tumors of Female Reproductive Organs, 4th edn. Lyon Fr Int Agency Res Cancer Press, 2014.
6. Singh G., Puckett Y. Endometrial Hyperplasia. Stat Pearls Publishing, 2020.
7. Goncharenko V.M., Beniuk V.A., Kalenska O.V. et al. Predictive diagnosis of endometrial hyperplasia and personalized therapeutic strategy in women of fertile age. EPMA J, 2013, vol. 4 (1), p. 24.
8. Reed S.D., Newton K.M., Clinton W.L. et al. Incidence of endometrial hyperplasia. Am. J Obstet Gynecol, 2009, vol. 200 (6), p. 678.
9. Kurman R.J., Norris H.J. Evaluation of criteria for distinguishing atypical endometrial hyperplasia from well-differentiated carcinoma. Cancer, 1982, vol. 49 (12), pp. 2547–2559.
10. Koskas M., Uzan J., Luton D. et al. Prognostic factors of oncologic and reproductive outcomes in fertility-sparing management of endometrial atypical hyperplasia and adenocarcinoma: Systematic review and meta-analysis. Fertil Steril., 2014, vol. 101 (3), pp. 785–794.
11. Russo M., Newell J.M., Budurlean L. et al. Mutational profile of endometrial hyperplasia and risk of progression to endometrioid adenocarcinoma. Cancer, 2020, vol. 126 (12), pp. 2775–2783.
12. Lacey J.V. Jr., Sherman M.E., Rush B.B. et al. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia. J Clin Oncol., 2010, vol. 28, pp. 788–792.
13. Doherty M.T., Sanni O.B., Coleman H.G. et al. Concurrent and future risk of endometrial cancer in women with endometrial hyperplasia: A systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2020, vol. 15 (4), p. e0232231.
14. Auclair M.H., Yong P.J., Salvador Set al. Guideline No. 392 — Classification and Management of Endometrial Hyperplasia. J Obstet Gynaecol Can, 2019, vol. 41 (12), pp. 1789–1800
15. Sanderson P.A., Critchley H.O., Williams A.R. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia. Hum Reprod Update, 2017, vol. 23, pp. 232–254.
16. Ponomarenko I., Reshetnikov E., Polonikov A. Candidate genes for age at menarche are associated with endometrial hyperplasia. Gene, 2020, 144933.
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/207
18. Cheng T.H., Thompson D.J., O’Mara T.A. Five endometrial cancer risk loci identified through genome-wide association analysis. Nat Genet., 2016, vol. 48 (6), pp. 667–674.
19. O’Mara T.A., Glubb D.M., Amant F. et al. Identification of nine new susceptibility loci for endometrial cancer. Nat Commun., 2018, vol. 9 (1), pp. 3166.
20. Gabidullina R.I., Nukhbala F.R., Smirnova G.A. et al. Influence of single nucleotide polymorphisms of genes AKT1 (rs2498796) and HEY2 (rs13328928) on the risk of developing endometrial cancer in women of the Republic of Tatarstan. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2019, vol. 100, no. 5, pp. 769–773 (in Russ.).

Конфликт интересов

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить.