УДК 618.14-006.5:611.651.1

А.Ш. ЗАРИПОВА¹, Р.И. ГАБИДУЛЛИНА¹, Д.И. ТЕРЕЩЕНКОВА^1, 2, Л.И. МИХАЙЛОВА³

 ¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Городская клиническая больница № 7 им. М.Н. Садыкова МЗ РТ, г. Казань

³Городская больница № 11 МЗ РТ, г. Казань

Контактная информация:

Габидуллина Рушанья Исмагиловна — д.м.н., профессор, завкафедрой акушерства и гинекологии им. проф. В.С. Груздева

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7 (843) 236-06-23, e-mail: ru.gabidullina@yandex.ru

Цель исследования — оценить полиморфизм rs3025039 гена VEGF, уровень его экспрессии в яичниках и белка VEGF в крови у женщин с эндометриомами.

Материал и методы. В исследование включены 254 женщины, из которых 103 с эндометриомами яичников составили основную группу, 151 без эндометриом — контрольную. Проведено генотипирование однонуклеотидного полиморфизма rs3025039 гена VEGF методом ПЦР. У 29 пациенток с основной группы и 31 пациентки группы контроля с кистами яичников исследована экспрессия гена VEGF в тканях яичника. Анализ уровня сывороточного белка VEGF в крови проводился методом ИФА.

Результаты. Мутантные аллель C и генотип CC полиморфизма rs3025039 гена VEGF являются факторами, ассоциированными с риском развития эндометриоза яичников у женщин. Экспрессия гена VEGF в эндометриомах не имела значимых отличий от других кист. В то же время мутантный генотип СС гена VEGF показал связь с эндометриомами яичников. Концентрация белка VEGF в крови у женщин с эндометриомами яичников не отличалась от контроля.

Выводы. Проведенное исследование подтвердило наличие наследственной предрасположенности к эндометриозу яичников по гену VEGF. Генотип СС связан с экспрессией гена VEGF в тканях яичника. Уровень сывороточного белка VEGF не изменяется при наличии эндометриоза яичников.

Ключевые слова: эндометриоз, эндометриомы яичников, однонуклеотидный полиморфизм rs3025039, экспрессия, фактор роста эндотелия сосудов, ген VEGF

 

 A.SH. ZARIPOVA¹_, R.I. GABIDULLINA¹, D.I. TERESHCHENKOVA^1, 2, L.I. MIKHAILOVA³

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²City Clinical Hospital No. 7, Kazan

³City Clinical Hospital No. 11, Kazan

Polymorphism rs3025039 and expression of the VEGF gene, VEGF protein in women with ovarian endometriomas

Contact details:

Gabidullina R.I. — MD, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology named after V.S. Gruzdev

Address: 49 Butlerov St., 420012 Kazan, Russian Federation, tel.: +7 (843) 236-06-23, e-mail: ru.gabidullina@yandex.ru

The purpose — to investigate the rs3025039 polymorphism of the VEGF gene and the concentration of VEGF protein in the blood of women suffering from ovarian endometriosis.

Material and methods. The research involved a total of 254 participants, with 103 diagnosed with ovarian endometriomas and 151 serving as the control group without endometriomas. Genotyping of the single-nucleotide polymorphism rs3025039 within the VEGF gene was performed using the polymerase chain reaction (PCR). The expression of the VEGF gene in ovarian tissue was examined in 29 patients of the main group and 31 patients from the control group. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was utilized to assess the concentration of VEGF protein in blood serum.

Results. The mutant C allele and the CC genotype of the rs3025039 polymorphism in the VEGF gene are linked to an elevated risk of developing ovarian endometriosis. The expression levels of the VEGF gene in endometriomas did not demonstrate significant differences compared to other types of ovarian cysts. However, a notable association was observed between the mutant CC genotype and the presence of endometriomas in the ovaries. Notably, the concentration of VEGF protein in the blood of women with ovarian endometriomas did not differ from that of the control group.

Conclusion. The study supports the existence of a hereditary predisposition to ovarian endometriosis, with the VEGF gene playing a significant role in this context. The CC genotype was found to be correlated with the expression of the VEGF gene in ovarian tissue. However, the levels of VEGF protein in the blood serum remained unchanged in the presence of ovarian endometriosis.

Key words: endometriosis, ovarian endometriomas, single nucleotide polymorphism rs3025039, expression, vascular endothelial growth factor, VEGF gene

 

Эндометриоз представляет собой полигенное эстрогензависимое воспалительное гинекологическое заболевание с хроническим течением, характеризующееся наличием ткани, подобной эндометрию, за пределами слизистой оболочки матки [1, 2]. Эндометриоз поражает до 7–10% женщин репродуктивного возраста и чаще встречается у бесплодных женщин [3]. Однако истинную распространенность эндометриоза сложно оценить, поскольку заболевание может протекать бессимптомно. Ранний возраст наступления менархе, короткая продолжительность менструального цикла, худощавое телосложение и снижение паритета характерно связаны с повышенным риском эндометриоза. Следует также заподозрить эндометриоз у женщин репродуктивного возраста с циклической дисхезией, дизурией или гематурией [4].

Наиболее часто очаги эндометриоза затрагивают яичники, фаллопиевы трубы и брюшину малого таза. Известно, что у 17–44% пациенток с эндометриозом развиваются эндометриомы яичников, составляющие 35% всех доброкачественных кист яичников [5]. На данный момент патогенез эндометриоза все еще остается недостаточно изученным, несмотря на многолетние исследования. Поддержание и прогрессирование эндометриоза требует сложного взаимодействия многих молекулярных механизмов [6]. Иммунная дисрегуляция с локальным воспалением, гиперпролиферацией, антиапоптозом и усиленным ангиогенезом играют решающую роль в прогрессировании этого заболевания. При этом ангиогенез имеет критически важное значение, потому что рост новых кровеносных сосудов из ранее существовавших необходим для выживания и прогрессирования эктопических эндометриальных имплантатов. VEGF является очень мощным и высокочувствительным ангиогенным фактором [4].

Цель исследования — провести оценку полиморфизма rs3025039 гена VEGF, уровня его экспрессии в яичниках и белка VEGF в сыворотке крови у женщин с эндометриомами.

Материал и методы

В наблюдательное исследование включены 254 женщины в возрасте старше 18 лет. Основную группу составили 103 пациентки, которым было проведено хирургическое лечение эндометриоидных кист яичников, с гистологически верифицированным диагнозом. В контрольную группу вошли 151 женщина без эндометриом, из которых 79 были здоровыми и 72 пациентки после оперативного лечения доброкачественных образований яичников, которые были впоследствии верифицированы как кисты. Средний возраст пациенток с эндометриомами составил 34,9 ± 7,38 лет, в контроле — 32,3 ± 8,52 лет. Обязательным в исследовании являлось соблюдение принципов и требований Хельсинкской декларации. Всеми участницами было подписано информированное добровольное согласие.

У исследуемых проводился сбор жалоб, анамнеза, оценка менструальной и репродуктивной функции, гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, лабораторно-инструментальное исследование. Для генотипирования полиморфизма rs3025039 гена VEGF выделяли ДНК из цельной венозной крови с использованием набора реагентов «АмплиСенс ДНК-сорб-В» (Интерлабсервис, Москва). У 29 пациенток с основной группы и 31 пациентки группы контроля с функциональными кистами яичников исследована экспрессия гена VEGF в тканях яичника. Для оценки экспрессии гена VEGF в операционных биоптатах образований яичников была выделена суммарная РНК с использованием коммерческого набора Extract RNA (Eвроген, РФ). Синтез кДНК на РНК-матрице осуществлялся с использованием набора MMLV RT kit. ПЦР-анализ проводился с использованием коммерческих наборов «ТестГен» (Ульяновск, Россия). Определение уровня белка VEGF в сыворотке крови проводилось с помощью иммуноферментного анализа и набора реагентов для иммуноферментного анализа VEGF (VEGF-ИФА-БЕСТ, АО «Вектор-Бест», Россия).

Использовали программное обеспечение Microsoft Excel и GraphPad Prism 8.2.0. В зависимости от нормальности распределения средние величины сравнивали с применением критериев Стьюдента или Манна — Уитни. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Распределение генотипов полиморфизма rs3025039 гена VEGF определяли с помощью закона Харди — Вайнберга (p > 0,05). В исследовании были оценены показатели отношения шансов (ОШ), 95% доверительный интервал (ДИ). Для определения относительного уровня экспрессии генов был использован метод Ливака. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена применялся для оценки взаимосвязи между генотипами полиморфизма rs3025039 гена VEGF и его экспрессией.

Результаты

В ходе проведенного исследования статистически значимых отличий по росту, весу и индексу массы тела (ИМТ), возрасту менархе, длительности менструаций между женщинами основной и контрольной групп выявлено не было (табл. 1). Дисменорея (χ² = 13,63, р = 0,0002) и межменструальные кровотечения (χ² = 3,94, р = 0,02) являлись характерным признаком эндометриом яичников. У группы пациенток с эндометриомами беременности и роды наступали значимо реже по сравнению с контрольной группой. Частота бесплодия у них достигала 40,77%. Эндометриоидные кисты часто встречались в сочетании с аденомиозом (χ² = 61,91, р < 0,0001) и миомой матки (χ² = 19,96, р < 0,0001).

Таблица 1. Основные клинико-анамнестические показатели пациенток, включенных в исследование

Table 1. Main clinical and anamnestic indicators of the patients included in the study

Параметр	Основная группа (n = 103)	Контрольная группа (n = 151)	p-value
Возраст, лет	34,7 ± 7,38	32,3 ± 8,52	0,02
Рост, см	164,7 ± 6,6	164,3 ± 5,48	0,6
Вес, кг	64,66 ± 15,9	62,98 ± 13,6	0,3
ИМТ, кг/м²	23,7 ± 4,9	23,42 ± 4,5	0,6
Паритет
Количество беременностей	1 ± 1,23	1,66 ± 2	0,003
Количество родов	0,63 ± 0,82	0,97 ± 1,15	0,01
Количество абортов	0,28 ± 0,58	0,43 ± 0,96	0,1
Менструальный цикл
Менархе, лет	13 ± 1,29	13,1 ± 1,42	0,36
Длительность менструаций, дней	5,385 ± 1,44	5,35 ± 1,2	0,8
Межменструальные кровотечения, n (%)	38 (36,9%)	37 (24,5%)	0,02
Гинекологическая патология
Дисменорея, n (%)	64 (62,1%)	57 (37,7%)	0,0002
Бесплодие, n (%)	42 (40,77%)	23 (15,2%)	<0,0001
Миома матки, n (%)	30 (29,1%)	11 (7,3%)	<0,0001
Аденомиоз, n (%)	59 (57,2%)	16 (10,6%)	<0,0001
Сопутствующие заболевания
Заболевания ЖКТ, n (%)	49 (47,5%)	28 (18,5%)	<0,0001
Заболевания мочевыделительной системы, n (%)	8 (7,7%)	3 (1,98%)	0,054
Варикозная болезнь нижних конечностей, n (%)	12 (11,6%)	16 (10,6%)	0,84
Эндокринологические заболевания, n (%)	43 (41,7%)	52 (34,4%)	0,29
Аппендэктомия, n (%)	14 (13,6%)	8 (5,3%)	0,024

Распределение генотипов и аллелей полиморфизма rs3025039 гена VEGF основной группы (χ² = 0,001; p = 0,973) и контрольной (χ² = 0,07; p = 0,78) соответствовало равновесию Харди — Вайнберга (p ˃ 0,05).

Частота встречаемости мутантного аллеля С полиморфизма rs3025039 гена VEGF в группе с эндометриомами была выше и составила 85,9%, а в группе контроля — 77,8% (χ² = 5,25, p = 0,02) (табл. 2). Частота встречаемости аллеля Т оказалась значимо выше у здоровых женщин.

Генотип СС полиморфизма rs3025039 гена VEGF в основной группе встречался значимо чаще в сопоставлении с контрольной: 73,8 против 60,9% (χ² = 5,13, p = 0,02) (рис. 1). Риск развития эндометриом яичников при генотипе СС составил ОШ = 1,81; 95% ДИ 1,04–3,12; p = 0,02).

Рисунок 1. Распределение частоты генотипов полиморфизма rs3025039 гена VEGF

Figure 1. Genotype frequency distribution of the rs3025039 polymorphism of the VEGF gene

Таким образом, в исследовании выявлена ассоциация полиморфизма rs3025039 гена VEGF с риском развития эндометриом яичников.

Оценка уровня экспрессии гена VEGF в биоптатах эндометриоидных кист яичников, взятых во время оперативного вмешательства, относительно доброкачественных образований яичников не показала значимого различия между исследуемыми группами (табл/ 2). Возможно, при увеличении выборки респонденток мы сможем получить иные результаты. В то же время выявлено, что уровень экспрессии гена VEGF повышен в эндометриомах среди женщин — носительниц гентотипа СС полиморфизма rs3025039 гена VEGF.

Таблица 2. Оценка относительного уровня экспрессии гена VEGF между основной и контрольной группами

Table 2. Assessment of the relative level of VEGF gene expression between the main and control groups

Группа	RQ	От	До	P
контрольная	1,00	0,74	1,35	P > 0,05
Основная	1,45	1,20	1,76

Примечание: RQ (Relative Quantity) — единица измерения относительного уровня экспрессии.

Note: RQ (Relative Quantity) — measure of the relative level of expression.

Анализ уровня белка VEGF в сыворотке крови показал, что в среднем концентрация белка у женщин основной группы до операции составила 235,48 ± 102,78 пг/мл, в контрольной — 218,47 ± 216,18 пг/мл (p = 0,07). Выявлено снижение концентрации белка VEGF у пациентов с эндометриомами яичников после операции до 82,477 ± 5,769 пг/мл (р < 0,001). Значимой связи между экспрессией гена VEGF и концентрацией белка у пациенток с эндометриомами яичников не обнаружено (r = –0,13, p = 0,49).

Обсуждение

Лечение эндометриом яичников с учетом высокой частоты встречаемости, развития в период, наиболее благоприятный для деторождения, частого рецидивирования, неблагоприятного влияния на овариальный резерв требует персонифицированного подхода. Однако следует признать, что методы лечения пока остаются ограниченными. Изучение генетических и молекулярных маркеров VEGF может помочь в понимании патогенеза эндометриоза и разработке новых методов терапии. Крайне важно определить различные пути ангиогенеза, характерные для эндометриоза [4].

Физиологический и правильно регулируемый ангиогенез — процесс образования новых кровеносных сосудов — необходим для нормального функционирования репродуктивной системы и играет важную роль в созревании фолликулов, развитии желтого тела и росте эндометрия. VEGF является одним из ключевых регуляторов физиологического ангиогенеза [7]. VEGF также вовлечен в патологический ангиогенез, связанный с эндометриозом. По сравнению с женщинами без эндометриоза повышенные уровни VEGF обнаруживаются как в перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом, так и в эктопической эндометриоидной ткани и способствуют ангиогенному микроокружению при эндометриозе [8]. В исследованиях Li G. и cоавт. также подтверждается, что некоторые стромальные клетки стенок эндометриом яичников подвергаются ферроптозу, который вызывает выработку ангиогенных, воспалительных и ростовых цитокинов, таких как VEGFA и интерлейкин 8 (IL8) [9].

В соответствии с полученными результатами исследования аллель С и гомозиготный генотип СС полиморфизма rs3025039 гена VEGF повышают риск формирования эндометриоза яичников у женщин, в то время как аллель Т и генотип ТТ данного полиморфизма, наоборот, снижают. Полученные нами результаты согласуются с исследованиями других авторов, подтверждающих наличие связи между полиморфизмом гена VEGF и предрасположенностью к эндометриозу. Куликовой и соавт. установлена ассоциация полиморфизма rs3025039 гена VEGF с риском эндометриоза у женщин славянской популяции Северо-Западного федерального округа [10]. Подтверждена в метаанализах Liang S. и соавт. [11] и Xu S. и соавт. [12]. Вместе с тем в работах других авторов связь полиморфизма rs3025039 гена VEGF с риском развития эндометриоза не выявлена [13–15]. Zhao Z. и соавт. протестировали четыре полиморфизма VEGF (−2578 A/C, rs699947; −460 T/C, rs833061; +405 G/C, rs2010963 и +936 C/T, rs3025039) в большой выборке из 958 случаев семейного эндометриоза и 959 контрольных случаев и не выявили доказательств, подтверждающих наличие связи между эндометриозом и этими вариантами VEGF [13]. В метаанализе Loren M. и соавт., в который были включены 28 полиморфизмов с целью выявления ассоциаций с эндометриозом, полиморфизм rs3025039 гена VEGF не был связан с эндометриозом [14]. Возможно, такое противоречие связано с отсутствием разделения пациенток с эндометриозом на фенотипы. Это означает, что окончательного решения по вопросу о роли полиморфизма rs3025039 гена VEGF в предрасположенности к эндометриозу на данный момент нет, что требует дальнейших поисков и исследований.

Относительный уровень экспрессии гена VEGF у женщин с эндометриомами яичников значимо не отличался от уровня при других кистах яичников. Возможно, формирование доброкачественных образований яичников также сопровождается повышенным ангиогенезом или это связано с недостаточностью выборки. Однако выявлена ассоциация между носительством генотипа СС полиморфизма rs3025039 гена VEGF и повышенным уровнем экспрессии гена. Исследования других авторов показали, что экспрессия генов VEGF была выше в эктопических очагах эндометриоза, чем в эутопической ткани эндометрия [16, 17].

В проведенном нами исследовании не было выявлено повышения уровня белка в сыворотке крови у женщин с эндометриомами, в отличие от работы Куликовой Н.В. и соавт., в которой носители гетерозиготного варианта полиморфизма rs3025039 гена VEGF с генитальным эндометриозом имели повышенный уровень белка VEGF [10].

Таким образом, противоречивость имеющихся в настоящее время результатов подчеркивает необходимость дальнейших исследований в этой области.

Выводы

Проведенный генетический анализ выявил взаимосвязь мутантной аллели C и генотипа СС rs3025039 гена VEGF с имеющимся эндометриозом яичников. Выявлена корреляция между мутантным генотипом СС и экспрессией гена VEGF у пациенток с эндометриомами яичников. У пациенток, перенесших оперативное лечение эндометриом яичников, зафиксировано уменьшение концентрации белка VEGF в сыворотке крови после операции через 12 месяцев.

Зарипова А.Ш.

https://orcid.org/ HYPERLINK «https://orcid.org/0000-0002-2701-319X» HYPERLINK «https://orcid.org/0000-0002-2701-319X» HYPERLINK «https://orcid.org/0000-0002-2701-319X»0000-0002-2701-319X

Габидуллина Р.И.

https://orcid.org/ HYPERLINK «https://orcid.org/0000-0002-7567-6043» HYPERLINK «https://orcid.org/0000-0002-7567-6043» HYPERLINK «https://orcid.org/0000-0002-7567-6043″0000-0002-7567-6043

Терещенкова Д.И.

https://orcid.org/ HYPERLINK «https://orcid.org/0009-0000-9612-454X» HYPERLINK «https://orcid.org/0009-0000-9612-454X» HYPERLINK «https://orcid.org/0009-0000-9612-454X»0009-0000-9612-454X

Михайлова Л.И.

https://orcid.org/ HYPERLINK «https://orcid.org/0009-0003-0451-8376» HYPERLINK «https://orcid.org/0009-0003-0451-8376» HYPERLINK «https://orcid.org/0009-0003-0451-8376″0009-0003-0451-8376

 Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Казанского государственного медицинского университета МЗ РФ.

 Литература

1. Артымук Н. В. Эндометриомы: эффективность комбинированного лечения // Гинекология. — 2021. — № 23 (6). — С. 536–541. DOI: 10.26442/20795696.2021.6.201173
2. Адамян Л.В. Андреева Е.Н. Эндометриоз и его глобальное влияние на организм женщины // Проблемы репродукции. — 2022. — № — С. 54–64. DOI: 10.17116/repro20222801154
3. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Орехов Р.Е. и др. Эндометриоз-ассоциированное бесплодие: патогенез и возможности гормональной терапии в подготовке к ЭКО // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2022. — № 21 (2). — С. 90–98. DOI: 10.20953/1726-1678-2022-2-90-98
4. Chung M.S., Han S.J. Endometriosis-associated angiogenesis and anti-angiogenic therapy for endometriosis // Front. Womens Health. — 2022. — V. 3. DOI: 10.3389/fgwh.2022.856316
5. Wu X., Yu X., Yang L. et al. Global trends and emerging frontiers on ovarian endometriosis: a bibliometric and visualization analysis // J. Multidiscip. Healthc. — 2025. —V. 18. — P. 3619–3631. DOI: 10.2147/JMDH.S527221
6. Зарипова А.Ш., Габидуллина Р.И., Миннуллина Ф.Ф. и др. Потенциальные биомаркеры эндометриоза // Вестник современной клинической медицины. — 2023. — № 16 (8). — С. 103–109. DOI: 10.20969/VSKM.2023.16(6).103-109
7. Sabolová G., Špaková I., Artimovič P., Bohuš P., Rabajdová M., Mareková M. The pivotal role of the key angiogenic factors in the development of endometrioid pathologies of the uterus and ovary // Cancers (Basel). — 2024. — V. 16. — P. 2772. DOI: 10.3390/cancers16162772
8. Kamrani S., Amirchaghmaghi E., Ghaffari F. et al. Altered gene expression of VEGF, IGFs and H19 lncRNA and epigenetic profile of H19-DMR region in endometrial tissues of women with endometriosis // Reprod. Health. — 2022. — V. 19 (100). DOI: 10.1186/s12978-022-01406-w
9. Li G., Lin Y., Zhang Y. et al. Endometrial stromal cell ferroptosis promotes angiogenesis in endometriosis // Cell Death Discov. — 2022. — V. 8 (29). DOI: 10.1038/s41420-022-00821-z
10. Куликова Н.В., Литвинова Л.С., Шперлинг Н.В., Иванов А.В. Ассоциация уровня цитокина VEGF и одиночных нуклеотидных полиморфизмов гена VEGF-А с развитием генитального эндометриоза у женщин популяции Северо-Западного федерального округа России // Гинекология. — 2022. — № 24 (4). — С. 289–293. DOI: 10.26442/20795696.2022.4.201771
11. Liang S., Huang Y., Fan Y. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and endometriosis risk: a meta-analysis // Gynecol. — 2012. — V. 286. — P. 139–146. DOI: 10.1007/s00404-012-2270-1
12. Xu S., Wei W., Hong S. et. al. Association of the vascular endothelial growth factor gene polymorphisms (–460C/T, +405G/C and +936T/C) with endometriosis: a meta-analysis // Ann. Human Genetics. — 2012. — V. 76 (6). — P. 464–471. DOI: 10.1111/j.1469-1809.2012.00726.x
13. Zhao Z.Z., Nyholt D.R., Thomas S., Treloar S.A. et al. Evaluation of polymorphisms in predicted target sites for micro rnas differentially expressed in endometriosis// Mol. Human Reprod. — 2011. — V. 17 (2). — P. 92–103. DOI: 10.1093/molehr/gaq084
14. Loren M., Marie H., Arnaud F. et al. Polymorphisms and endometriosis: a systematic review and meta-analyses // Human Reprod. Update. — 2020. — V. 26 (1). — P. 73–103. DOI: 10.1093/humupd/dmz034
15. Pergialiotis V., Fanaki M., Bellos I., Stefanidis K., Loutradis D., Daskalakis G. The impact of vascular endothelial growth factor single nucleotide polymorphisms in the development and severity of endometriosis: A systematic review of the literature // J. Gynecol. Hum. Reprod. — 2020. — V. 22. DOI: 10.1016/j.jogoh.2020.101732
16. Arablou T., Aryaeian N., Khodaverdi S. et al. The effects of resveratrol on the expression of VEGF, TGF-β, and MMP-9 in endometrial stromal cells of women with endometriosis // Sci. — 2021. — V. 11 (6054). DOI: 10.1038/s41598-021-85512-y
17. Moradi Y., Shams-Beyranvand M., Khateri S. et al. A systematic review on the prevalence of endometriosis in women // Indian J. Med. Res. — 2021. — V. 154 (3). — P. 446–454. DOI: 10.4103/ijmr.IJMR_817_18

REFERENCES

1. Artymuk N.V. Endometriomas: the effectiveness of combination treatment. Ginekologiya, 2021, no. 23 (6), pp. 536–541 (in Russ.). DOI: 10.26442/20795696.2021.6.201173
2. Adamyan L.V. Andreyeva E.N. Endometriosis and its global impact on a woman’s body. Problemy reproduktsii, 2022, no. 1, pp. 54–64 (in Russ.). DOI: 10.17116/repro20222801154
3. Orazov M.R., Radzinskiy V.E., Orekhov R.E. et al. Endometriosis-associated infertility: pathogenesis and possibilities of hormonal therapy in preparation for IVF. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2022, no. 21 (2), pp. 90–98 (in Russ.). DOI: 10.20953/1726-1678-2022-2-90-98
4. Chung M.S., Han S.J. Endometriosis-associated angiogenesis and anti-angiogenic therapy for endometriosis. Front. Glob. Womens Health, 2022, vol. 3. DOI: 10.3389/fgwh.2022.856316
5. Wu X., Yu X., Yang L. et al. Global trends and emerging frontiers on ovarian endometriosis: a bibliometric and visualization analysis. J. Multidiscip. Healthc, 2025, vol. 18, pp. 3619–3631. DOI: 10.2147/JMDH.S527221
6. Zaripova A.SH., Gabidullina R.I., Minnullina F.F. et al. Potential biomarkers of endometriosis. Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny, 2023, no. 16 (8), pp. 103–109 (in Russ.). DOI: 10.20969/VSKM.2023.16(6).103-109
7. Sabolová G., Špaková I., Artimovič P., Bohuš P., Rabajdová M., Mareková M. The pivotal role of the key angiogenic factors in the development of endometrioid pathologies of the uterus and ovary. Cancers (Basel), 2024, vol. 16, p. 2772. DOI: 10.3390/cancers16162772
8. Kamrani S., Amirchaghmaghi E., Ghaffari F. et al. Altered gene expression of VEGF, IGFs and H19 lncRNA and epigenetic profile of H19-DMR region in endometrial tissues of women with endometriosis. Reprod. Health, 2022, vol. 19 (100). DOI: 10.1186/s12978-022-01406-w
9. Li G., Lin Y., Zhang Y. et al. Endometrial stromal cell ferroptosis promotes angiogenesis in endometriosis. Cell Death Discov, 2022, vol. 8 (29). DOI: 10.1038/s41420-022-00821-z
10. Kulikova N.V., Litvinova L.S., Shperling N.V., Ivanov A.V. Association of VEGF cytokine levels and single nucleotide polymorphisms of the VEGF-A gene with the development of genital endometriosis in women from the Northwestern Federal District of Russia. Ginekologiya, 2022, no. 24 (4), pp. 289–293 (in Russ.). DOI: 10.26442/20795696.2022.4.201771
11. Liang S., Huang Y., Fan Y. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and endometriosis risk: a meta-analysis. Gynecol. Obstet, 2012, vol. 286, pp. 139–146. DOI: 10.1007/s00404-012-2270-1
12. Xu S., Wei W., Hong S. et. al. Association of the vascular endothelial growth factor gene polymorphisms (–460C/T, +405G/C and +936T/C) with endometriosis: a meta-analysis. Ann. Human Genetics, 2012, vol. 76 (6), pp. 464–471. DOI: 10.1111/j.1469-1809.2012.00726.x
13. Zhao Z.Z., Nyholt D.R., Thomas S., Treloar S.A. et al. Evaluation of polymorphisms in predicted target sites for micro rnas differentially expressed in endometriosi. Mol. Human Reprod, 2011, vol. 17 (2), pp. 92–103. DOI: 10.1093/molehr/gaq084
14. Loren M., Marie H., Arnaud F. et al. Polymorphisms and endometriosis: a systematic review and meta-analyses. Human Reprod. Update, 2020, vol. 26 (1), pp. 73–103. DOI: 10.1093/humupd/dmz034
15. Pergialiotis V., Fanaki M., Bellos I., Stefanidis K., Loutradis D., Daskalakis G. The impact of vascular endothelial growth factor single nucleotide polymorphisms in the development and severity of endometriosis: A systematic review of the literature. J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod, 2020, vol. 22. DOI: 10.1016/j.jogoh.2020.101732
16. Arablou T., Aryaeian N., Khodaverdi S. et al. The effects of resveratrol on the expression of VEGF, TGF-β, and MMP-9 in endometrial stromal cells of women with endometriosis. Sci. Rep, 2021, vol. 11 (6054). DOI: 10.1038/s41598-021-85512-y
17. Moradi Y., Shams-Beyranvand M., Khateri S. et al. A systematic review on the prevalence of endometriosis in women. Indian J. Med. Res, 2021, vol. 154 (3), pp. 446–454. DOI: 10.4103/ijmr.IJMR_817_18