Анализ кардиоваскулярных и кардиометаболических рисков при ассоциации бронхиальной астмы и ожирения
УДК 616.248
Д.А. АНИКИН, И.А. СОЛОВЬЕВА, И.В. ДЕМКО, Е.А. СОБКО, Н.В. ГОРДЕЕВА, А.Ю. КРАПОШИНА
Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ, г. Красноярск
Краевая клиническая больница, г. Красноярск
Контактная информация:
Аникин Дмитрий Александрович — ассистент кафедры госпитальной терапии и иммунологии с курсом постдипломного образования; врач-пульмонолог
Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Аэровокзальная, 2К, тел.: +7-983-140-27-37, e—mail: anikin27111994@mail.ru
Бронхиальная астма и ожирение демонстрируют неуклонный рост заболеваемости во всем мире, неся значительные экономические потери для общества. Не вызывает сомнения патогенетическая роль ожирения в развитии кардиоваскулярных событий.
Цель исследования — анализ текущих данных, которые демонстрируют влияние ассоциации бронхиальной астмы и ожирения на повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний. В обзоре отмечена важнейшая роль ожирения как фактора риска развития и прогрессирования бронхиальной астмы и сердечно-сосудистых заболеваний. Подчеркивается важность определения кардиоваскулярных и кардиометаболических рисков по общепринятым шкалам, указанным в клинических рекомендациях. В рамках обзора проанализировано сочетание бронхиальной астмы и сердечно-сосудистых заболеваний, отмечена их этиологическая и патогенетическая взаимообусловленность. Показана роль метаболических процессов в жировой ткани, которые могут усиливать как воспаление при бронхиальной астме, так и приводить к прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний. Понимание механизмов взаимного влияния позволит проводить персонифицированное лечение, а также профилактику сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с бронхиальной астмой и ожирением.
Ключевые слова: бронхиальная астма, ожирение, метаболический синдром, кардиоваскулярные риски, кардиометаболические риски.
D.A. ANIKIN, I.A. SOLOVYEVA, I.V. DEMKO, E.A. SOBKO, N.V. GORDEEVA, A.YU. KRAPOSHINA
Professor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk
Krasnoyarsk Clinical Regional Hospital, Krasnoyarsk
Analysis of cardiovascular and cardiometabolic risks in the association of bronchial asthma and obesity
Contact details:
Anikin D.A. — Assistant Lecturer of the Department of Hospital Therapy and Immunology and Postgraduate Physician Training Course; pulmonologist
Address: 2К Aerovokzalnaya St., Krasnoyarsk, Russian Federation, 660022, tel.: +7-983-140-27-37, e-mail: anikin27111994@mail.ru
Bronchial asthma and obesity are showing a steady increase in incidence worldwide, incurring significant economic losses for society. There is no doubt about the pathogenetic role of obesity in the development of cardiovascular events.
The purpose is to analyze the current data that demonstrate the impact of asthma and obesity association on the increased risk of cardiovascular disease. The critical role of obesity is noted as a risk factor for the development and progression of both bronchial asthma and cardiovascular diseases. The review emphasizes importance of determining cardiovascular and cardiometabolic risks according to generally accepted scales specified in clinical guidelines. As part of the review, the combination of bronchial asthma and cardiovascular diseases was analyzed, and their etiopathogenetic interdependence was noted. The role of metabolic processes in adipose tissue is shown, which can increase both inflammation in bronchial asthma and lead to the progression of cardiovascular diseases. Understanding the mechanisms of mutual influence will allow for personalized treatment, as well as the prevention of cardiovascular accidents in patients with bronchial asthma and obesity.
Key words: bronchial asthma, obesity, metabolic syndrome, cardiovascular risks, cardiometabolic risks.
Бронхиальная астма (БА) остается серьезной медицинской, экономической и социальной проблемой для здравоохранения всего мира, требующей комплексного изучения. В мире насчитывается более 350 млн больных БА. Астма часто протекает в сочетании с другими хроническими заболеваниями, течение которых декомпенсируется при ее обострении. В Российской Федерации непрямые затраты на ведение пациентов с бронхиальной астмой составляет 13,7 млрд руб. в год, при этом максимальный ущерб возникает от лечения обострений и осложнений заболевания [1].
Во всем мире в последние десятилетия неуклонно растет распространенность как БА, так и ожирения. Эпидемиологические исследования показывают, что за последние четверть века распространенность ожирения в мире возросла на 30%. Так, на данный момент более 650 млн страдают ожирением в мире. В России зарегистрировано около 24 млн лиц с ожирением [2]. Сегодня неоспоримо доказано участие ожирения в развитии и прогрессировании заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССЗ), заболеваний эндокринной системы, особенно сахарного диабета (СД) 2 типа, дисфункцию репродуктивной системы и повышенного риска онкологических заболеваний [3].
Можно выделить целый ряд патологических состояний, в патогенезе которых важное значение имеют метаболические и гемодинамические нарушения, ассоциированные с ожирением. Немаловажную роль метаболические нарушения гомеостаза, ассоциированные с ожирением, играют в развитии и течении БА. Учитывая значительное влияние факторов внешней среды на генотип с формированием характерных фенотипов, БА и ожирение позиционируют не только как сочетанную патологию, но и как самостоятельный фенотип.
В ряде крупных исследований были представлены данные о том, что больные БА имеют повышенный риск развития ССЗ, включая инфаркт миокарда (ИМ), стенокардию, сердечную недостаточность (СН), инсульт, по сравнению с пациентами без астмы [4]. Так, Tattersall M.C. et al. (2015) показали, что у пациентов с астмой риск развития ССЗ в 1,57 раза выше, чем в сопоставимой группе пациентов без БА (95% ДИ 1,01–2,45, p = 0,045), при этом высокий риск был во многом ассоциирован с поздним дебютом астмы [5]. Метаанализ 495 024 пациентов с астмой в 7 исследованиях показал увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний на 42% у пациентов с астмой, по сравнению с лицами без нее [6]. Исследование 173 209 представителей корейской популяции показало высокую вероятность ИБС среди лиц с БА, по сравнению с лицами без астмы, но только среди лиц старше 53 лет [7]. В другом исследовании изучение ассоциации кардиоваскулярной патологии с БА у взрослых пациентов показало увеличение риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 2,26 раза (95% ДИ 1,2–4,2; p < 0,0001), а артериальной гипертензии (АГ) — в 1,66 раза (95% ДИ 1,12–2,32; p < 0,00001) в данной группе. Данные отечественных исследователей соотносятся с данными, опубликованными в зарубежной литературе. Так 5-летнее наблюдательное исследование за пациентами, которые находились на амбулаторном и стационарном лечении, проведенное российскими специалистами, показало, что у 63,3% больных с БА имелась сопутствующая кардиальная патология, при этом сочетание БА и ИБС наблюдалось в 17,1% случаев. Кроме того, было зафиксировано, что в течение 5-летнего периода наблюдения число пациентов с БА и сердечно-сосудистой патологией увеличилось на 10% [8].
В публикациях последних лет большое внимание уделяется высокой частоте развития у пациентов с БА не только ССЗ, но и ожирения, метаболического синдрома (МС) и СД. Впервые Seidell J.C. et al. (1986) [9] сообщили о взаимосвязи между ожирением и астмой. В современных работах многих авторов показано, что ожирение тесно связано как с дебютом развития БА, так и со снижением ее контроля. Также показано, что индекс массы тела (ИМТ) прямо коррелирует с развитием ССЗ, дислипидемией, СД 2 типа, гиперурикемией, остеопорозом, дыхательной недостаточностью. Органические и функциональные отклонения в деятельности сердечно-сосудистой системы (ССС), такие как ремоделирование сердца, гемодинамические изменения, дисфункция регуляции, напрямую связаны с увеличением массы тела [10]. Исследование, проведенное на молодых пациентах, показало, что атеросклеротическое поражение начинается за несколько десятков лет до манифестации ИБС. Атеросклероз сосудов у пациентов с ожирением регистрируется чаще и быстрее прогрессирует. Так повышение массы тела на 10 кг увеличивает риск ишемической болезни сердца на 12%. Недавние исследования показали влияние ожирения как независимого фактора риска на развитие ИМ у молодых пациентов. Проспективное когортное исследование, включавшее 101 510 участников (возраст от 18 до 98 лет), показало, что у пациентов с ожирением риск развития ИМ значительно выше, чем у людей с нормальным весом. Кроме того, метаанализ с участием 36 803 участников показал, что существует значительная связь между избыточным весом и ИМ. В то же время избыточный вес может быть связан и с другими сосудистыми событиями. Увеличение ИМТ на 1 кг/м2 вызывает повышение риска ишемического инсульта на 4% и геморрагического инсульта — на 6% [11].
Патогенетическая роль ожирения в кардиометаболическом континууме бесспорна. Однако нельзя не отметить ряд ключевых механизмов. Жировая ткань признана активным компонентом нейроэндокринной регуляторной системы. Адипоциты активно продуцируют широкий спектр гормоноподобных веществ и цитокинов: лептин, резистин, адипсин, хемерин, оментин, васпин, висфатин, липин, ангиотензиноген, ангиотензин II. ФНО-a, ИЛ-6, ингибитор активатора плазминогена-1 влияют на функциональную активность различных органов и тканей. Нарушение процессов регуляции, а также гипертрофия жировой ткани ассоциированы с ИР, гипергликемией, дислипидемией, и другими процессами, лежащими в основе формирования метаболического синдрома (МС). Для МС характерно наличие патогенетически взаимосвязанных нарушений: сочетание увеличения массы жировой ткани с ИР, формированием гиперинсулинемии, развитием АГ и нарушениями углеводного, липидного и пуринового обменов. Гиперинсулинемия, нарушение сигналинга адипокинов приводят к усилению ОС и системного воспаления [12, 13]. Ряд исследований позволяют рассматривать ИР как фактор риска развития и прогрессирования CCЗ, включая АГ, дисфункцию левого желудочка, ИБС. Так, по данным некоторых авторов, частота ее выявления у пациентов с ИМ колеблется от 68 до 77%.
Интересной представляется и связь БА с ИР, ее влияние на патобиологию астмы. Так, пациенты с астмой имеют более высокое соотношение Т-хелперов (Th)1/Th2, и эта асимметрия коррелирует с резистентностью к инсулину [14], которая связана с нарушением функции легких. В свою очередь, Th1-опосредованное воспаление наиболее выражено у пациентов с тяжелой астмой, что позволяет предположить, что резистентность к инсулину может способствовать заболеваемости астмой среди лиц с не-Th2-опосредованной астмой. ИР связана с ухудшением функции легких у пациентов с астмой. Инсулин может способствовать развитию Th2-опосредованного иммунного ответа, что является ключевым событием в патогенезе БА [15]. У лиц с гликированным гемоглобином (HbA1с) в преддиабетическом или диабетическом диапазоне, по сравнению с лицами в нормальном диапазоне, частота обострений астмы выше на 27–33%, хуже функция легких и на 68% выше вероятность госпитализации по поводу обострения астмы. Zhang Р. et al. (2020) обнаружили, что больные диабетом имеют большую продолжительность пребывания в стационаре и более высокие затраты, а также высокий риск повторной госпитализации [16]. При этом более длительный срок их пребывания в стационаре может быть связан и с более высоким риском нереспираторных осложнений, в частности острого повреждения почек, сепсиса и энцефалопатии, потенциально вторичных по отношению к системной терапии глюкокортикоидами, особенно при наличии СД 2 типа. Вышеописанные данные позволяют предположить, что ИР, СД 2 типа и БА ассоциированы с неблагоприятным течением респираторной патологии и высокими кардиометаболическими рисками.
Дисбаланс адипокинов, представляя собой отдельное звено метаболических нарушений при ожирении и БА, напрямую связан с хроническим воспалением, метаболическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями. В исследованиях было показано, что адипонектин обладает противовоспалительными и васкулопротективными свойствами. Так, посредством 5’АМФ-активируемой протеинкиназы адипонектин стимулирует выработку вазодилатирующего оксида азота, а также за счет экспрессии вазодилататора простагландина PGI и путем ингибирования фактора роста тромбоцитов PDGF-BB (platelet derived growth factor), стимулирующего пролиферацию миоцитов. Опубликованы работы, показывающие связь между концентрацией адипонектина в плазме и активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Снижение адипонектина в сыворотке крови было обнаружено у пациентов с ИБС и АГ, а также было ассоциировано с высоким риском возникновения ИМ [17].
Жировые клетки являются главными продуцентами лептина, при этом его концентрация напрямую коррелирует с массой жировой ткани, в отличие от адипонектина. Доказана ассоциативная роль гиперлептинемии с развитием атеросклероза, АГ и МС. Повышение концентрации лептина играет свою провоспалительную и метаболическую роль в совокупности с активацией симпатоадреналовой системы (САС), развитием ИР, эндотелиальной дисфункцией. Гиперлептинемия регистрировалась у пациентов с ИМ и инсультом. Установлено, что лептин выступает в роли атерогенного фактора, усиливая ОС. Немаловажная роль в атерогенезе принадлежит и атерогенным цитокинам, таким как ФНО-α, ИЛ-6 и фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), которые взаимосвязаны с уровнем лептина. Менее изученным остается адипокин — хемерин, который является лигандом хемокин-подобного рецептора 1 (Chemokine like receptor 1, CMKLR1). У пациентов с ожирением показатели хемерина связаны со значением ИМТ, при этом его концентрация возрастает при повышении артериального давления и уровня триглицеридов периферической крови. Есть предположения об участия хемерина в патогенезе ССЗ путем стимуляции сосудистого воспаления за счет рекрутинга макрофагов, а также стимуляции атерогенеза. У пациентов со стенозом коронарной артерии была показана корреляционная связь между кардиометаболическими факторами риска и уровнем хемерина [18]. Таким образом, ожирение неоспоримо можно назвать мощным фактором риска развития ССЗ. При данном патологическом состоянии имеют место множественные нарушения гомеостаза: метаболические, дисгормональные, гемодинамические, которые ведут к существенным функциональным и структурным изменениям сердца и сосудов.
Анализируя сочетание БА и коморбидных заболеваний, выявляется их этиопатогенетическая взаимообусловленность. Важную роль в этиопатогенезе астмы и нереспираторных заболеваний играют ряд факторов, включая полиморфизм многих генов, ответственных за правильное функционирование эпителиальных барьеров, врожденных и приобретенных иммунных механизмов, также большое значение имеют дендритные клетки и лимфоциты Th2. Цитотоксические клетки накапливаются в дыхательных путях и запускают каскады цитокиновых реакций. Ряд исследований показал, что БА является не просто локальным воспалительным заболеванием, а системной воспалительной патологией с высоким уровнем маркеров воспаления в сыворотке крови. При этом было отмечено, что ожирение усиливает системный воспалительный ответ, что характеризуется более высокими уровнями провоспалительных цитокинов и маркеров, таких как С-реактивный белок, ИЛ-6, ФНО-α, плазминоген, VEGF и моноцитарный хемотаксический протеин-1 (MCP-1) в данной группе. Лимфоциты Th2 же продуцируют интерлейкин (ИЛ)-4, ИЛ-5, ИЛ-13, множество других цитокинов, влияющих на созревание эозинофилов в периферическом кровотоке, их персистенцию в слизистой оболочке дыхательных путей, переключение изотипа B-клеток на синтез иммуноглобулина E (IgE), который активирует тучные клетки [19]. Хроническое воспаление, инфекция, окислительный стресс (ОС), иммунная дисфункция, активация тромбоцитов могут быть связующими звеньями между астмой, атеросклерозом и эндотелиальной дисфункцией, ключевыми звеньями сердечно-сосудистого континуума [20].
Определение рисков сердечно-сосудистых катастроф остается одной из основных задач в клинической практике. У пациентов с БА риск развития инсульта был в 1,37 раза (95% ДИ 1,27–1,48; p < 0,0001), а ИМ в 1,88 раза (95% ДИ 1,67–2,08; p < 0,0001) выше, чем у пациентов без астмы. Кроме того, взрослые с неконтролируемыми симптомами БА были подвержены более высокому риску, по сравнению с теми, у кого симптомы были под контролем [21]. Это проблема является актуальной, учитывая, что контроль БА часто остается неоптимальным, в исследовании Bang DW at al. (2016) не достигали контроля 56,5% пациентов, попадая в группу с высоким риском ИМ [22]. Главной причиной смерти в мире остаются сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза, такие как ИБС, ишемический инсульт и др.
Известно, что атеросклеротический процесс может провоцироваться медиаторами системного воспаления. Патофизиологически модулирующая роль цитокинов в процессе атерогенеза является неоспоримой. Большинство исследователей определяют цитокиновую регуляцию как своеобразный мессенджер межклеточного взаимодействия, обусловливающего локальный воспалительный процесс в эндотелии. Ранее была доказана роль цитокинов Th1-ответа в этиопатогенезе ССЗ атеросклеротического генеза, однако в публикациях последних лет отмечают пагубную роль и цитокинов Th2-ответа [23].
Проведенные крупные исследования выявили, что у больных с БА и ИБС имеется взаимоотягощенное течение указанных патологий, которое характеризуется более выраженным бронхообструктивным синдромом в данной группе (FEV1 < 80%), вероятно, связанным с длительной воспалительной реакцией в бронхиальном дереве у пациентов с БА, с формированием необратимой обструкции, что приводит к снижению функции легких, появлению клинических симптомов. При этом снижение функции внешнего дыхания доказано связано с повышением риска развития и летального исхода от ИБС у коморбидных больных. Синтропия БА и ИБС в ряде случаев вызывает диагностические трудности. Давно известно, что заболевания дыхательной системы и кардиальная патология могут иметь схожие клинические симптомы. Например, одышка, чувство заложенности или сдавления в грудной клетке, являясь ключевыми симптомами бронхообструктивного синдрома при БА, также могут являться проявлениями стенокардии или ее эквивалентами. Кроме того, отмечено, что малосимптомные формы ИБС могут развиваться у больных БА практически в 2 раза чаще общей популяции. Исходя из этого, ключевое значение для диагностики ИБС в данной группе приобретают инструментальные методы, такие как электрокардиография (ЭКГ), пробы с физической нагрузкой, фармакологические пробы и др. [24].
И, безусловно, выбор медикаментозной стратегии обоих заболеваний при сочетании БА и ИБС имеет определенные затруднения. Согласно клиническим рекомендациям, с целью снижения активности воспалительной реакции дыхательных путей пациентам с БА показано назначение глюкокортикостероидов (ГКС). При этом имеются данные об увеличении риска сердечно-сосудистых событий у пациентов, ежедневно принимающих пероральные ГКС более 1 года. Кроме того, имеются указания на то, что ГКС (не исключая и ИГКС) приводят к нарастанию уровня холестерина липопротеидов низкой плотности. Еще одной группой препаратов при астме являются бронхолитики — β2-агонисты. Однако у данных препаратов отмечается ряд неблагоприятных эффектов для сердечно-сосудистой системы: аритмогенное действие на фоне повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также удлинение интервала QT, гипокалиемия и гипомагниемия [25].
Среди наиболее часто назначаемых препаратов у больных ИБС являются β-адреноблокаторы (β-АБ). Однако, несмотря на антиангинальный и противоаритмический эффект данной группы препаратов, существуют доказательства того, что прием неселективных β-АБ негативно влияет на бронхиальную проходимость, что может привести к нарастанию бронхообструкции, поэтому их применение противопоказано или нежелательно у пациентов с БА. Неоднозначен и сложен вопрос об использовании высокоселективных β-АБ при БА [26]. Следует отметить, что согласно исследованиям фармакодинамики β-АБ, селективность данной группы препаратов подразумевает практически отсутствие влияния на β2-адренорецепторы, которые находятся в стенке бронхов, а воздействие исключительно на β1-адренорецепторы, расположенные в миокарде, однако хорошо известно, что селективность может теряться при назначении больших доз. В связи с этим вопрос интерпретации этиологии усиления бронхообструкции у пациентов с БА при назначении β-АБ весьма сложен. Таким образом, несмотря на доказательства того, что при нетяжелых формах БА возможно использование низких доз β-АБ, остается много практических вопросов их использования при мультиморбидной патологии.
Следующей важной группой кардиопротективных препаратов являются антагонисты кальция (АК). Выявлено, что препараты группы АК обладают выраженным противоаритмическим эффектом. Плейотропный эффект АК характеризуется снижением потребности миокарда в кислороде, расширением эпикардиальных сосудов, увеличением коронарного кровотока. В связи с этим в последние годы у пациентов, в частности с БА и ИБС, рекомендовано использовать антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), а также в клинических рекомендациях с пульсурежающей целью, при условии синусового ритма на ЭКГ, рассматриваются блокаторы If-каналов синусового узла (ивабрадин) [27].
Нельзя не отметить, что обязательными в лечении ИБС являются дезагреганты, а наиболее распространенным и доступным является ацетилсалициловая кислота. По данным клинических рекомендаций, больные со стабильной ИБС должны получать ацетилсалициловую кислоту в низких дозах (75–150 мг/сут). Применение препаратов группы аспиринов может спровоцировать приступ бронхиальной астмы у определенной группы больных с «аспириновой» БА. В настоящее время пытаются заменить ацетилсалициловую кислоту на другой дезагрегант, однако заметно увеличивается стоимость, хотя эффективность лечения не снижается [28]. В связи с вышесказанным, важно оценивать клинико-функциональные особенности состояния пациента при сочетании ИБС с БА, на основании которых и определять оптимальную терапию.
Другим, не менее значимым фактором кардиометаболического риска является артериальная гипертензия (АГ). Представляется важным отметить взаимное клиническое влияние АГ и БА. Большой анализ базы данных показал, что у лиц с астмой, по сравнению с теми, у кого нет астмы, вероятность гипертонии была на 48% выше, увеличиваясь с возрастом, при этом соотношение мужчины / женщины составило 0,89. В другом исследовании, проведенном Cazzola M. et al., было отмечено, что АГ у больных БА регистрировалась в 38,73% чаще, чем в общей популяции (33,46%). При этом следует отметить, что у пациентов с БА изолированная АГ наблюдается в 14,6% случаев, а вот в сочетании с ИБС — до 28,3% случаев.
Как и у большинства мультиморбидных пациентов сочетание патологий, в том числе БА и АГ, оказывают взаимное влияние друг на друга. Так, в исследовании Гамазиной М.В. и соавт. было показано, что уровень контроля астмы в группе пациентов с синтропией БА и АГ был в 1,5 раза хуже, чем в группе с «изолированной» БА, а число госпитализаций и обострений регистрировалось выше в 1,5 и 1,8 раза соответственно. Также и БА оказывает негативное влияние на течение АГ, в одном из исследований были продемонстрированы более высокие показатели артериального давления у больных данной группы [29].
У лиц с ожирением в 3,5 раза выше вероятность развития АГ, при этом сочетание ожирения и АГ прогностически неблагоприятно сказывается на поражении органов-мишеней, что было показано в крупных исследованиях: INTERSALT, Framingham Heart Study, Tecumseh Study. Исследование 3,6 млн жителей Великобритании Bhaskaran K. et al. (2018) продемонстрировало, что ожирение и АГ в отношении смертности являются прогностически крайне неблагоприятными факторами. Среди людей в возрасте 40 лет и старше с ожирением ожидаемая продолжительность жизни была меньше у мужчин на 4,2 года и у женщин — на 3,5 года. Уровни «офисного» и амбулаторного АД независимо и тесно коррелировали с риском возникновения ИМ, инсульта, внезапной сердечной смерти, СН, фибрилляции предсердий (ФП), заболеваний периферических артерий и деменции [30].
Патофизиология механизмов артериальной гипертензии при хронической бронхообструкции заключается в развитии гипоксии и гипоксемии за счет нарушений газообмена и легочной микроциркуляции, а также метаболического дисбаланса в легочной ткани. К стойкому системному повышению АД приводит активация РААС, которая инициируется в результате снижения парциального давления кислорода в крови, за счет активации САС, нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации, связанной с уменьшением синтеза оксида азота (NO). Не менее важную роль в развитии гипертензионного синдрома у больных БА играет нарушение нереспираторной метаболической функции легких. Доказано, что в легочной ткани проходит метаболизм ряда биологически активных веществ (БАВ) — ацетилхолина, серотонина, брадикинина, простагландинов, в меньшей степени — норадреналина. Кроме того, имеются предположения, что ферменты, обнаруженные в легочной ткани, участвуют в синтезе катехоламинов, конвертировании ангиотензина I в ангиотензин II. В условиях хронической гипоксии и гипоксемии растет концентрация БАВ за счет уменьшения их деактивации, что приводит к нарушению системной гемодинамики. Следует отметить, что и хроническое воспаление при БА также сопровождается повышением в крови БАВ — катехоламинов, серотонина, простагландинов, ИЛ-5, -8 и ФНО-α, большинство из которых обладает вазоконстрикторным действием, вызывая перераспределение кровотока, нарушая как микроциркуляцию, так и оказывая влияние на развитие системной АГ [31].
Важной проблемой ведения пациентов с АГ при БА является выбор медикаментозной стретегии. Немаловажной является совместимость антигипертензивных лекарственных препаратов с базисными средствами лечения астмы. Особенности применения β-АБ были описано выше. Следующим классом препаратов первой линии являются диуретики. Следует отметить, что при приеме большинства диуретиков возникает гипокалиемия, увеличение гематокрита, которые могут приводить, при совместном использовании диуретиков с β2-агонистами, теофиллинами или ИГКС, к метаболическому алкалозу. Препаратами выбора в лечении АГ у пациентов с БА считаются АК, так как они имеют целый ряд дополнительных эффектов и преимуществ [32], таких как: во-первых, профилактика бронхоспазма за счет релаксации гладких мышц в бронхиолах, уменьшения неспецифической бронхореактивности; во-вторых, уменьшение легочной гипертензии за счет вазодилатации в малом круге кровообращения; в-третьих, кардиопротективный и вазопротективные эффекты за счет влияния на эндотелиальную дисфункцию, гипертрофию левого желудочка, которые обусловлены их эндотелий регулирующими, антиоксидантными свойствами.
В ряде исследований было показано, что в комбинации АК с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина-1 (АРА) показатели терапевтического воздействия еще лучше, так как последние снижают выраженность фибропластических явлений и ремоделирования сосудов. Однако клинические наблюдения показывают, что при приеме ИАПФ может возникать выраженный приступообразный, снижающий качество жизни, а также снижающий комплаентность пациентов кашель. Напротив, АРА приводят к незначительному снижению бронхиальной гиперреактивности. АРА не вызывают ни кашля, ни повышенной гиперреактивности дыхательных путей [33].
Далее хотелось бы отметить, что нарушения ритма сердца (НРС) — одна из ведущих причин смертности и инвалидизации больных с ССЗ. По данным литературы различные НРС у пациентов с обструктивными заболеваниями легких обнаруживаются до 40–90% случаев. В исследовании Yuh-Lih Chang et al. показано, что НРС, зафиксированные у госпитализированных пациентов с БА, являются независимым фактором риска смерти, увеличивая риски летального исхода в 2 раза (OR = 2,00, 95% CI 1,14–3,50) [34]. В крупном популяционном ретроспективном итальянском исследовании, которое включало 690 тыс. человек, среди которых около 6% пациентов имели БА, было показано, что распространенность НРС среди пациентов с БА была выше во всех возрастных группах и увеличивалась с возрастом. В современной литературе обсуждается и роль ожирения в возникновении НРС. Ожирение диагностируют у 20% пациентов с ФП. В исследовании было показано, что на каждую единицу ИМТ происходит повышение риска ФП на 3,5–5,3%, при этом данная связь сохранялась после учета ряда факторов, таких как ИМ, СД 2 типа, АГ.
В крупных популяционных исследованиях отмечена связь тяжести БА с увеличением ЧСС, а также ростом частоты выявления наджелудочковых и желудочковых экстрасистол и даже ФП. При этом было отмечено негативное влияние НРС на течение и прогноз БА, что приводит к увеличению кардиоваскулярного риска. Анализируя причины высокой частоты НРС у пациентов с БА, авторы описывают нарушение легочной вентиляции с гипоксемией, нарушениями кислотно-щелочного и электролитного балансов и легочную гипертензию, кроме того, авторы обращают внимание на возможную роль β2-агонистов, которые способны повышать риск НРС за счет развития тахикардии. В других исследованиях были также отмечены доказательства того, что применение базисных препаратов для поддержания контроля БА, таких как бронходилататоры и ИГКС, увеличивает риск аритмий и ССС. Чрезмерная стимуляция β-адренорецепторов оказывает стимулирующее воздействие на сердце (батмотропное, дромотропное, хронотропное), увеличивая ЧСС и потребность миокарда в кислороде, что может привести к ишемии, развитию жизнеугрожающих НРС. При этом использование пролонгированных ингаляционных β2-агонистов, которые оказывают более селективное действие на рецепторы именно в дыхательных путях, не позволяет отказаться от использования ингаляционных β2-агонистов у больных БА с сопутствующей кардиоваскулярной патологией.
Важно отметить, что при БА и ожирении значительно выражена гиперактивация САС, которая опосредует органоповреждающие эффекты, вследствие снижения тканевой перфузии за счет вазоспазма. Это, в свою очередь, приводит к активации РААС, повышению ЧСС, гипертрофии и некрозу кардиомиоцитов, электрическому ремоделированию и, как следствие, увеличению кардиоваскулярных рисков и смертности в данной группе [35]. НРС, возникающие у пациентов с БА, требуют адекватного терапевтического воздействия, при этом лекарственный арсенал при синтропии этих патологий очень ограничен. Применение большинства антиаритмических препаратов (1А, 1В, 1С, 2 и 3-й класс) связано с рядом нежелательных или побочных реакций — усиление бронхиальной обструкции, удлинение интервала QT, угнетение дыхательного центра, фиброзирующее действие на легочный интерстиций и др. В этих условиях больные БА нуждаются в дифференцированном подходе к терапии аритмий. В качестве антиаритмических препаратов на первое место выступают АК, в первую очередь из группы фенилалкиламинов (верапамил) и бензотиазепинов (дилтиазем), при синусовой тахикардии эффективным и безопасным считается блокатор If-каналов синусового узла (ивабрадин), о котором было сказано выше.
Выводы
Синтропия БА и ССЗ остаются одними из наиболее распространенных в структуре коморбидности заболеваний, при этом отмечено наличие высокого риска развития ССЗ у пациентов с БА, а также высокого риска кардиоваскулярных катастроф. Клинические наблюдения за взаимоотягощением мультиморбидных патологий показали, что степень тяжести БА коррелировала с большей распространенностью ССЗ, в свою очередь, имеющиеся ССЗ способствовали дестабилизации БА, снижению эффективности терапии, снижению уровня контроля, повышению частоты обострений и госпитализаций и в конечном счете прогрессированию комплекса заболеваний. Мультиморбидость также создает определенные диагностические и терапевтические трудности из-за нивелирования или извращения клинических проявлений заболеваний, а также необходимости тщательного подбора лечебного алгоритма у данных пациентов.
Неоспоримой является роль ожирения как в качестве фактора риска развития и прогрессирования БА, так и участника кардиометаболического континуума. Жировая ткань, являясь активным эндокринным органом, участвует в поддержании хронического системного воспаления за счет выработки огромного количества адипокинов, цитокинов, регуляторных факторов. При этом нарушение про- и противовоспалительного равновесия может способствовать как прогрессированию воспалительного процесса при бронхиальной астме, так и приводить к развитию и декомпенсации сердечно-сосудистых заболеваний.
Завершая, можно с уверенностью сказать, что посредством генетических, фенотипических, метаболических, гормональных, механических и других факторов между ожирением, бронхиальной астмой и сердечно-сосудистыми заболеваниями имеется тесная взаимосвязь. Следует продолжать изучение роли различных факторов в патогенезе этой коморбидной патологии, что с большой вероятностью позволит оптимизировать и процессы диагностики при обследовании этой группы больных, и лечебную персонифицированную тактику, и профилактические модели, в том числе за счет оценки рисков возникновения сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с БА и ожирением.
Аникин Д.А.
https://orcid.org/0000-0002-1598-436X
Соловьева И.А.
https://orcid.org/0000-0002-1999-9534
Демко И.В.
https://orcid.org/0000-0001-8982-5292
Собко Е.А.
https://orcid.org/0000-0002-9377-5213
Гордеева Н.В.
https://orcid.org/0000-0002-0586-8349
Крапошина А.Ю.
https://orcid.org/0000-0001-6896-877X
Литература
- Авдеев С.Н., Ненашева Н.М., Жуденков К.В. Распространенность, заболеваемость, фенотипы и другие характеристики тяжелой бронхиальной астмы в Российской Федерации // Пульмонология. — 2018. — Т. 28, № 3. — С. 341–358. DOI: 10.18093/0869-0189-2018-28-3-341-358
- Kim D., Basu A. Estimating the Medical Care Costs of Obesity in the United States: Systematic Review, Meta-Analysis, and Empirical Analysis // Value Health. — 2016. — № 19. — P. 602–613. DOI: 10.1016/j.jval.2016.02.008
- Вербовой А.Ф., Пашенцева А.В., Шаронова Л.А. Ожирение и сердечно-сосудистая система // Клиническая медицина. — 2017. — Т. 95, №1. — С. 31–35. DOI: 10.18821/0023-2149-2017-95-1-31-35
- Strand L.B., Tsai M.K., Wen C.P., Chang S.S., Brumpton B.M. Is having asthma associated with an increased risk of dying from cardiovascular disease? A prospective cohort study of 446 346 Taiwanese adults // BMJ Open. — 2018. — Vol. 8 (5). — P. e019992. DOI:10.1136/bmjopen-2017-019992
- Маркова Т.Н., Фомина Д.С., Костенко А.А., Бобрикова Е.Н. Ожирение и бронхиальная астма: два заболевания с общими аспектами патогенеза // Профилактическая медицина. — 2020. — Т. 23, № 4. — С. 126–132. DOI:10.17116/profmed202023041126
- Liu H., Fu Y., Wang K. Asthma and risk of coronary heart disease: A meta-analysis of cohort studies // Ann Allergy Asthma Immunol. — 2017. — Vol. 118 (6). — P. 689–695. DOI: 10.1016/j.anai.2017.03.012
- Wee J.H., Park M.W., Min C. Association between asthma and cardiovascular disease // Eur J Clin Invest. — 2021. — Vol. 51 (3). — P. e13396. DOI: 10.1111/eci.13396
- Урясьев О.М. Бронхиальная астма и коморбидная кардиальная патология: частота и клинико-функциональные особенности // Земский врач. — 2012. — Т. 20, № 3. — С. 22–27.
- Seidell J.C., de Groot L.C., van Sonsbeek J.L., Deurenberg P., Hautvast J.G. Associations of moderate and severe overweight with self-reported illness and medical care in Dutch adults // Am J Public Health. — 1986. — Vol. 76. — P. 264–269. DOI: 10.2105/ajph.76.3.264
- Dwivedi A.K., Dubey P., Cistola D.P., Reddy S.Y. Association Between Obesity and Cardiovascular Outcomes: Updated Evidence from Meta-analysis Studies // Curr Cardiol Rep. — 2020. — Vol. 22 (4). — P. 25. DOI: 10.1007/s11886-020-1273-y
- Zhao S., Cao R., Zhang S., Kang Y. Explore the Protective Role of Obesity in the Progression of Myocardial Infarction // Front Cardiovasc Med. — 2021. — № 8. — 629734. DOI: 10.3389/fcvm.2021.629734
- Leite N.N., Cota B.C., Gotine A., Rocha D., Pereira P.F., Hermsdorff H.H.M. Visceral adiposity index is positively associated with blood pressure: A systematic review // Obes Res Clin Pract. — 2021. — 15 (6). — P. 546–556. DOI: 10.1016/j.orcp.2021.10.001
- Lind L., Strand R., Kullberg J., Ahlström H. Cardiovascular-related proteins and the abdominal visceral to subcutaneous adipose tissue ratio // Nutr Metab Cardiovasc Dis. — 2021. — Vol. 31 (2). — P. 532–539. DOI: 10.1016/j.numecd.2020.09.010
- Rastogi D., Fraser S., Oh J., Huber A.M., Schulman Y., Bhagtani R.H., Khan Z.S., Tesfa L., Hall C.B., Macian F. Inflammation, metabolic dysregulation, and pulmonary function among obese urban adolescents with asthma // Am J Respir Crit Care Med. — 2015. — Vol. 191 (2). — P. 149–160. DOI: 10.1164/rccm.201409-1587OC
- Allinson J.P., Patel P.H., Donaldson G.C. Obesity, Insulin Resistance, and Asthma // Am J Respir Crit Care Med. — 2022. — Vol. 206 (9). — Р. 1057–1058. DOI: 10.1164/rccm.202207-1271ED
- Zhang P., Lopez R., Attaway A.H., Georas S.N., Khatri S.B., Abi-Saleh S., Zein J.G. Diabetes Mellitus Is Associated with Worse Outcome in Patients Hospitalized for Asthma // J Allergy Clin Immunol Pract. — 2021. — Vol. 9 (4). — Р. 1562–1569. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.10.054
- Serafi A.S. Adipocytokinesin blood pressure variations and hypertension: An overview // Int J Biol Biotech. — 2018. — № 15. — Р. 1–12.
- Ferland D.J., Mullick A.E., Watts S.W. Chemerin as a Driver of Hypertension: A Consideration // Am J Hypertens. — 2020. — Vol. 33 (11). — Р. 975–986. DOI: 10.1093/ajh/hpaa084
- Papi A., Brightling C., Pedersen S.E., Reddel H.K. Asthma // The Lancet. — 2018. — Vol. 391 (10122). — Р. 783–800. DOI: 10.1016/s0140-6736(17)33311-1
- Wang L., Gao S., Yu M., Sheng Z., Tan W. Association of asthma with coronary heart disease: A metaanalysis of 11 trials // PLoS One. — 2017. — Vol. 12 (6). — Р. e0179335. DOI: 10.1371/journal.pone.0179335
- Cepelis A., Brumpton B.M., Laugsand L.E., Dalen H., Langhammer A., Janszky I., Strand L.B. Asthma, asthma control and risk of acute myocardial infarction: HUNT study // Eur J Epidemiol. — 2019. — Vol. 34 (10). — Р. 967–977. DOI: 10.1007/s10654-019-00562-x
- Bang D.W., Wi C.I., Kim E.N., Hagan J. et al. Asthma Status and Risk of Incident Myocardial Infarction: A Population-Based Case-Control Study // The journal of allergy and clinical immunology In practice. — 2016. — Vol. 4 (5). — Р. 917–923. DOI: 10.1016/j.jaip.2016.02.018
- Niccoli G., Montone R.A., Sabato V., Crea F. Role of Allergic Inflammatory Cells in Coronary Artery Disease // Circulation. — 2018. — Vol. 138 (16). — Р. 1736–1748. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035400
- Белялов Ф.И. Лечение болезней в условиях коморбидности. — M.: Гэотар-медиа, 2016. — 544 с.
- Nelson H.S., Weiss S.T., Bleecker E.R., Yancey S.W., Dorinsky P.M. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial. A comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol // Chest. — 2006. — Vol. 129 (15). — Р. 15–26. DOI: 10.1378/chest.129.1.15
- Sorbets E., Steg P.G., Young R., Danchin N. et al. β-blockers, calcium antagonists, and mortality in stable coronary artery disease: an international cohort study // Eur Heart J. — 2019. — Vol. 40 (18). — Р. 1399–1407. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy811
- Лусс Л.В., Белоусов Ю.Б., Сидорович О.И., Глушкова Е.Ф. Новые возможности в лечении бронхиальной астмы. Эффективная фармакотерапия // Пульмонология и оториноларингология. — 2017. — Т. 3, № 1. — С. 10–16.
- Гармазина М.В., Будневский А.В. Бронхиальная астма и гипертоническая болезнь: особенности клинико-психологического статуса и реабилитации пациентов с сочетанной патологией // Научно-мед. вестн. центрального Черноземья. — 2008. — № 32.— С. 63–69.
- Bhaskaran K., Dos-Santos-Silva I., Leon D.A., Douglas I.J., Smeeth L. Association of BMI with overall and cause-specific mortality: a population-based cohort study of 3·6 million adults in the UK // Lancet Diabetes Endocrinol. — 2018. — Vol. 6 (12). — Р. 944–953. DOI: 10.1016/S2213-8587(18)30288-2
- Ушаков В.Ф. Исследование связи маркеров воспаления с уровнем артериального давления у больных бронхиальной астмой с пульмогенной артериальной гипертензией // Мед. наука и образование Урала. — 2010. — Т. 4, № 11. — С. 87–89.
- Cazzola M., Noschese P., D’Amato G., Matera M.G. The pharmacologic treatment of uncomplicated arterial hypertension in patients with airway dysfunction // Chest. — 2002. — Vol. 121 (1). — Р. 230–241.
- Christiansen S.C., Zuraw B.L. Treatment of hypertension in patients with asthma // The New England Journal of Medicine. — 2019. — Vol. 381 (11). — Р. 1046–1057. DOI: 10.24412/2076-4189-2022-12700
- Chang Y.L., Ko H.K., Lu M.S., Chou C.L. et al. Independent risk factors for death in patients admitted for asthma exacerbation in Taiwan // NPJ Prim Care Respir Med. — 2020. — Vol. 30 (1). — Р. 7. DOI: 10.1038/s41533-020-0164-4
- Rørth R., Fosbøl E.L., Mogensen U.M., Iversen K. et al. The importance of β2-agonists in myocardial infarction: Findings from the Eastern Danish Heart Registry // Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. — 2016. — Vol. 5 (8). — Р. 551–559. DOI: 10.1177/2048872615606599
- Hsu C.Y., Lehman H.K., Wood B.L. et al. Comorbid Obesity and Depressive Symptoms in Childhood Asthma: A Harmful Synergy // J Allergy Clin Immunol Pract. — 2020. — Vol. 8 (8). — Р. 2689–2697. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.03.036
REFERENCES
- Avdeev S.N., Nenasheva N.M., Zhudenkov K.V. Prevalence, incidence, phenotypes and other characteristics of severe bronchial asthma in the Russian Federation. Pul’monologiya, 2018, vol. 28, no. 3, pp. 341–358 (in Russ.). DOI: 10.18093/0869-0189-2018-28-3-341-358
- Kim D., Basu A. Estimating the Medical Care Costs of Obesity in the United States: Systematic Review, Meta-Analysis, and Empirical Analysis. Value Health, 2016, no. 19, pp. 602–613. DOI: 10.1016/j.jval.2016.02.008
- Verbovoy A.F., Pashentseva A.V., Sharonova L.A. Obesity and the cardiovascular system. Klinicheskaya meditsina, 2017, vol. 95, no. 1, pp. 31–35 (in Russ.). DOI: 10.18821/0023-2149-2017-95-1-31-35
- Strand L.B., Tsai M.K., Wen C.P., Chang S.S., Brumpton B.M. Is having asthma associated with an increased risk of dying from cardiovascular disease? A prospective cohort study of 446 346 Taiwanese adults. BMJ Open, 2018, vol. 8 (5), p. e019992. DOI:10.1136/bmjopen-2017-019992
- Markova T.N., Fomina D.S., Kostenko A.A., Bobrikova E.N. Obesity and bronchial asthma: two diseases with common aspects of pathogenesis. Profilakticheskaya meditsina, 2020, vol. 23, no. 4, pp. 126–132. DOI:10.17116/profmed202023041126
- Liu H., Fu Y., Wang K. Asthma and risk of coronary heart disease: A meta-analysis of cohort studies. Ann Allergy Asthma Immunol, 2017, vol. 118 (6), pp. 689–695. DOI: 10.1016/j.anai.2017.03.012
- Wee J.H., Park M.W., Min C. Association between asthma and cardiovascular disease. Eur J Clin Invest, 2021, vol. 51 (3), p. e13396. DOI: 10.1111/eci.13396
- Uryas’ev O.M. Bronchial asthma and comorbid cardiac pathology: frequency and clinical and functional features. Zemskiy vrach, 2012, vol. 20, no. 3, pp. 22–27 (in Russ.).
- Seidell J.C., de Groot L.C., van Sonsbeek J.L., Deurenberg P., Hautvast J.G. Associations of moderate and severe overweight with self-reported illness and medical care in Dutch adults. Am J Public Health, 1986, vol. 76, pp. 264–269. DOI: 10.2105/ajph.76.3.264
- Dwivedi A.K., Dubey P., Cistola D.P., Reddy S.Y. Association Between Obesity and Cardiovascular Outcomes: Updated Evidence from Meta-analysis Studies. Curr Cardiol Rep, 2020, vol. 22 (4), p. 25. DOI: 10.1007/s11886-020-1273-y
- Zhao S., Cao R., Zhang S., Kang Y. Explore the Protective Role of Obesity in the Progression of Myocardial Infarction. Front Cardiovasc Med, 2021, no. 8, 629734. DOI: 10.3389/fcvm.2021.629734
- Leite N.N., Cota B.C., Gotine A., Rocha D., Pereira P.F., Hermsdorff H.H.M. Visceral adiposity index is positively associated with blood pressure: A systematic review. Obes Res Clin Pract, 2021, vol. 15 (6), pp. 546–556. DOI: 10.1016/j.orcp.2021.10.001
- Lind L., Strand R., Kullberg J., Ahlström H. Cardiovascular-related proteins and the abdominal visceral to subcutaneous adipose tissue ratio. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2021, vol. 31 (2), pp. 532–539. DOI: 10.1016/j.numecd.2020.09.010
- Rastogi D., Fraser S., Oh J., Huber A.M., Schulman Y., Bhagtani R.H., Khan Z.S., Tesfa L., Hall C.B., Macian F. Inflammation, metabolic dysregulation, and pulmonary function among obese urban adolescents with asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2015, vol. 191 (2), pp. 149–160. DOI: 10.1164/rccm.201409-1587OC
- Allinson J.P., Patel P.H., Donaldson G.C. Obesity, Insulin Resistance, and Asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2022, vol. 206 (9), rr. 1057–1058. DOI: 10.1164/rccm.202207-1271ED
- Zhang P., Lopez R., Attaway A.H., Georas S.N., Khatri S.B., Abi-Saleh S., Zein J.G. Diabetes Mellitus Is Associated with Worse Outcome in Patients Hospitalized for Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, vol. 9 (4), rr. 1562–1569. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.10.054
- Serafi A.S. Adipocytokinesin blood pressure variations and hypertension: An overview. Int J Biol Biotech, 2018, no. 15, rr. 1–12.
- Ferland D.J., Mullick A.E., Watts S.W. Chemerin as a Driver of Hypertension: A Consideration. Am J Hypertens, 2020, vol. 33 (11), rr. 975–986. DOI: 10.1093/ajh/hpaa084
- Papi A., Brightling C., Pedersen S.E., Reddel H.K. Asthma. The Lancet, 2018, vol. 391 (10122), rr. 783–800. DOI: 10.1016/s0140-6736(17)33311-1
- Wang L., Gao S., Yu M., Sheng Z., Tan W. Association of asthma with coronary heart disease: A metaanalysis of 11 trials. PLoS One, 2017, vol. 12 (6), rr. e0179335. DOI: 10.1371/journal.pone.0179335
- Cepelis A., Brumpton B.M., Laugsand L.E., Dalen H., Langhammer A., Janszky I., Strand L.B. Asthma, asthma control and risk of acute myocardial infarction: HUNT study. Eur J Epidemiol, 2019, vol. 34 (10), rr. 967–977. DOI: 10.1007/s10654-019-00562-x
- Bang D.W., Wi C.I., Kim E.N., Hagan J. et al. Asthma Status and Risk of Incident Myocardial Infarction: A Population-Based Case-Control Study. The journal of allergy and clinical immunology In practice, 2016, vol. 4 (5), rr. 917–923. DOI: 10.1016/j.jaip.2016.02.018
- Niccoli G., Montone R.A., Sabato V., Crea F. Role of Allergic Inflammatory Cells in Coronary Artery Disease. Circulation, 2018, vol. 138 (16), rr. 1736–1748. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035400
- Belyalov F.I. Lechenie bolezney v usloviyakh komorbidnosti [Treatment of diseases in conditions of comorbidity]. Moscow: Geotar-media, 2016. 544 p.
- Nelson H.S., Weiss S.T., Bleecker E.R., Yancey S.W., Dorinsky P.M. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial. A comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest, 2006, vol. 129 (15), rr. 15–26. DOI: 10.1378/chest.129.1.15
- Sorbets E., Steg P.G., Young R., Danchin N. et al. β-blockers, calcium antagonists, and mortality in stable coronary artery disease: an international cohort study. Eur Heart J, 2019, vol. 40 (18), rr. 1399–1407. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy811
- Luss L.V., Belousov Yu.B., Sidorovich O.I., Glushkova E.F. New opportunities in the treatment of bronchial asthma. Effective pharmacotherapy. Pul’monologiya i otorinolaringologiya, 2017, vol. 3, no. 1, pp. 10–16 (in Russ.).
- Garmazina M.V., Budnevskiy A.V. Bronchial asthma and hypertension: features of the clinical and psychological status and rehabilitation of patients with comorbidities. Nauchno-med. vestn. tsentral’nogo Chernozem’ya, 2008, no. 32, pp. 63–69 (in Russ.).
- Bhaskaran K., Dos-Santos-Silva I., Leon D.A., Douglas I.J., Smeeth L. Association of BMI with overall and cause-specific mortality: a population-based cohort study of 3·6 million adults in the UK. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018, vol. 6 (12), rr. 944–953. DOI: 10.1016/S2213-8587(18)30288-2
- Ushakov V.F. Study of the relationship between inflammation markers and blood pressure in patients with bronchial asthma with pulmogenic arterial hypertension. Med. nauka i obrazovanie Urala, 2010, vol. 4, no. 11, pp. 87–89 (in Russ.).
- Cazzola M., Noschese P., D’Amato G., Matera M.G. The pharmacologic treatment of uncomplicated arterial hypertension in patients with airway dysfunction. Chest, 2002, vol. 121 (1), rr. 230–241.
- Christiansen S.C., Zuraw B.L. Treatment of hypertension in patients with asthma. The New England Journal of Medicine, 2019, vol. 381 (11), rr. 1046–1057. DOI: 10.24412/2076-4189-2022-12700
- Chang Y.L., Ko H.K., Lu M.S., Chou C.L. et al. Independent risk factors for death in patients admitted for asthma exacerbation in Taiwan. NPJ Prim Care Respir Med, 2020, vol. 30 (1), rr. 7. DOI: 10.1038/s41533-020-0164-4
- Rørth R., Fosbøl E.L., Mogensen U.M., Iversen K. et al. The importance of β2-agonists in myocardial infarction: Findings from the Eastern Danish Heart Registry. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2016, vol. 5 (8), rr. 551–559. DOI: 10.1177/2048872615606599
- Hsu C.Y., Lehman H.K., Wood B.L. et al. Comorbid Obesity and Depressive Symptoms in Childhood Asthma: A Harmful Synergy. J Allergy Clin Immunol Pract, 2020, vol. 8 (8), rr. 2689–2697. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.03.036