УДК 611.018:618.2:618.3

Д.Д. ГАЙНЕТДИНОВА¹, Л.К. КАРИМОВА²_, Ф.М. КАЗАКОВА²

¹Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

²Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ ,420138, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 140

Гайнетдинова Дина Дамировна ― доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, тел. +7-937-529-62-59, e-mail: anetdina@mail.ru

Каримова Лейсан Камилевна ― врач-невролог, тел. +7-917-399-18-82, e-mail: leysan.karimova.83@mail.ru

Казакова Фатима Мусаевна ― заведующая отделением патологии новорожденных и недоношенных детей, тел. +7-927-038-95-44, e-mail: Fatima.Kazakova@tatar.ru

Изучены особенности течения и факторы риска перивентрикулярных кровоизлияний (ПВК), развившихся у новорожденных, родившихся на фоне антиагрегантной и антикоагулянтной терапии по поводу гиперкоагуляционного синдрома при беременности. Обследованы 140 новорожденных, у 53 из которых матери во время беременности принимали противосвертывающие препараты вследствие развития гиперкоагуляционного синдрома (I группа), у 87 детей матери не страдали гиперкоагуляционным синдромом и не получали противосвертывающую терапию (II группа). Показано, что прием противосвертывающих препаратов матерями новорожденных I группы сопровождался патологическими фоновыми состояниями на всем протяжении беременности и значительно более тяжелым состоянием новорожденных с ПВК при рождении по сравнению с детьми II группы.

Ключевые слова: перивентрикулярное кровоизлияние, гиперкоагуляционный синдром, противосвертывающая терапия, новорожденный.

D.D. GAYNETDINOVA¹, L.K. KARIMOVA², F.M. KAZAKOVA²

¹Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

²Children’s Republican Clinical Hospital, 140 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420138

 Assessment of risk factors of periventricular hemorrhage in newborns of women with hypercoagulation syndrome

Gaynetdinova D.D. ― D. Med. Sc., Professor of the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, tel. +7-937-529-62-59, e-mail: anetdina@mail.ru

Karimova L.K. ― neurologist, tel. +7-917-399-18-82, e-mail: leysan.karimova.83@mail.ru.

Kazakova F.M. ― doctor-neonatologist of higher category, Head of the Department of Newborn and Premature-born Children Pathology, tel. +7-927-038-95-44, e-mail: Fatima.Kazakova@tatar.ru

The characteristics and risk factors of PVH in newborns of mothers receiving antiplatelet and anticoagulation therapy during pregnancy have been researched. 140 newborns were evaluated. Mothers of 53 newborns received anticoagulation therapy during pregnancy for the treatment of hypercoagulation syndrome (group I), 87 mothers had no hypercoagulation syndrome and no anticoagulant therapy (group II). It is shown that maternal anticoagulation therapy during pregnancy in group I was associated with pathologic background conditions during pregnancy and significantly more severe condition of newborns with PVH compared to newborns of mothers in group II.

Key words: periventricular hemorrhage, hypercoagulation syndrome, anticoagulation therapy, newborn.

 

Введение

Перивентрикулярное кровоизлияние (ПВК) ― результат кровотечения из субэпендимального зародышевого матрикса, которое может быть изолированным (субэпендимальное), распространяться в желудочки (внутрижелудочковое), а также на перивентрикулярную паренхиму головного мозга (перивентрикулярное) [1]. ПВК менее 5 мм протекает субклинически, с хорошим восстановлением ребенка. ПВК более 5 мм представляет собой тяжелейшее состояние новорожденных, часто приводящее к смертельному исходу и инвалидизации [2].

Основными факторами риска ПВК являются искусственное оплодотворение, недоношенность, низкий балл по шкале Апгар, проведение сердечно-легочной реанимации новорожденного [3]. Осложнения при беременности, такие как гестоз, преэклампсия, гиперкоагуляционный синдром (ГКС) и прием беременной женщиной антиагрегантных и антикоагулянтных препаратов, также могут быть факторами риска ПВК [2, 4, 5].

Во время беременности повышается склонность организма к гиперкоагуляции, что проявляется снижением уровня общего и свободного протеина S и соотношения антифосфолипидных антител, а также повышением уровня тромбина, протеина С и фибриногена [5]. В период беременности отмечается повышение уровня триглицеридов и липопротеина, что может сопровождаться повышением образования тромбина и снижением фибринолиза [6]. При патологическом течении беременности и/или наследственной отягощенности к гиперкоагуляции эти изменения могут представлять риск возникновения инфаркта у плацента, последующих инфарктов головного мозга и других органов плода, невынашивания беременности, бесплодия [7]. ГКС требует своевременного назначения противосвертывающей терапии, целью которой является профилактика тромбоэмболий, улучшение циркуляции крови в системе мать ― плацента ― плод, пролонгирование беременности и улучшение ее течения [8]. На фоне проводимой противосвертывающей терапии у беременной женщины действующие химические вещества трансплацентарно проникают в кровоток плода, повышая риск кровоизлияний, в том числе и в головной мозг. В связи с широким применением в неонатологии ультразвукового метода нейровизуализации головного мозга (нейросонографии ― НСГ) диагностика жизнеугрожающих внутричерепных кровоизлияний, прежде всего интра- и перивентрикулярной локализации, стала максимально ранней [9]. В то же время в силу особенностей доступа (локационного окна) эхолокации наиболее частой нейровизуализационной находкой является интра- и перивентрикулярная патология, в том числе и ПВК, что создает впечатление (возможно, и ложное) о преимущественном поражении именно перивентрикулярной области.

Цель исследования ― изучить особенности и факторы риска ПВК у новорожденных, появившихся на свет от матерей, беременность которых протекала на фоне антиагрегантной и антикоагулянтной терапии по поводу гиперкоагуляционного синдрома.

Материал и методы. Обследованы 140 новорожденных детей (из них 4 пары близнецов) с ПВК ≥5 мм, рожденных у 132 женщин: 53 (37,9%) ребенка родились от беременности на фоне ГКС и противосвертывающей терапии (I группа), 87 (62,1%) детей ― от матерей без ГКС и, соответственно, противосвертывающей терапии (II группа). ГКС у матерей диагностирован во время беременности на основании уровней фибриногена более 6,5 г/л и D-димера более 1,7 мг/л. Беременные с ГКС принимали антикоагулянты (фраксипарин, клексан – 1-3 курса по 10 инъекций п/к), ацетилсалициловую кислоту (аспирин, тромбо АСC 1 раз в день внутрь), курантил (1-2 курса по 10 дней 3 раза в день внутрь), как в виде монотерапии, так и в различных комбинациях. Курс противосвертывающей терапии составил от 7 дней до 9 месяцев (средняя продолжительность 42,4±23,2 дня): 4 (7,5%) человека принимали противосвертывающие препараты 1 неделю, 3 (5,7%) ― 1-4 недели, 11 (20,8%) ― 1-2 месяца, 9 (17,0%) ― 2-3 месяца, 6 (11,3%) ― 3-4 месяца, 5 (9,4%) ― 4-5 месяцев, 3 (5,7%) ― 5-6 месяцев, 2 (3,8%) ― 6-7 месяцев, 1 (1,9%) ― 7-8 месяцев и 9 (17,0%) ― 8-9 месяцев (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика новорожденных I группы

в зависимости от длительности приема противосвертывающей терапии

Длитель-ность приема противосвер-тывающей терапии	Число детей	Срок гестации при рождении	Масса при рождении	Средний возраст матери к рождению	Длитель-ность ИВЛ	Средний размер ПВК	Число одностор./двусторон. гематом
<3 мес.	18 34,0%	31,7±0,9	1749±193	35,3±2,1	7,3±2,0	5,9±0,2	3 (50,0%) / 37(31,1%)
3-5 мес.	20 37,7%	34,2±0,7	2473±246	33,6±1,7	5,6±1,2	6,0±0,3	1 (16,7%) 2/ 31,9%)
>6 мес.	15 28,3%	35,9±0,7	2302±273	36,8±2,1	8,2±1,6	5,9±0,2	2 (33,3%) / 44 (37,0%)

Сведения о состоянии здоровья детей при рождении, данные соматического и акушерского анамнеза матерей были получены из сопровождающей новорожденного медицинской документации при переводе из родильного дома в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей ДРКБ МЗ РТ (г. Казань). Для оценки состояния новорожденного при поступлении в стационар использованы анамнестический, клинико-неврологический методы, метод лучевой диагностики (нейросонография). При сборе анамнестических данных изучены возраст матери; порядковый номер беременности и родов; исходы предыдущих беременностей; длительность ожидания наступления беременности; способ зачатия; наличие хронических заболеваний у матери; особенности течения беременности; прием лекарственных препаратов во время беременности; наличие преэклампсии; срок родов и способ родоразрешения. Клинико-неврологический метод включал стандартный осмотр ребенка по общепринятой схеме с применением шкал: Гриффитс, Журбы-Мастюковой и INFANIB. При нейросонографии оценивались макроструктура головного мозга возрасту, четкость рисунка борозд, гидрофильность тканей, состояние межполушарной борозды, субарахноидального пространства, полости прозрачной перегородки и полости Верге, передних и задних рогов боковых желудочков, тело боковых желудочков, третьего и четвертого желудочков, задней цистерны, контуры сосудистых сплетений, стволовых структур, перивентрикулярных и субвентрикулярных зон, индекс резистентности.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием Microsoft Excel и статистического программного обеспечения «Биостат» (издательский дом «Практика», 2006), SPSS 15.0 и Statistica 8.0 for Windows (StatSoftInc., USA). Корреляционный анализ проведен с использованием методов Пирсона и Спирмана. Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки p<0,05.

Результаты исследования. Возраст матерей с ГКС составил от 22 до 54 лет (средний возраст 35,08±1,12 лет) и был статистически значимо выше среднего возраста матерей без ГКС ― 29,26±0,64(19-45 лет) (p<0,05).

В I группе 86,8% (n=46) малышей родились преждевременно, во II группе недоношенных детей оказалось достоверно (p<0,05) меньше ― 74,7% (n=65) (рис. 1).

 Рисунок 1. Распределение детей с ПВК в зависимости от срока гестации при рождении и указаний на терапию ГКС у матери во время беременности

Почти у 2/3 матерей новорожденных с ПВК были указания на различную патологию беременности: 38 (71,9%) матерей I группы и 61 (70,1%) (табл. 2). У матерей с ГКС наиболее частым осложнением в первом триместре беременности была угроза прерывания беременности, которая отмечалась в 2 раза чаще, чем у матерей без ГКС (39,6% и 19,5% соответственно; р<0,05). Токсикозом беременных страдали 6 (11,3%) матерей с ГКС и более трети женщин без ГКС ― 29 (33,3%).

Таблица 2.

Осложнения во время беременности у матерей новорожденных с ПВК

Осложнения во время беременности	Число детей с ПВК
	I группа абс. ч. (%)			II группа абс. ч. (%)
	1-й триместр (n=28)	2-й триместр (n=26)	3-й триместр (n=51)	1-й триместр (n=41)	2-й триместр (n=28)	3-й триместр (n=42)
Без патологии	18 (34,0%)	15 (28,3%)	16 (30,2%)	31 (35,6%)	31 (35,6%)	29 (33,3%)
Токсикоз	6 (11,3%)	—		28(32,2%)	1 (1,1%)
Угроза прерывания	21 (39,6%)*	17 (32,0%)	16 (30,2%)	17 (19,5%)*	25 (28,7%)	21 (24,1%)
Артериальная гипертензия	2 (3,8%)	4 (7,5%)	4 (7,5%)	—	2 (2,3%)	—
Гипоксия плода (по КТГ и УЗИ плода)	—	—	19 (35,8%)*	—	—	9 (10,3%)*
Гестоз/преэклампсия	—	12 (22,6%)*	15 (28,3%)*	—	2 (2,3%)*	14 (16,1%)*

*-p<0,05 ― различия между значениями в группах I и II;

КТГ ― кардиотокография.

Половина матерей I группы (50,9%) во 2-м и 3-м триместрах беременности страдали гестозом и/или преэклампсией, что достоверно превышало число женщин II группы с указанием на эту форму патологии беременности во 2-м и 3-м триместрах (18,4%) (р<0,05). Соответственно, и гипоксия плода по данным кардиотокографии и ультразвукового исследования плода у беременных с ГКС, даже на фоне противосвертывающей терапии, отмечалась достоверно чаще, чем в группе женщин без ГКС (35,8% и 10,3% соответственно; р<0,05).

Состояние новорожденных I группы, оцененное при рождении по шкале Апгар, было достоверно тяжелее по сравнению с состоянием детей II группы: и в конце первой минуты (5,07±2,14 и 4,04±0,33 баллов соответственно; p<0,05), и в конце пятой минуты на фоне оказания первичного реанимационного пособия (6,48±1,71 и 5,55±1,70 баллов соответственно; p<0,01). Сразу после рождения на аппарате ИВЛ находился 71 (50,7%) новорожденный с ПВК, при этом дети I группы нуждались в ИВЛ в 1,43 раза чаще (62,3% и 43,7% соответственно; p<0,05) (табл. 3).

Таблица 3.

Распределение детей с ПВК в зависимости от наличия ГКС у матери во время беременности и необходимости ИВЛ сразу после рождения

ИВЛ	Число детей с ПВК
	I группа		II группа		Всего
	Абс. ч.	%	Абс. ч.	%	Абс. ч.	%
Да	33	62,3*	38	43,7*	71	50,7
Нет	20	37,7	49	56,3	67	49,3
Итого	53	100	87	100	140	100

*-p<0,05 ― различия между группами I и II.

Выявлены статистически значимые различия по длительности нахождения на ИВЛ новорожденных I и II групп (табл. 4). Большинство новорожденных с ПВК II группы нуждались в проведении ИВЛ менее 3 суток (68,4%), тогда как новорожденные I группы достоверно чаще, чем малыши II группы, находились на ИВЛ более 7 суток (60,7% и 2,6% соответственно; p<0,001). Ни один ребенок с ПВК II группы не требовал ИВЛ более 15 суток, тогда как 15,2% детей с ПВК I группы пребывали на ИВЛ более 15 суток. В среднем дети I группы нуждались в ИВЛ в 2 раза дольше, чем новорожденные II группы: 7,01±5,56 дней и 3,76±2,17 соответственно; p<0,05.

Таблица 4.

Длительность нахождения на ИВЛ новорожденныхс ПВК

Длительность нахождения на ИВЛ	Число детей с ПВК
	I группа		II группа		Всего
	Абс. ч.	%	Абс. ч.	%	Абс. ч.	%
<3 суток	3	9,1*	26	68,4*	29	40,8
4-6 суток	10	30,3	11	28,9	21	29,6
7-14 суток	15	45,5*	1	2,6*	16	22,5
≥15 суток	5	15,2	—		5	7
Итого	33	100	38	100	71	100

*-p<0,05 ― различия значений в Iи II группах.

Общее число ПВК у 140 обследованных детей составило 267 гематом: 231 двусторонние (у 104 человек) и 36 односторонние (у 36 человек), соответственно 86,5% и 13,5% (табл. 5).Чаще встречалась левосторонняя локализация (147 гематом ― 55,1% (от 267)).

Таблица 5.

Распределение детей с I и II группы в зависимости от локализации и наличия ГКС  у матери во время беременности

Сторона гематом		Общее число гематом
		I группа (n=53)		II группа (n=87)		Всего (n=140)
		Абс. ч.	%	Абс. ч.	%	Абс. ч.	%
Итого	Правосторонние гематомы	43**	34,4	77	54,2	120	44,9
	Левосторонние гемотомы	82**	65,6	65	45,8	147	55,1
ВСЕГО		125	46,8	142	53,2	267	100%

*- p<0,05 ― различия значений между I и II группами

**- p<0,05 ― различия значений справа и слева

У детей I группы левосторонняя локализация ПВК диагностирована чаще, чем правостороння: 65,6% (82) и 34,4% (43) соответственно (p<0,05), в то время как у малышей II группы гематомы визуализировались с одинаковой частотой: 45,8% (65) слева и 54,2% (77) справа. Односторонние ПВК достоверно чаще (p<0,05) обнаружены у пациентов II группы ― 83,3% (30), чем I группы ― 16,7% (6). Двусторонние ПВК выявлялись с одинаковой частотой в I и II группах: 51,5% (119) и 48,5% (112), однако в I группе малышей при двусторонних гематомах чаще (p<0,05) наблюдалась левосторонняя локализация гематом 65,5% (78), чем правосторонняя 34,5% (41), тогда как во II группе они встречались с одинаковой частотой ― 46,4% (52) и 53,6% (60) соответственно.

Размеры ПВК коррелировали со степенью недоношенности (r=-0,431): чем более незрелым рождался ребенок, тем более крупными были и гематомы. В I группе средние размеры правосторонних гематом были достоверно крупнее средних размеров левосторонних кровоизлияний у детей, родившихся в срок (справа -6,03±0,69 мм, слева ― 5,38±0,30 мм), так и у больныхс 4-й степенью недоношенности (справа -7,17±1,30 мм и слева ― 6,43±1,25 мм). У детей II группы средние размеры гематом слева и справа практически не различались (табл. 6).

Таблица 6.

Средние размеры гематом по данным НСГ исследования

Степень недоношенности	I группа		II группа
	справа	слева	справа	слева
Доношенный (≥38 недель)	6,03±0,69*	5,38±0,30*	5,43±0,35	5,57±0,54
1-я степень (35-37 недель)	6,38±1,26	5,90±1,19	5,63±1,04	5,70±0,86
2-я степень (32-34 недель)	5,4±0,67	5,56±1,09	6,21±0,90	6,41±0,95
3-я степень (29-31 недель)	6,22±1,33	5,98±1,03	6,90±1,66	6,95±2,13
4-я степень (<29 недель)	7,17±1,30	6,43±1,25	9,11±2,91	9,49±3,87

*- p<0,05 ― различия значений справа и слева

Корреляционный анализ среднего размера ПВК и срока гестации при рождении у детей I и II групп обнаружил во II группе среднюю отрицательную взаимосвязь показателей (r=-0,57): чем более незрелый ребенок, тем больше гематома. В I группе зависимости размера ПВК от срока гестации при рождении не обнаружено (r=-0,1589).

Корреляционный анализ взаимозависимости локализации гематомы и срока гестации при рождении установил среднюю отрицательную корреляцию как при левостороннем (r=-0,538), так и при правостороннем расположении гематомы (r=-0,583) у детей только II группы, что отражает влияние приема противосвертывающей терапии на сторонность ПВК. В первой группе взаимосвязи сторонности ПВК со сроком гестации при рождении не выявлено (r=-0,08 справа и r=-0,19 слева).

 В ходе проведенного исследования выявлены наиболее значимые факторы риска формирования ПВК у детей, родившихся от беременностей на фоне корригированного антиагрегантами и антикоагулянтами ГКС: более старший возраст матери к моменту рождения ребенка с ПВК (35,08±1,12 лет), длительное ожидание наступления беременности (>13 месяцев 45,3%), искусственный способ зачатия (ЭКО) (26,4%). Несмотря на прием противосвертывающей терапии у матерей с ГКС беременность на всем протяжении часто сопровождается состояниями: угрозой прерывания беременности, гипоксией плода, гестозом/преэклампсией. Дети с ПВК от матерей с ГКС (даже корригированном противосвертывающими препаратами) часто рождаются в тяжелом состоянии, что отражается в более низких баллах по шкале Апгар, и раньше срока, что обуславливает длительное пребывание на ИВЛ. У доношенных детей с ПВК, родившихся от матерей с ГКС, корригированном противосвертывающей терапией правосторонние гематомы достоверно крупнее левосторонних, тогда как у детей с ПВК, родившихся от матерей без ГКС, размеры гематом не зависят от стороны поражения.

Таким образом, исследование показало, что коррекция ГКС противосвертывающими препаратами у матерей во время беременности небезразлична для новорожденного и может влиять на тяжесть состояния ребенка при рождении, частоту формирования перивентрикулярных гематом и их размеры, в связи с чем необходимо проведение тщательного мониторинга беременных с ГКС и ведения новорожденных.

Гепарины, нефракционированный и низкомолекулярный, являются препаратами выбора для антикоагулянтной терапии при беременности, так как они не проникают через плаценту из-за своего высокого молекулярного веса, поэтому при их применении не наблюдается повышения геморрагических осложнений у плода [10]. Лечение ГКС гепарином является перспективным в отношении снижения связанных с плацентой осложнений (таких как преэклампсия, низкая масса плода для гестационного возраста, отслойка плаценты) у женщин без тромбофилии [11].

Ацетилсалициловую кислоту (аспирин, тромбо АСС) все чаще назначают при беременности для снижения риска выкидыша и неблагоприятного исхода беременности, несмотря на то, что аспирин способен проникать через плаценту [12]. Существуют рандомизированные клинические исследования, демонстрирующие отсутствие повышения риска выкидыша, врожденных аномалий, геморрагических осложнений у плода или кровотечений у новорожденных, матери которые принимали ацетилсалициловую кислоту во время беременности [12, 13]. Полученные предварительные результаты свидетельствуют об обратном, что диктует необходимость продолжения изучения особенностей и факторов риска ПВК у новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых протекала на фоне корригированного антикоагулятной и антиагрегантной терапии ГКС.

 ЛИТЕРАТУРА

1. Marba S.T. Incidence of periventricular/intraventricularhemorrhage in very low birth weight infants: a 15-year cohort study / T. Marba, J.P. Caldas, L.E. Vinagre, M.A. Pessoto // J. Pediatr (Rio J). ― 2011. ― №87(6). ― Р. 505-511.
2.  Whitelaw A. Periventricularhemorrhage: a problemstilltoday /  A. Whitelaw // Early Hum Dev. ― 2012. ― №88(12). ― Р. 965-969.
3. Payne A.H. Neurodevelopmental outcomes of extremely low-gestational-age neonates with low-grade periventricular-intraventricularhemorrhage / H. Payne, S.R. Hintz, A.M. Hibbs et al. // JAMA. ― Pediatr. ― 2013. ― №167(5). ― Р. 451-459.
4. Витушко А.Н. Состояние гемодинамики и кардиотоническая поддержка как фактор риска перивентрикулярных кровоизлияний у недоношенных детей / А.Н. Витушко, Т.В. Гнедько, О.Я. Свирская // Репродуктивное здоровье Восточная Европа. ― 2013. ― № 3 (27). ― С. 89-100.
5. Rosenkranz A. Calibrated automated thrombin generation in normal uncomplicated pregnancy / A. Rosenkranz, M. Hiden, B. Leschnik et al. // ThrombHaemost. ― 2008. ― №99. ― Р. 331–337.
6. Renaud C. AVCnn Group. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20428016 / Renaud, C. Bonneau, E. Presles et al. // Neonatology. ― 2010. ― №98(3). ― Р. 225-228.
7. Golomb R.M. The contribution of prothrombotic disorders to periand neonatal ischemic stroke / R.M. Golomb //SeminThrombHemost. ― 2003. ― №29. ― Р. 415–423.
8. Мельникова А.П., Петрухин В.А., Половинкина И.А. Рациональная антикоагулянтная терапия при беременности / А.П. Мельникова, В.А. Петрухин, И.А. Половинкина // Российский вестник акушера-гинеколога. ― 2010. ― №1. ― С. 23-28.
9. Daneman A. Neurosonography: in pursuit of an optimized examination / Daneman, M. Epelman // PediatrRadiol. ― 2015. ― №45(3). ― P. 406-412.
10. Deruelle P. The use of low-molecular-weight heparins in pregnancy: how safe are they? P. / Deruelle, C. Coulon // ― 2007. ― №19. ― Р. 573-577.
11. Rey E. Dalteparin for the prevention of recurrence of placental-mediated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized controlled trial / E. Rey, P. Garneau, M. David et al. // J. Thromb Haemost. ― 2009. ― №7. ― Р.58-64.
12. Askie L.M. Antiplatelet agents for prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data / L.M. Askie, L. Duley, D.J. Henderson-Smart et al // Lancet. ― 2007. ― №369. ― P. 1791-1798.
13. Norgard B. Aspirin use during early pregnancy and the risk of congenital abnormalities: a population-based case-control study / B. Norgard, E. Puho, A.E. Czeizel et al. // Am J. ObstetGynecol. ― 2005. ― №192. ― Р. 922-923.

 

REFERENCES

1. Marba S.T., Caldas J.P., Vinagre L.E., Pessoto M.A. Incidence of periventricular/intraventricularhemorrhage in very low birth weight infants: a 15-year cohort study. J. Pediatr (Rio J), 2011, no. 87(6), rr. 505-511.
2. Whitelaw A. Periventricularhemorrhage: a problemstilltoday. Early Hum Dev, 2012, no. 88(12), rr. 965-969.
3. Payne A.H., Hintz S.R., Hibbs A.M. et al. Neurodevelopmental outcomes of extremely low-gestational-age neonates with low-grade periventricular-intraventricularhemorrhage. JAMA, Pediatr, 2013, no. 167(5), rr. 451-459.
4. Vitushko A.N., Gned’ko T.V., Svirskaya O.Ya. Hemodynamics and cardiac support as a risk factor for periventricular hemorrhage in premature infants. Reproduktivnoe zdorov’e Vostochnaya Evropa, 2013, no. 3 (27), pp. 89-100 (in Russ.).
5. Rosenkranz A., Hiden M., Leschnik B. et al. Calibrated automated thrombin generation in normal uncomplicated pregnancy. ThrombHaemost, 2008, no. 99, rr. 331–337.
6. Renaud C., Bonneau C., Presles E. et al. AVCnn Group. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20428016. Neonatology, 2010, no. 98(3), rr. 225-228.
7. Golomb R.M. The contribution of prothrombotic disorders to periand neonatal ischemic stroke. SeminThrombHemost, 2003, no. 29, rr. 415–423.
8. Mel’nikova A.P., Petrukhin V.A., Polovinkina I.A. Rational anticoagulation during pregnancy. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2010, no. 1, pp. 23-28 (in Russ.).
9. Daneman A., Epelman M. Neurosonography: in pursuit of an optimized. PediatrRadiol, 2015, no. 45(3), pp. 406-412.
10. Deruelle P., Coulon P.C. The use of low-molecular-weight heparins in pregnancy: how safe are they? CurrOpinObstetGynecol, 2007, no. 19, rr. 573-577.
11. Rey E., Garneau P., David M.et al. Dalteparin for the prevention of recurrence of placental-mediated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized controlled trial. J. Thromb Haemost, 2009, no. 7, rr. 58-64.
12. Askie L.M., Duley L., Henderson-Smart D.J. et al. Antiplatelet agents for prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet, 2007, no. 369, pp. 1791-1798.
13. Norgard B., Puho E., Czeizel A.E. et al. Aspirin use during early pregnancy and the risk of congenital abnormalities: a population-based case-control study. Am J. ObstetGynecol, 2005, no. 192, rr. 922-923.