УДК 347.426.356.2

 С.Д. НИКОНОВ^{1, 2, 3}, Н.М. ПАСМАН^{1, 2}, Е.И. БЕЗДЕНЕЖНЫХ²

¹Новосибирский государственный национальный исследовательский университет (НГУ), 630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, д. 2

² ООО «Клиника профессора Пасман», 630112, г. Новосибирск, пр. Дзержинского, д. 1/1

³АНО МНК «Сибирский центр лазерной медицины», 630077, г. Новосибирск, ул. Степная, д. 25/1, оф. 301

Никонов Сергей Данилович — доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургических болезней, профессор кафедры внутренних болезней, тел. +7-913-915-63-74, e-mail: sibnovomed@mail.ru

Пасман Наталья Михайловна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии, тел. (383) 303-03-03, e-mail: office@pasman-clinic.ru

Безденежных Екатерина Игоревна — врач акушер-гинеколог, тел. (383) 303-03-03, e-mail: office@pasman-clinic.ru

В статье представлены пятилетние результаты амбулаторной светодиодной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии дистрофических заболеваний вульвы у 99 пациенток, которым предпринята локальная фотосенсибилизация новым гелевым препаратом «РадаГель» и осуществлена уточняющая диагностика заболевания, основанная на эффекте флюоресценции патологического субстрата при его освечивании светодиодными излучателями синего цвета на длине волны 406 нм и красного цвета в диапазоне 660 ± 20 нм. Регистрация флюоресценции в красном спектре впервые осуществлена на диагностическом приборе «Флуовизор». Участки с наибольшей флюоресценцией подвергались биопсии и гистологической верификации заболевания. Этап диагностики сразу переходил в процедуру фотодинамической терапии, осуществляемой светодиодной матрицей медицинского прибора, способного генерировать световое монохроматичное излучение для возбуждения процессов фотодеструкции патологического субстрата в диапазоне длин волн излучения 650–675 нм при плотности мощности излучения 0,09 Вт/см². Оценку состоявшегося лечебного фотохимического эффекта и определение достаточности световой дозы осуществляли после процедуры повторной флюоресцентной диагностикой. Было установлено, что феномен фотовыцветания (фотобличинга) препарата «РадаГель» сопровождается прекращением флюоресценции и является сигналом к завершению фотодинамической терапии через 40–50 минут лечения. Эффективность лечения составила 98,89 % по критериям исчезновения жалоб, устранения патологических проявлений дистрофии вульвы, улучшению качества жизни и продолжительности ремиссии.

 Ключевые слова: дистрофия вульвы, лейкоплакия и крауроз вульвы, склеротический лихен, флюоресцентная диагностика, фотодинамическая терапия, фотосенсибилизатор, лечение.

 

S.D. NIKONOV^{1, 2, 3}, N.M. PASMAN^{1, 2}, E.I. BEZDENEZHNYKH²
¹Novosibirsk State National Research University (NSU), 2 Pirogova Str., Novosibirsk, Russian Federation, 630099

²OOO “Klinika professora Pasman”, 1/1 Dzerxhinskogo St., Novosibirsk, Russian Federation, 630112

³Autonomous Non-Commercial Organization Interregional Scientific and Clinical “The Siberian Center of Laser Medicine”, 25/1 Stepnaya St., Novosibirsk, Russian Federation, 630077

Ambulatory application of LED fluorescent diagnostics (FD) and photodynamic therapy (FT) of dystrophic vulvar diseases with local photosensitization by RadaGel

Nikonov S.D. — D. Med. Sc., Professor of the Department of surgical diseases, Professor of the Department of internal diseases, tel. +7-913 915 6374, e-mail: : sibnovomed@mail.ru

Pasman N.M. — D. Med. Sc., Professor of the Department of obstetrics and gynecology, tel. (383) 333-33-33, e-mail: office@pasman-clinic.ru

Bezdenezhnykh E.I. — obstetrician-gynecologist, tel. (383) 333-33-33, e-mail: office@pasman-clinic.ru

The article presents the five-year results of outpatient LED fluorescent diagnostics and photodynamic therapy of degenerative vulvar disease in 99 patients, who have been made local photosensitization by a new gel preparation RadaGel and performed specifying diagnosis of the disease, based on the effect of fluorescence of a pathological substrate at its coverage by LED blue emitters at a wavelength of 406 Nm and LED red emitters in the range of 660 ± 20 nm. Registration of fluorescence in the red spectrum was carried out for the first time on a diagnostic instrument Fluovizor. The areas with the greatest fluorescence were biopsied and histologically verified. Diagnostic stage immediately passed into photodynamic therapy procedure performed by the LED matrix medical device capable of generating monochromatic light radiation to excite the substrate pathological photodegradation processes in the range of wavelengths at 650-675nm radiation power density 0,09Vt/cm². Evaluation of the medical photochemical effect and determination of the light dose sufficiency were performed after the procedure by repeated fluorescence diagnostics. It was found that the phenomenon of photobleaching of RadaGel is accompanied by termination of fluorescence and is a signal for the completion of photodynamic therapy after 40 — 50 minutes of treatment. Effectiveness of treatment reached 98.89 % with respect to calculation of complaints, elimination of pathological manifestations of vulvar dystrophy, improving the quality of life and duration of response.

Key words: vulvar dystrophy, leukoplakia and kraurosis vulvae, sclerotic lichen, fluorescent diagnostics, photodynamic therapy, photosensitizer, treatment.

 

Проблема лечения фоновых и предраковых заболеваний вульвы остается актуальной в связи с ростом частоты заболеваемости дистрофическими процессами вульвы в репродуктивном возрасте и в перименопаузе, тяжестью течения, длительностью заболевания, отсутствием методов излечения, а также вероятностью малигнизации. До настоящего времени не разработана концепция патогенеза дистрофических заболеваний вульвы (ДЗВ), а в трактовке этиологии фоновых и предраковых состояний имеются спорные утверждения.

Общепринятым остается представление о том, что склерозирующий лихен (крауроз вульвы) характеризуется прогрессирующей атрофией слизистой оболочки влагалища и кожных покровов наружных половых органов и промежности. Дегенеративно-склеротические процессы в больших и малых половых губах сопровождаются их уплотнением и истончением, сглаживанием вплоть до полного исчезновения. Склерозирование соединительной ткани в покровах вульвы вызывает поверхностное сморщивание и сужение входа во влагалище, а слизистая оболочка становится гладкой, сухой, белесоватой, с наличием ссадин и трещин, которые иногда осложняются воспалительной реакцией и гнойными выделениями.

Больные жалуются на мучительный зуд, а при наличии трещин и ссадин — на болезненность в области вульвы и промежности. Прогноз при склеротическом лихене вульвы благоприятный, хотя на его фоне возможно развитие лейкоплакии. Установлено, что лейкоплакия вульвы и склеротический лихен, являясь самостоятельными процессами, часто сочетаются с формированием диффузной формы лейкоплакии и крауроза вульвы.

Отсутствие общепринятой концепции патогенеза фоновых и предраковых изменений вульвы с морфологическими признаками плоскоклеточной гиперплазии и склеротического лишая приводит к многообразию вариантов консервативного лечения этих дистрофических заболеваний, но любое проводимое лечение признается симптоматическим, малоэффективным и ограничивается назначением препаратов и процедур, направленных на ослабление тягостного изнурительного зуда наружных половых органов и коррекцию депрессивных состояний [1, 2, 3].

Такое лечение не способно избавить пациенток от локальных морфологических изменений заболевания и не предотвращает озлокачествления. Вероятность развития рака вульвы на фоне склеротического лишая и плоскоклеточной гиперплазии вульвы окончательно не установлена, но, по данным ряда авторов, колеблется в широких пределах от 1–2 % до 20–30 % [ 4, 5]. Большинство исследователей считают, что склеротический лишай значительно реже малигнизируется, чем плоскоклеточная гиперплазия вульвы [6]. Однако в ряде случаев встречается сочетание дистрофических заболеваний вульвы с папилломавирусной инфекцией, что отягощает прогноз патологического процесса, осложняет лечение и повышает риск онкологической трансформации тканей [28].

Анализ литературных данных свидетельствует об отсутствии высокоэффективного консервативного метода лечения дистрофических заболеваний наружных половых органов, обладающего противорецидивными свойствами и способного предотвратить злокачественную трансформацию.

В местном лечении ДЗВ определенное место занимает криодеструкция, которая эффективна в 80,0 % случаев и привлекает малой травматичностью, что важно для женщин репродуктивного возраста, однако не избавляет от дальнейшей дистрофии и исполнима лишь при небольших площадях поражения [6]. Хирургические методы лечения с лазерной вапоризацией пораженной вульвы обрекают на ожоговую рубцовую деформацию с гиперкератозом и не гарантируют от рецидива зуда. При попытках глубокой лазерной термодеструкции и коагуляции пораженных покровов вульвы оставшиеся вне зоны термовоздействия ткани вульвы продолжают вовлекаться в дистрофический процесс и со стороны пациенток возобновляются жалобы [7, 8].

Вульвэктомия с вульвопластикой обладает непосредственной клинической эффективностью в 95 % случаев, но операция характеризуется как травматичное хирургическое вмешательство с высоким риском послеоперационных гнойных осложнений. Оказалось, что наряду с высокой травматичностью, вульвэктомия не обладает радикальностью. Поэтому сфера применения подобных операций ограничена показаниями для профилактики возникновения рака вульвы на фоне смешанной формы вульварной дистрофии [3]. Таким образом, становится очевидным, что на данном этапе развития медицинской науки лечение дистрофических заболеваний вульвы не обеспечивает полного выздоровления пациенток вне зависимости от применяемых методов лечения или их комбинаций [9]. В этой связи сохраняется актуальность дальнейших разработок таких методов лечения ДЗВ, которые обладают надежным лечебным эффектом, способны предотвратить малигнизацию и лишены вышеуказанных недостатков. Фотодинамическая терапия (ФДТ) и флюоресцентная диагностика (ФД) относятся к наиболее перспективному направлению в лечении и диагностике заболеваний вульвы.

Официально открытие фотодинамического действия относится к 1900 г., когда были опубликованы работы Оскара Рааба и Херманна фон Таппайнера, показавших, что окрашенные флуоресцирующими красителями парамеции погибают при воздействии дневного света и излучения дуговой лампы. Этот эффект получил название фотодинамического [10, 11]. Понимание природы фотодинамического действия оказалось возможным только с развитием современной фотохимии. В настоящее время фотодинамическое действие является одним из фундаментальных фотобиологических направлений исследований с широким диапазоном практического применения в медицине. Так, фотодинамическая терапия (ФДТ) ряда онкологических заболеваний и локальных инфекций все шире применяется в клинической практике. ФДТ основана на фотохимической реакции, катализатором которой является тканевой кислород, активированный фотосенсибилизатором (ФС) и воздействием светового, в частности лазерного излучения. Для запуска фотодинамической реакции необходимы два основных компонента: вещество-фотосенсибилизатор (ФС) и свет. Фотосенсибилизатором является химическое соединение, молекула которого под действием квантов света видимой части спектра переходит в возбужденное (триплетное) состояние, а при возврате в основное состояние передает полученную энергию другим соединениям. В роли акцептора энергии выступает кислород, который, переходя в синглетную форму, запускает каскад свободнорадикальных реакций, в результате которых повреждаются биологические структуры живой клетки, бактерий и вирусов с исходом в апоптотические и некротические изменения. Ключевым фактором является способность фотосенсибилизатора избирательно накапливаться в клетках опухолей, клетках воспаления и дисплазии, микробах, что позволяет использовать фотодинамическую реакцию их уничтожения [12, 13].

ФДТ наиболее активно внедряется в тех отраслях медицины, где осуществляют лечение заболеваний наружных локализаций, при которых световая энергия способна беспрепятственно воздействовать на фотосенсибилизированный патологический субстрат. Так, в дерматологии ФДТ применяется в лечении угревой болезни, псориаза, актинического кератоза [14, 15]. В онкологической практике все шире применяют ФДТ базальноклеточного рака кожи наиболее проблемных локализаций, неудобных для хирургического лечения ввиду непоправимого косметического ущерба [16]. В косметологии ФДТ становится очень значимой статьей дохода в разделе коррекции увядающей кожи лица [17]. В гинекологической практике неуклонно возрастает число пациенток, получивших лечение доброкачественных заболеваний шейки матки (эктропион, эндометриоз) и цервикальной интраэпителиальной неоплазии I и II стадий методом ФДТ. В связи с появлением гелевых форм фотосенсибилизаторов стали доступными амбулаторные процедуры ФДТ заболеваний шейки матки, при которых осуществляется локальная аппликация препарата на шейку матки и его инстилляция в цервикальный канал, а спустя 20–30 минут выполняется лазерная световая бесконтактная обработка экзоцервикса [18].

Накопление фотосенсибилизатора в тканях можно регистрировать визуально как красное свечение, возникающее в ответ на освечивание объекта синим светом. Это природное явление позволяет проводить в затемненных условиях оценку распространенности заболевания и количество фокусов поражения. Метод флуоресцентной диагностики основан на этом характерном свечении. Явление флюоресценции основывается на поглощении энергии фотонов светочувствительными веществами с последующим переизлучением световой энергии на большей длине волны. Для применяемых в медицине фотосенсибилизаторов характерна интенсивная флюоресценция в красном спектре при ее возбуждении световой энергией синего цвета в диапазоне 405–460 нм.

Современные препараты для ФДТ пригодны для флюоресцентной диагностики в связи с высоким уровнем переизлучения поглощенной световой энергии, что позволяет видеть и документировать флюоресценцию патологического субстрата, который может быть представлен злокачественной опухолью, участком дисплазии или воспаления.

Возможность наблюдения за объектом в свете флуоресценции позволяет прицельно изучать патологически измененные поверхности тканей с наибольшей концентрацией ФС, тем самым повышая точность топографии заболевания и точность биопсии патологических тканей для гистологической верификации. ФД дает возможность выявить неопределимые в обычном освещении изменения в тканях и оценить состоявшиеся в ходе ФДТ фотохимические эффекты с прекращением флюоресценции из-за обесцвечивания (фотобличинга) ФС. [19, 20, 21].

Разработаны и зарегистрированы несколько форм фотосенсибилизаторов для местного применения, но описание их высокоэффективного применения касается в основном ФДТ заболеваний кожи [22]. Отечественная фарминдустрия выпускает фотосенсибилизаторы, лечебное действие которых реализуется при активации световой энергией красного цвета, для которой существует так называемое окно биологической прозрачности. Известно, что при возрастании длины волны светового излучения в красном спектре от 630 нм и выше увеличивается проникающая способность световой энергии, что важно для реализации интерстициальной ФДТ некоторых форм злокачественных заболеваний. Так, препарат Аласенс, содержащий аминолевулиновую кислоту, проявляет фототоксические противоопухолевые свойства при возбуждении световой энергией 630 нм, проникающая способность которой измеряется всего несколькими миллиметрами. Поэтому для Аласенса найдена наибольшая сфера применения в лечении кожных заболеваний и косметологии. Препараты «Радахлорин» и «Фотодитазин», содержащие природный фотосенсибилизатор хлорин Е-6, наиболее фототоксичны при облучении светом длиной волны 662 нм. Для этой группы препаратов разработаны лекарственные формы для внутривенного введения с системной фотосенсибилизацией всего организма и гелевые формы для локального лечения заболеваний наружной локализации («РадаГель» и «Фотодитазин гель»). При длине волны 675 нм регистрируется пик активности наиболее мощного фотосенсибилизатора – фталоцианина алюминия, входящего в состав препарата «Фотосенс».

Включение фотодинамической терапии (ФДТ) и флюоресцентной диагностики (ФД) в арсенал методов лечения гинекологических заболеваний расширило возможности радикальной и одновременно щадящей терапии доброкачественных вирус-ассоциированных заболеваний шейки матки в репродуктивном возрасте, лечении дисплазии шейки матки [23, 24, 25, 26], дисплазии вульвы [27,28], хронического эндометрита [29]. Рост числа сторонников данного лечебного подхода заключается в привлекательности этого малоинвазивного радикального амбулаторного органосохраняющего метода лечения фоновых и предраковых заболеваний вульвы, способного обеспечить сохранность и восстановление репродуктивной системы, предотвратить поражение мочевыводящих путей и восстановить качество жизни пациенток [9, 28, 30].

Наибольший интерес проявляется к ФДТ с локальной фотосенсибилизацией патологических изменений вульвы. Впервые способ ФДТ крауроза вульвы с местным применением 5‑аминоленулиновой кислоты описан в 1999 году. В 10 из 12 случаев был достигнут хороший клинический эффект и длительная ремиссия [30]. В 2010 г. опубликованы результаты лечения 100 пациенток с вульварным склероатрофическим лихеном, из которых в 37,5 % достигнуто выздоровление, подтвержденное гистологически, а в 89,3 % случаев зарегистрировано клиническое улучшение [31].

Учитывая хроническое течение склероатрофического лихена (крауроза) и резистентность заболевания к терапии, некоторые авторы предлагают сочетанное лечение данной патологии, комбинируя местное применение кортикостероидов и ингибиторов кальциневрина с хирургическим лечением и лазерной ФДТ [32].

К сожалению, в нашей стране научные исследования по применению ФД и ФДТ в лечении ДЗВ проводятся лишь в единичных центрах, а клинический опыт применения светодиодных технологий ФДТ при локальной фотосенсибилизации гелевой формой Радахлорина недостаточен, что определяет актуальность данной публикации.

Поэтому целью нашего исследования стала оценка эффективности применения светодиодной ФД и ФДТ дистрофических заболеваний вульвы на основе локальной фотосенсибилизации гелевой формой хлоринсодержащего ФС «РадаГеля».

Для достижения поставленной цели нами решались следующие задачи:

1. Определить значимость светодиодной флюоресцентной диагностики (ФД) на этапах до и после процедуры ФДТ дистрофических заболеваний вульвы.
2. Определить оптимальные параметры светового воздействия светодиодной установки для эффективной и безболезненной ФДТ дистрофических заболеваний вульвы при локальной фотосенсибилизации препаратом «РадаГель».
3. Охарактеризовать лечебные и нежелательные эффекты светодиодной ФДТ дистрофических заболеваний вульвы при локальной фотосенсибилизации.

Материалы и методы

Критерием отбора были хронические, длительно текущие, рецидивирующие, не поддающиеся стандартному лечению, дистрофические заболевания вульвы. До начала исследования и лечения от всех пациенток получено письменное информированное согласие на лечение в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki, 2000).

В исследование включены 99 пациенток, которым предпринято амбулаторное лечение дистофических заболеваний вульвы, верифицированных гистологически как склерозирующий лихен (крауроз) в 29 случаях (29,293 %), лейкоплакия вульвы в 46 случаях (46,46 %) и смешанная дистрофия в 24 случаях (24,24 %).

Несмотря на то, что заболевание диагностировали в возрасте от 18 до 82 лет, его наибольшая частота встречаемости пришлась на женщин в возрасте 50-60 лет, а средний возраст по всей группе составил 53 ± 13 лет.

Больные с ДЗВ имели давность заболевания от 1 месяца до 25 лет. Наибольшее число женщин болело в течение последних 3 лет (43 %), а доля пациенток с чрезвычайно длительным стажем заболевания составила 19 %. При этом средняя продолжительность заболевания составила 6±2 лет.

Склеротический лихен диагностировали преимущественно среди лиц в возрасте от 36 до 55 лет, в то время как лейкоплакия чаще выявлялась у женщин пожилого возраста от 56 до 75 лет. Также оказалось, что смешанная патология более характерна для лиц старшей возрастной группы.

Основные жалобы, которые предъявляют пациентки с ДЗВ, представлены интенсивным, изнуряющим зудом области вульвы, шелушением кожи и сухостью слизистых, расчесами, болезненными трещинами, жжением, постоянным дискомфортом в промежности, что приводило к стойкому психоэмоциональному напряжению, вплоть до нарушения ночного сна, полного прекращения половой жизни, психоэмоциональной депрессии и в части случаев появлением суицидальных мыслей.

Для уточнения характера выявленной патологии производили вульвоскопию, онкоцитологическое исследование соскоба с вульвы, ПЦР-диагностику для выявления вируса папилломы человека различных типов, а на заключительном этапе диагностики выполнялась биопсия патологических участков после ФД.

ФД и ФДТ проводили в первую фазу менструального цикла. Для этого после осмотра вульвы и промежности при освещении операционной лампы осуществляли фотосенсибилизацию покровов вульвы, перианального пространства и промежности. С помощью шпателя на указанные поверхности наносили РадаГель 0,5 % ― 1 г в виде аппликации, втирая его в поверхности тонким равномерным слоем. Затем всю промежность накрывали тонкой полимерной пленкой для предотвращения высыхания препарата. Через 60–180 мин. выполняли ФД в положении на гинекологическом кресле. Для этого удаляли избытки «РадаГеля» влажной салфеткой, затемняли помещение и путем освечивания вульвы синим светом светодиодного фонаря при длине волны 406 нм визуально оценивали кожу и слизистые вульвы в поиске очагов патологической флуоресценции, которые на синем фоне представляются в виде участков, светящихся красным цветом. Выполняли цифровую фотографическую фиксацию изображений. Затем процедуру ФД усиливали дополнительным исследованием покровов вульвы и промежности в красном спектре. Для этого использовали энергию осветительного светодиода диагностической системы «Флуовизор» в диапазоне длин волн 660 ± 20 нм. «Флуовизор» производит регистрацию и анализ пространственного распределения флюоресценции в реальном времени в диапазоне длин волн от 700±20 до 800±30 нм и позволяет на основе полученных оцифрованных данных охарактеризовать патологический субстрат по локализации, форме, размерам, распространенности и количеству очагов.

«Флуовизор» является сложной технической системой, состоящей из светодиодного осветителя, оптического блока с видеокамерой, объективом с селективным узкополосным оптическим фильтром, обеспечивающим фокусировку картины пространственного распределения флюоресценции ФС, а также блоком управления и видеозахвата для оцифровки и передачи видеосигнала в персональный компьютер по интерфейсу.

Сравнительную оценку интенсивности флюоресценции до и после ФДТ осуществляли по изображениям вульвы и промежности в стоп-кадрах и трехмерных графиках в псевдоцвете. При этом значение цвета каждого пикселя соответствовало легенде трехмерного графика таким образом, что наиболее яркие участки флюоресценции отображались красным цветом, а наиболее темные ― окрашивались в синий цвет.

Выявленные на коже промежности и покровах вульвы очаги с наибольшей флюоресценцией маркировали для прицельной биопсии. Материалы биопсии подвергали патогистологическому исследованию.

В качестве источника светового воздействия при ФДТ применяли светодиодный полупроводниковый прибор, генерирующий световую энергию красного цвета в диапазоне длин волн от 650 до 675 нм с регулируемой плотностью мощности светового потока от 1 до 100 мВт/см².

Основу аппарата составляют сверхяркие светодиоды, излучение которых отличается от лазерного отсутствием когерентности при достаточно высокой выходной оптической мощности и способности активировать лекарственные фотосенсибилизаторы хлоринового ряда (Фотодитазин, Радахлорин, Ревиксан, Фотолон) и фталоцианины (Фотосенс).

При сравнении с лазерными генераторами для ФДТ данный прибор имеет некоторые неоспоримые преимущества. Так, в отличие от лазеров, относящихся к приборам 4-го класса опасности, прибор не требует специального допуска и не представляет угрозы для органов зрения персонала и пациентов. Стоимость прибора существенно ниже стоимости лазерных аппаратов для ФДТ, а ресурс работы превышает 30 тысяч часов. Вместе с тем, имея площадь светового пятна свыше 500 см² , аппарат позволяет сгенерировать и распределить эффективную терапевтическую световую дозу равномерно по всей площади объекта и окружающим здоровым тканям, что значимо сокращает продолжительность процедуры.

Светодиодную матрицу генератора устанавливали напротив промежности так, чтобы светоизлучающая плоскость была расположена в 9 см от поверхности вульвы.

В блоке управления задавали параметры непрерывного светового излучения для ФДТ так, чтобы плотность мощности была 85–90 мВт/см² в течение 40 минут. В ходе лечения контролировали состояние пациенток и регистрировали динамику местных реакций со стороны облучаемых поверхностей по субъективным ощущениям пациенток. По завершению ФДТ помещение затемняли и проводили повторную процедуру ФД в синем спектре и на приборе «Флуовизор» для регистрации фотобличинга. При отсутствии флюоресценции процедуру завершали. При выявлении остаточной патологической флюоресценции возобновляли ФДТ продолжительностью 10 минут и затем оценивали полноценность фотобличинга. Через 30–40 минут после ФДТ пациентки покидали лечебное учреждение.

Оценку эффективности ФДТ осуществляли на основе непосредственных, ближайших и отдаленных результатов лечения, повторных осмотров и объективного инструментального обследования, а также результатов анкетирования пациенток.

Результаты и обсуждение

В условиях клинического применения ФД в синем спектре на 406 нм и посредством ФД диагностической системы Флюовизор в красном спектре на 660 нм было обнаружено, что в 80 % случаев границы поражения вульвы, определенные в результате ФД, превышают размеры поражений, определяемые при осмотре в белом свете. В 60 % удалось впервые обнаружить мультифокусный характер поражения с распространением очагов лихенизации на промежность и перианальную область. Полученные результаты ФД были обеспечены при локальной аппликационной фотосенсибилизации всех поверхностей вульвы, перианального пространства и промежности общей площадью 100–120 см² одной дозой фотосенсибилизатора «РадаГель» 0,5 % 1 гр. При соблюдении указанной дозы препарата сгенерированная на плоскости светодиодной матрицы плотность мощности света 85–90 мВт/см² , подаваемая на расстояния 9 см до поверхности вульвы, должна непрерывно освечивать объект в монопозиционном режиме в течение 40–50 минут. Именно при таких фотофизических параметрах плотность дозы подводимой световой энергии составляет от 204 до 270 Дж/см², а процедура воспринимается пациентками как локальное равномерное интенсивное тепло с легкими покалываниями в облучаемой коже и слизистых, но без болезненных ощущений. По завершении сеанса ФДТ осуществляется повторная флюоресцентная диагностика для выявления остаточной патологической флюоресценции и регистрации фотобличинга.

После ФДТ наблюдалась выраженная положительная динамика в виде регресса значительной части симптомов. При дальнейшем динамическом наблюдении во всех случаях отмечено исчезновение сухости и шелушения покровов вульвы, заживление имевшихся растрескиваний, расчесов и мацераций. Восстановление эластичности поверхностей состоялось у подавляющего большинства пациенток. У прошедших вульвоскопию проба с йодом дала равномерное окрашивание. Исходные склеротические трансформации вульвы, представленные втяжением клитора, срастанием малых половых губ над клитором, редукцией размеров малых половых губ, оказались необратимыми, в то время как имевшая место в трех наблюдениях стриктура входа во влагалище претерпела частичное обратное развитие, достаточное для восстановления половой жизни.

Во всех случаях лейкоплакии состоялась редукция белых налетов, но их полное исчезновение происходило с отсрочкой в 2–3 месяца.

Непосредственный лечебный эффект ФДТ развивался тотчас после завершения процедуры и продолжался в ближайшие 3 месяца в 100 % случаев. Однако в период от 3 до 6 месяцев в 12 % случаев клиническое благополучие сменилось возобновлением зуда вульвы. При ретроспективной оценке этих наблюдений оказалось, что именно у этих пациенток после ФДТ не было эффекта полного фотоотбеливания (фотобличинга) препарата, а ДЗВ имели общность по давности заболевания свыше 6 лет и у всех пациенток заболевание имело наиболее тяжелую диффузную смешанную форму с преобладанием склерозирующего лихена. Тем не менее следует указать на состоявшиеся у всех женщин после ФДТ благоприятные локальные изменения и исчезновение лейкоплакии к моменту возобновления жалоб.

Во всех 12 случаях рецидива зуда была назначена повторная процедура ФДТ. Третья процедура понадобилась в течение ближайшего года только в 5 случаях (5 %). Максимальный курс лечения из 4 процедур потребовался только двум пациенткам (2 %).

Полное клиническое излечение при отсутствии жалоб за период 24–48 месяцев было констатировано в 52 % случаев. Остальные 36 пациенток находятся в состоянии длительной ремиссии с полным отсутствием жалоб в течение ближайших 6–12 месяцев после единственной процедуры ФДТ. Анализ контрольных данных ФД после лечения подтвердил тот факт, что состоявшийся вследствие единственного сеанса ФДТ фотобличинг сопряжен с последующим клиническим излечением и длительной ремиссией заболевания.

В ходе анкетирования пациентки характеризуют ФДТ как безболезненную комфортную процедуру с приятными ощущениями остаточного тепла в течение ближайших 1,5–2 часов, которая практически сразу устраняет изнурительные непрекращающиеся симптомы заболевания.

Таким образом, метод светодиодной ФД и ФДТ дистрофических поражений вульвы с аппликационным применением «РадаГеля» 0,5 % 1 г способствует восстановлению функционально полноценного эпителия, пигментации кожи промежности и наружных половых органов, вызывает частичную резорбцию фиброзно-склеротических изменений, обеспечивает длительные ремиссии и восстанавливает качество жизни. ФДТ дистрофических заболеваний вульвы и промежности с локальной фотосенсибилизацией «РадаГелем» 0,5 % 1 гр и световой обработкой сверхяркими светодиодными излучателями обеспечивает достижение терапевтического эффекта в ходе однократной процедуры в 88 % случаев, а при возникновении рецидивов заболевания в ближайшие сроки повторные процедуры ФДТ повышают эффективность лечения до 99 % по критериям исчезновения жалоб, устранения патологического субстрата и улучшения качества жизни.

Выводы

1. Гелевая форма фотосенсибилизатора «РадаГель» лишена системной фототоксичности, обладает высокой флюоресцентной контрастностью при выявлении дистрофических изменений вульвы, достаточной фотодинамической активностью для обеспечения полноценного терапевтического эффекта в условиях амбулаторного лечения.
2. Диагностическая система «Флуовизор» обладает высокой чувствительностью и обеспечивает полноценную регистрацию флуоресценции патологически измененных тканей при дистрофических заболеваниях вульвы, а также информативна в оценке достаточности проведенной процедуры ФДТ по регистрации эффекта фотобличинга. Светодиодные осветители и фонари для флюоресцентной диагностики, излучающие в синем спектре на длине волны 406 нм, индуцируют интенсивную флюоресценцию в красном спектре, достаточную для визуальной диагностики очагов дистрофии вульвы, которая совпадает с данными пиков флюоресценции установки «Флуовизор».
3. Светодиодная ФДТ, выполняемая посредством светодиодного полупроводникового прибора, демонстрирует безопасное, безболезненное, управляемое по плотности мощности света, легко повторяемое и высокоэффективное воздействие.
4. Амбулаторная светодиодная ФДТ дистрофических заболеваний вульвы безопасна, безболезненна и высокоэффективна при локальной фотосенсибилизации «РадаГелем», плотности световой дозы от 204 до 270 Дж/см² и при мониторинге остаточной постпроцедурной флюоресценции.

ЛИТЕРАТУРА

1. Реуцкая М.И. Дистрофия вульвы или хронический вульвит? Микробиологическое и морфологическое обоснование / М.И. Реуцкая, С.И. Кулинич // Сибирский медицинский журнал. — — № 2. — С. 66–69.
2. Zarcone R. Current etiopathogenetic views in vulvar cancer / R. Zarcone, et al. // Panminerva med. — — Vol. 39. — № 1. — P. 30–34.
3. Софрони М.Ф. Клинико-морфологические аспекты диагностики и лечения предшественников рака вульвы (лейкоплакии, крауроза и смешанной формы заболевания) / М.Ф. Софрони, И.А. Яковлева, А.И. Гудима и соавт. // Онкологический журнал. — — Т. 5. — № 3 (19). — С. 52.
4. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. — СПб.: «ООО Издательство Фолиант», 2002. — 542 с.
5. Вишневская Е.Е. Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли женских половых органов / Е.Е. Вишневская. — Минск.: Выш. шк. — — 416 с.
6. Джексон А.Д. Руководство по криохирургии для врачей общей практики / А.Д. Джексон //Лечащий врач. — — № 5. — С. 59–64.
7. Kartamaa M. Treatment of lichen sclerosus with carbon dioxide laser vaporization / M. Kartamaa, S. Reitamo // Br J Dermatol. — — № 136. — P. 356–359.
8. Зуев В.М. Лечение доброкачественных заболеваний шейки матки, влагалища и вульвы с помощью С02 лазера: автореф. дис. канд. мед. наук / В.М. Зуев. — М.,
9. Кац О.О. Место фототерапии и фотодинамической терапии в лечении экстрагенитального склероатрофического лихена / О.О. Кац, Ф.В. Трифонов, В.В. Кузнецов // Исследования и практика в медицине. — — Т. 2. —№ 3. — С. 51–58
10. Raab O.Z. Ueber die Wirkungfluoresciren der Stoffe auf Infusorien / O.Z. Raab // Zeitschrift Biologie. — — 39: — P. 524–546
11. Tappeiner H. Die sensibilizieren de wirkung fluorescieren der substanzen / H. Tappeiner, A. Jodlbauer // Leipzig: FCW Vogel —
12. Dougherty T.J. Photodynamic therapy / T.J. Dougherty, C.J. Gomer, B.W. Henderson et al. // J. Natl. Cancer. Inst. — —-Vol. 90. — № 12. —P. 889–905.
13. Henderson B.W. How does photodynamic therapy work? / B.W. Henderson, T.J. Dougherty // Photochem. Photobiol. — — Vol. 55. — P. 145–157.
14. Молочков А.В. Лазероиндуцированная термотерапия и фотодинамическая терапия в дерматологии: возможности и перспективы / А.В. Молочков, Ю.С. Романко, К.В. Казанцева и др. // Альманах клинической медицины. — — № 34. — С. 30–35.
15. Сухова Т.Е. Фотодинамическая терапия актинического кератоза с аппликационным применением «Фотодитазина» / Т.Е. Сухова, В.А. Молочков, Ю.С. Романко и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. — — № 5. — С. 4–8.
16. Цыб А.Ф. О применении фотодинамической терапии в лечении солитарных и множественных базалиом / А.Ф. Цыб, М.А. Каплан, В.А. Молочков и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. — — № 4. — С. 4–12.
17. Никонов С.Д. Флуоресцентная диагностика в оценке достаточности процедур светодиодной фотодинамической ревитализации кожи лица при локальной фотосенсибилизации хлоринсодержащими гелями / С.Д. Никонов, И.Г. Сергеева // Biomedical Photonics. — —№ S1. — С. 50–51.
18. Каплан М.А. Атлас фотодинамической терапии / М.А. Каплан, Ю.С. Романко, В.В. Попучиев. — М.: Литтера,
19. Хачатурян А.Р. Флуоресцентный контроль фотодинамической терапии доброкачественных вирусассоциированных заболеваний шейки матки / А.Р. Хачатурян, Г.В. Папаян, Н.Н. Петрищев // Журнал акушерства и женских болезней. — 2013 —Т. LXII — Вып. 5. — С. 59–65.
20. Loschenov V.В. Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnostics / V.В. Loschenov, V.I. Konov, A.M Prokhorov // Laser Physics. — — Vol. 10. — №. 6. — P. 1188–1207.
21. Georgakoudi I. The mechanism of Photofrin photobleaching and its consequences for photodynamic dosimetry / I. Georgakoudi, M.G. Nichols, T.H. Foster // Photochem Photobiol. — — № 65. — P. 135–44.
22. Babilas P. Photodynamic therapy in dermatology: state-of-the art. / Babilas, S. Schreml, M. Landthaler, et al. // Photodermatol Photoimmunol Photomed. —2010. —№ 26 (3). —Р. 118–132.
23. Рехвиашвили С.А. Фотодинамическая терапия фоновых и предраковых заболеваний шейки матки: автореф. дис. канд. мед. наук / С.А. Рехвиашвили. — М.,
24. Ichimura H. Eradication and reinfection of human papillomavirus after photodynamic therapy for cervical intraepithelial neoplasia / Ichimura et al. // Int. J. Clin. Oncol. — 2003. — Vol. 8 (5). — P. 322–325.
25. Soergel P. Photodynamic therapy of cervical intraepithelial neoplasia 1–3 and human papillomavirus (HPV) infection with methylaminolevulinate and hexaminolevulinate — A double-blind, dose-finding study / Soergel, G.F. Dahl, M. Onsrud, P. Hillemanns // Lasers in Surgery and Medicine. — 2012. — Vol. 44 (6). — P. 468–474.
26. Беляева Л.А. Лазерная флюоресцентная интраоперационная диагностика гинекологических заболеваний: автореф. дис. канд. мед. наук / Л.А. Беляева. — М., 2005.
27. Муршудова С.Х. Особенности диагностики предрака и начального рака вульвы / С.Х. Муршудова, О.В. Чулкова, Е.В. Филоненко и соавт. // Петрищев Н.Н. Фотодинамическая терапия и флуоресцентная диагностика: сборник научных трудов. — СПб.: Лань, 2011. — С. 164.
28. Чулкова О. В. Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболеваний вульвы / О.В. Чулкова, Е.Г. Новикова, В.В. Соколов и соавт. // Практическая онкология. — —Т. 7. —№ 4 — С. 197–204.
29. Никонов С.Д. Первый опыт гистероскопической фотодинамической терапии (ФДТ) хронических эндометритов (ХЭ) и гиперплазии эндометрия (ГЭ) на этапе подготовки к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО) при вторичном бесплодии / С.Д. Никонов, Н.М. Пасман, А.П. Огиренко и соавт. // Петрищев Н.Н. Фотодинамическая терапия и флуоресцентная диагностика: сборник научных трудов. — СПб.: Лань, 2011. — С. 162–164.
30. Hillemanns P. Photodynamic therapy of vulvar lichen sclerosus with 5-aminolevulinic acid / P. Hillemanns, M. Untch, F. Pröve, et al. // Obstet Gynecol. — 1999— 93(1) — P. 71–74.
31. Olejek A. Efficacy of photodynamic therapy in vulvar lichen sclerosus treatment based on immunohistochemical analysis of CD34, CD44, myelin basic protein, and Ki67 antibodies / A. Olejek, K. Steplewska, A. Gabriel, et al. // Int J Gynecol Cancer. — — 20(5). — P. 879–887.
32. Manolova G. Lichen sclerosus — clinical and therapeutic aspects / G. Manolova, G. Pehlivanov, I. Bakardzhiev, et al. // Akush Ginekol. — — 53(1). — С. 35–39.

На правах рекламы